Trombofilia o síndrome de hipercoagulabilidad
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Trombofilia o síndrome de hipercoagulabilidad Enfermedad familiar o adquirida de la hemostasia que predispone a la trombosis, principalmente venosa(TEP). Condiciones que favorecen la trombosis Activación del sistema de la coagulación Aumento de la actividad plaquetaria Disminución de la actividad fibrinolítica Daño o alteración endotelial Deficiencia de inhibidores naturales de la hemostasia Trombosis venosa Enfermedad multifactorial, en la que confluyen múltiples interacciones entre componentes genéticos y ambientales o adquiridos. Factores ambientales: aparecen destacados al observar la naturaleza episódica de la TV(cirugía, embarazo) Factores genéticos: se destacan al reconocer la acumulación de TV en grupos familiares y en que 20 a 30% de los pacientes con una primera TV tiene algún familiar de primer grado con TV. Tipos de Trombofilia Primaria, hereditaria o familiar: trombosis gatillada por defecto específico, habitualmente aislado, de algún inhibidor natural de la hemostasia. Defectos hereditarios específicos pueden coexistir y aumentan el riesgo. Secundaria o adquirida: Habitualmente defectos combinados en más de un componente de la hemostasia. Defectos de fisiopatología compleja. Asociado a enfermedades, embarazo, uso de estrógenos. Cuándo sospechar una trombofilia hereditaria Tromboembolismo venoso antes de los 45 años Trombosis venosa recurrente Paciente con historia familiar de trombosis Familiares de pacientes con trombofilia Trombosis neonatal sin causa aparente Necrosis de piel asociada a cumarínicos Trombosis arterial antes de 30 años Prolongación inexplicada del TTPA o TP Clínica de síndrome antifosfolípido Causas de Trombofilia adquirida o condiciones adquiridas que predisponen a trombosis Anticoagulante lúpico, Cáncer o su tratamiento, Embarazo o post-parto, Uso de estrógenos, Post-operatorio, Trauma, Inmovilización, Hiperhomocisteinemia ,Superficies artificiales, Síndrome nefrótico, Insuficiencia cardiaca congestiva, Diabetes mellitus, Hiperlipidemia, Hiperviscocidad, Síndromes mieloproliferativos, Obesidad. Trombofilia Hereditaria: Tipos Genéricos Tipo 1: Reducción cuantitativa de una proteína funcionalmente normal. Ensayos funcional e inmunológico reducidos concordantemente. Tipo II: Defecto cualitativo de la proteína. Prueba funcional reducida en forma discordante a ensayo inmunológico. Factores de riesgo molecular: Tipos Mutaciones Con pérdida de función: deficiencia de ATIII, PC, PS. Menor frecuencia. Con ganancia de función: factor V Leiden, mutación G20210A de la protrombina. Mas frecuentes Fenotipos anormales de laboratorio Resistencia a la PCA, hiperhomocisteinemia, elevación de FVIII en plasma. Trombofilia Hereditaria: Causas y Frecuencia(% de pacientes <45años con TV e historia familiar) Deficiencia de ATIII: 4% Deficiencia de PC: 6% Deficiencia de PS: 6% Resistencia a PCA y FVLeiden: 20% Mutación G20210A del FII: 18% Aumento de FVIII: Frecuente Disfibrinogenemia: <1% Hiperhomocisteinemia: ? Trombofilia Hereditaria: Clínica en heterocigotos. Común: Trombosis de venas superficiales, recurrentes(especialmente en deficiencias de PC y PS). TVP de EEII y pelvis. Embolia pulmonar. Infrecuente: Necrosis de piel por cumarinas. TV cerebral, mesentérica, portal, axilar, cava, renal. Trombosis arterial coronaria, femoral, esplácnica. Rasgo Trombofílico = Factor de riesgo. Potenciación del riesgo de TVP. Portación de cualquier defecto trombofílico constituye un factor de riesgo independiente de trombosis venosa. Asociación con otro defecto no implica sólo adición, sino multiplicación del riesgo. Esta potenciación se observa tanto para factores hereditarios y adquiridos, y para combinación de ambos. Riesgo relativo de trombosis venosa profunda al sumar factores independientes de riesgo Mujeres control 1 Anticonceptivos 6 Protrombina A20210G 6 Factor V Leiden 9 AC+ A20210G 16.3 AC + F V Leiden 20 Factores adquiridos de riesgo en pacientes con trombofilia Trauma quirúrgico y no quirúrgico Algunos tumores malignos Inmovilización de EEII Embarazo y anticonceptivos orales Infecciones Tromboembolismo previo Obesidad Riesgo de Trombosis en pacientes con TV previa Recurrencia de TV luego de un episodio tratado por 3 meses con cumarinas A los 2 años: 17.5% A los 5 años: 24.6% A los 8 años 30.3% Incidencia de TV/año en población control pareada por edad: 0.1% Aspectos prácticos en el diagnóstico de las trombofilias 1. Se recomienda estudiar al paciente Sin tratamiento anticoagulante En tiempo alejado del cuadro agudo de trombosis Sin olvidar excluir causas adquiridas que afectan niveles de ATIII, PC, PS e inducen R_PCA Repitiendo el estudio para confirmar el diagnóstico o insistir en la pesquisa de trombofilia familiar cuando los datos clínicos así lo sugieran Recordando la naturaleza hereditaria de una trombofilia se confirma con el estudio familiar Aspectos Prácticos en el diagnóstico de las trombofilias 2. ATIII plasmática disminuye en el tratamiento con heparina y puede aumentar en terapias con cumarinas PC, S son dependientes de vitamina K, y por lo tanto su concentración baja con el uso de cumarinas Fracción libre de proteína S baja en la inflamación Cumarinas interfieren en resistencia a PCA. Avisar al laboratorio para efectuar la prueba en plasma deficiente en factor V. Hay cuadros de resistencia a PCA sin mutación Leiden Diagnóstico de Laboratorio: Aspectos prácticos. Ensayo funcional de ATIII: trombina humana es neutralizada por cofactor II de la heparina. Por lo tanto se recomienda usar trombina bovina. Resistencia a PCA: usar plasma deficiente en factor V cuando enfermo esté tratado con cumarinas. Existe resistencia a PCA por causas distintas a la presencia de FV Leiden. TT ayuda a detectar presencia de heparina en muestra del paciente. Riesgo de TV en portadores asintomáticos de trombofilia hereditaria Incidencia de TV en sujetos con deficiencia de ATIII, deficientes heterocigotos de PC y PS 2 % año. Incidencia en sujetos con FV Leiden 1% año Incidencia en población control pareada por edad o.1% año Jerarquización de riesgos para el manejo de la trombofilia Riesgos en orden decreciente: 1 o + EFE en trombofilia familiar o adquirida 2 defectos hereditarios concomitantes 2 o + ETE sin alteraciones de laboratorio, especialmente en jóvenes, en sitios poco comunes, idiopática o por causas menores(ACO, viajes largos, cirugía menor). Portadores asintomáticos de trombofilia familiar, pro con historia familiar de trombosis. ETE después de cirugía o trauma mayor, laboratorio negativo Situaciones para considerar la anticoagulación indefinida 1 Trombofilia familiar o adquirida con uno o más episodios de ETE, (excepto si TV fue provocada por cirugía o trauma). Factores agravantes: ETE con riesgo vital, ETE recurrente, fuerte historia familiar de trombosis o TEP fatal, episodios de ETE idiopática. 2 Pacientes sin alteración obvia de laboratorio, pero con cuadros de ETE idiopática, múltiples, en sitios diversos, con riesgo vital o TV en sitios no comunes(vena cava inferior, mesentérica inferior, cerebrales) Situaciones con indicación de Anticoagulación Profiláctica Profilaxis con heparina en dosis ajustada, HBPM o cumarinas se recomienda: durante la cirugía, reposo forzado, o inmovilización a pacientes. 1 Portadores asintomáticos de trombofilia adquirida 2 Con enfermedades de riesgo trombótico: trombofilia adquirida 3 Con episodios previos de ETE ALTERACIONES ESPECIFICAS Deficiencia Hereditaria de ATIII Autosómica dominante, 80 mutaciones descritas. Prevalencia heterocigotos en población general:0.05-1%. 55% de individuos con deficiencia familiar de ATIII presenta ETE: 42% en forma espontánea 58% con factores de riesgo asociado Riesgo relativo de TV: 5 Causas Deficiencia Adquirida de ATIII CID DHC Síndrome nefrótico Drogas(Estrógenos, Heparina, L-asparaginasa) Trombosis masiva Consideraciones Prácticas frente a deficiencia de ATIII Resistencia a acción anticoagulante de heparina: dificultad para prolongar TTPA Uso de heparina disminuye niveles de ATIII. Por tanto, medir ATIII sin tratamiento con heparina. Diagnóstico de deficiencia hereditaria debe controlarse para evitar influencia de factores adquiridos que afectan la medición Existen concentrados de ATIII para uso clínico Resistencia a Proteína C activada, FV Leiden. PCA hidroliza e inactiva factores Va y VIIIa. Si se agrega PCA a plasma normal, se prolonga el tiempo de coagulación(TTPA). En pacientes con trombofilia familiar, la adición de PCA a su plasma prolonga en forma insuficiente el TTPA Defecto radica en mutación puntual del factorV, que hace a la molécula de FV resistente a la inactivación por PCA. Resistencia a PCA: Importancia Epidemiológica-Clínica En países del Norte de Europa, con alta incidencia de ETE, la resistencia a la acción anticoagulante de la PCA explica hasta 20% de los casos de TV consecutivos y hasta el 50% de casos seleccionados de trombofilia familiar Menor prevalencia de FV Leiden en Asia, Australia, Asia Menor, Países Árabes y América latina la explicarían por menor incidencia de ETE en estos países. Prevalencia de FV Leiden(R506Q) en población Sana Suecia, Holanda, Alemania, Francia, Grecia, RU: 5-10% África, Asia Menor, Países Árabes, Medio Oriente, Japón: 0-1% España: 0-2% Brasil: 2% Chile: 1,94% Resistencia a Proteína C activada(PCA), factor V Leiden. RR heterocigotos: 7. RR homocigotos: 80. Fuerte interacción con deficiencia de proteinas C y S y mutación G20210A de protrombina. Otras mutaciones poco frecuentes en el factor V pueden causar resistencia a la PCA. También, entre 10 y 20% de las resistencias a la PCA no presentan FV Leiden. Su origen es adquirido, por ejemplo: embarazo, anticonceptivos orales, elevación de FVIII, anticoagulante lúpico, AVE. Resistencia a PCA: Diagnóstico Prueba de la coagulación: Se efectúan dos TTPA(con y sin PCA), calculando la razón entre ambos. Si ésta es menor que el valor de corte en normales, se habla de resistencia a PCA. Detección de la mutación R506Q en gen del FV por PCR. Deficiencia Hereditaria de Proteína C Autosómica dominante, más de 160 mutaciones Prevalencia de heterocigotos en población general es de 0.3% 75% de individuos con deficiencia familiar de PC presenta ETE: 70% en forma espontánea, 30% con factores de riesgo asociado. Necrosis de piel por cumarinas RR de TV: 7 Deficiencia adquirida de PC Enfermedad hepatocelular, deficiencia de vitamina K. Infecciones bacterianas graves, shock séptico CID Infecciones virales graves SDRA Post operatorio Drogas: Cumarinas, Ca mama tratado con quimioterapia. Deficiencia Hereditaria de PS Autosómica dominante. 70 mutaciones diferentes. PS aumenta con la edad y es mayor en hombres. Esto dificulta conocer prevalencia en heterocigotos. Sólo 40% de PS está libre y actúa como cofactor de PC. El otro 60% forma complejo con C4bp. 75% de individuos deficientes de presenta ETE, 56 % en forma espontanea y 44% con otros factores de riesgo. Deficiencia se asocia también a trombosis arterial RR de TV: 6-10 Deficiencia adquirida de PS CID Tromboembolismo agudo Enfermedad hepatocelular, deficiencia de vitamina K. Síndrome nefrotico Embarazo, ACO. Enfermedades inflamatorias con reaccion de fase aguda Drogas: cumarinas, I-asparaginasa.
