deficiencia de Proteina surfactante pulmonar B

Reporte breve:deficiencia de Proteina surfactante pulmonar B en la
proteinosis alveolar congenita
La Proteinosis Alveolar Congenita(PAC) es una causa poco comun de falla
respiratoria en neonatos a termino.Aunque su apariencia histopatologica es similar
a la de la proteinosis alveolar observada en niños de mas edad y en adultos, la
forma congenita de la enfermedad sigue un curso clinico diferente.Todos los
infantes reportados con PAC han muerto en el primer año de vida a pesar de una
terapia medica maxima.La incidencia y causa de la PAC son desconocidas.Casos
familiares han sido reportados, y ha sido especulado que la causa es un error
innato del metabolismo del surfactante. En este reporte describimos dos hermanos
con el curso tipico y las caracteristicas histopatologicas de la PAC.El analisis de
sus tejidos pulmonares mediante los metodos inmunologicos y biomoleculares
revelaron una ausencia de una de las proteinas surfactantes especificas B(SP-B),
y su ARN mensajero (ARNm).El SP-B es importante para la función biofisica
apropiada del surfactante, sugiriendo que la causa del fallo respiratorio en estos
infantes con PAC fue una deficiencia hereditaria de SP-B causada por un
mecanismo pretraslacional (implicado por la ausencia de ARNm).
Resultados
Inmunotinción de las proteinas surfactantes
El SP-B fue rapidamente detectado en el tejido pulmonar de los pacientes control
con varios desordenes pulmonares pero estuvo ausente en el tejido pulmonar del
paciente estudiado(Fig. 1).El SP-A fue rapidamente detectado en todas las
muestras pulmonares en grandes cantidades comparables.Detectamos proSP-C
en todos los pacientes, pero en mayores cantidades en el paciente estudiado.Una
proteina kd-6 identificada con el antisuero proSP-C fue detectado solo en el tejido
pulmonar del paciente estudiado.Este peso molecular corresponde al tamaño de
un dimero del SPC, el cual se conoce que forma oligomeros.A la vez, esta proteina
podria ser un producto parcial de división de la proproteina.
Estudios inmunohistoquimicos
En el paciente control, abundante tinción para el SP-B se detecto en las celulas
epiteliales que recubren los espacios alveolares y reposan dentro del alveolo.En
ambos hermanos con PAC la inmunotinción oara el Sp-B estuvo ausente en las
celulas del epitelio alveolar y en el material proteico intraalveolar(fig 2B y 2C).Sin
embargo, el material proteico se tiño intensamente tanto para el SP-C(Fig 3B y 3C)
y para el SPA(datos no mostrados).en ambos hermanos una intensa y extensa
tinción para el SP-C estuvo presente en el epitelio alveolar, mientras que la tinción
fue focal y debil en el paciente estudiado(fig 3A).La tinción para el SP-A de las
celulas epiteliales fue tenue en ambos hermanos y abundante en el paciente de
control(datos no mostrados).La distribución y la intensidad de la inmunotinción
para el SP-A y el SP-B en el paciente control, incluyendo la tinción en los
macrofagos alveolares y las celulas claras, fueron similares a aquellas observadas
en otros infantes.Ninguna tinción se observo con suero no inmune.
Analisis del ARN
Para investigar los mecanismos subyacentes a la ausencia de proteina
inmunoreactiva al SP-B en el caso de tejido pulmonar del paciente estudiado, la
tinción del ARN se llevo a cabo(fig 4).Los ARNm del SP-A y el SP-C se
encontraron en todos los tejidos pulmonares examinados.El ARNm del SP-B se
presento en todas las muestras de los pulmones excepto las del paciente
examinado, en el cual ninguna señal fue detectada aun despues de una exposición
prolongada.Ninguna señal se detecto a pesos moleculares mas altos o mas bajos
que sugirieran un mensaje procesado o degradado.Este resultado sugiere que la
perdida de la proteina SP-B en el pulmon del paciente examinado fue debido al
mecanismo pretraslacional- ya sea una disminución en la trascripción del gen del
SP-B o la producción del ARNm del SP-B inestable.
Discusión
El surfactante pulmonar es una mezcla compleja de lipidos y proteinas que
reducen la tensión superficial en la interfase entre aire y liquido.Una perdida de
surfactante pulmonar se reconoce como la causa principal del sindrome de
sufrimiento (Distress) respiratorio en infantes prematuros.Se ha identificado que
alguna proteinas especificas parecen ser necesarias para la función
surfactante.Estas incluyen la SP-A, un glicoproteina que es probablemente
importante en el metabolismo de los surfactantes y que puede tambien jugar un
papel en la defensa del hospedero, y el SP-B y el SP-C, las cuales son proteinas
hidrofobicas de bajo peso molecular que incrementa la tasa en la cual los
fosfolipidos de los surfactantes son adsorbidos en la interface aireliquido.
Dada su importancia en la función y el metabolismo de los surfactantes, las
deficiencias heredadas de las proteinas surfactantes especificas podrian
potencialmente causar enfermedad respiratoria en infantes neonatos.Los dos
hermanos descritos en este reporte tenian la caracteristica clinica y las
caracteristicas histopatologicas de la PAC congenita y una deficiencia especifica
de SP-B.Estas observaciones y estudios previos de la función del SP-B dan base a
la hipotesis que una deficiencia heredada del SP-B fue la causa de la enfermedad
respiratoria en estos infantes.
Muchas pruebas demuestran la importancia del SP-B en las funciones
surfactantes.La expresión del SP-B es especifico del pulmon y se regula durante el
desarrollo.Las combinaciones de los fosfolipidos de los surfactantes y los peptidos
sinteticos del SP-B exhibierón propiedades biofisicas similares a las del
surfactantes nativo.La falla respiratoria se desarrollo en los conejos tratados
intratraquealmente con un anticuerpo monoclonal al SP-B pero no al SP-A.Los
peptidos sinteticos del SP-B estimularon el incremento de la fosfatidilcolina dentro
de las celulas tipo II en el cultivo primario, sugiriendo que el SP-B puede ser
importante en el metabolismo de los surfactantes.El mecanismo exacto por el cual
la deficiencia del SP-B podria conducir a la apariencia histopatologica de la PAC
no esta clara, pero nuestra observaciones indican un papel esencial para el SP-B
en la función y el metabolismo del surfactante.
La ausencia del ARNm del SP-B en los pulmones del paciente examinado se
relaciona con la perdida de la proteina SP-B, y es improbable que se deba a
terapia o inmadurez de los pulmones.La muestra de biopsia se obtuvierón a una
edad en la que el ARNm del SP-B deberia ser importante y la deficiencia fue
especifica para el SP-B, sin disminuciones correspondientes en el SP-A y el SPC.El tratamiento con glucocorticoides y la exposición a la hiperoxia han sido
asociados con la expresión incrementada del SP-B.Finalmente, los hallazgos
inmunohistoquimicos en los tejidos pulmonares de su hermano indican que
tambien tenia deficiencia de SP-B, loa que sugiere un mecanismo genetico.
Los papeles respectivos del SP-B y el SP-C en la función surfactante no esta
clara.En los niños con deficiencia del SP-B descritos en este reporte, la falla
respiratoria se desarrollo a pesar de las grandes cantidades de SP-C, sugiriendo
que el SP-B es esencial para la función respiratoria normal.Los mecanismos
subyacentes, las cantidades incrementadas y la distribución celular del SP-C
observados en estos infantes son desconocidos.Los patrones similares de
inmunotinción en ambos hermanos, y variaciones menores en el contenido de SPC entre los pacientes examinados, algunos de los cuales fueron tambien
expuestos a oxigeno o corticosteroides(o a ambas cosas) sugiere que estos
cambios no fueron secundarios a otras enfermedad, proceso o terapia.
Es desconocido si los infantes con PAC de otras familias tienen deficiencias de
SPB.El SP-B es necesario para la formación de mielina tubular.Una ausencia de
mielina tubular se noto en el examen ultraestructural del material alveolar en varios
casos reportados antes, un hallazgo que se condice con la hipotesis de que estos
niños tenian deficiencias de SP-B.Sin embargo, el SP-B ha sido purificado de los
pulmones de adultos con proteinosis pulmonar, y la mielina tubular se ha
observado dentro de ellos, indicando que las apariencia histopatologica de la
proteinosis alveolar puede resultar de condiciones diferentes que la deficiencia de
SP-B.Si otros infantes con PAC tienen anormalidades de la cantidad o de la
función del SP-B, o posibles deficiencias de otras proteinas surfactantes, aun
queda por determinar.
Finalmente, el pronostico para los infantes con PAC ha sido uniformemente mala,
aun con el uso de oxigenación con membrana extracorporal.El lavado pulmonar
terapeutico ha sido considerado.Si la deficiencia del SP-B es la base de la PAC en
otros infantes, entonces la terapia de reemplazo (la administración de proteina
aerolizada, terapiagenetica, trasplante de pulmon) puede ser necesitad para tratar
este desorden. Adenda
Otro hermano afectado ha nacido recientemente en la familia estudiada.Se ha
desarrollado enfermedad pulmonar severa en el periodo neonatal, el analisis de
tinción proteica de liquido amniotico y del fluido del lavado pulmonar mostraron SPB no detectable y cantidades marcadamente incrementadas de SP-C.
RUZEL ®
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