Capítulo 3.5. Fallo hepático fulminante

Capítulo 3.5. Fallo hepático fulminante
1. CONCEPTOS
La claudicación de todas las funciones metabólicas de síntesis hepática, independientemente
de la causa que los haya producido, es el origen del fracaso o fallo de la función del órgano. Es
obvio que este evento se puede producir sobre un hígado con patología previa de base o bien
sobre un hígado previamente sano.
La terminología utilizada para denominar el fracaso hepático es muy abundante y a menudo da
lugar a usos indebidos de determinados conceptos que crean confusión en un tema ya confuso
de por si; de modo que el primer objetivo es dejar patentes los conceptos definitorios de fallo
hepático agudo.
Bajo el nombre de Insuficiencia Hepática Aguda Grave (IHAG) se reconoce la necrosis masiva
de las células hepáticas que se manifiesta por una claudicación brusca de todas las funciones
del hígado. El síndrome, antiguamente denominado "atrofia aguda amarilla del hígado" y en la
actualidad conocido también por los nombres de Hepatitis Fulminante y Fallo Hepático
Fulminante (FHF) viene determinado por la rápida progresión de la enfermedad y pronta
aparición de encefalopatía (EP) hepática con descenso de la tasa de protrombina por debajo
del 40% en el transcurso de las 8 primeras semanas desde que se inició la enfermedad en un
hígado previamente sano. Esta definición, propuesta por Trey y Davidson en 1970 no deja de
ser algo arbitraria y sobre ella se han sugerido realizar algunas variaciones de carácter
temporal, con respecto al tiempo en que aparece la EP, encontrándose numerosas
divergencias entre distintos autores aunque ello no ha hecho abandonar su uso.
Recientemente, la mejor definición alternativa ha sido propuesta por Bernau y Benhamou que
han deslindado dos formas clínicas en función del momento de aparición de la EP, de modo
que si ésta aparece antes de las dos primeras semanas del inicio de la enfermedad se
considera que ésta sigue un curso fulminante, mientras que se considera subfulminante si
aparece después de la segunda semana y antes de la octava. Esta distinción tiene un interés
fundamentalmente etiológico (hepatitis A y B y las producidas por toxicidad directa cursan de
forma fulminante mientras que la hepatitis C y la toxicidad por idiosincrasia cursa de forma
subfulminante) y pronóstico (peor en los casos subfulminantes).
Recientemente, Benhamou et al. propusieron unas definiciones que se servían de la medición
del factor V (proacelerina) que es un factor pronóstico muy significativo en los pacientes con
FHF para cuantificar el grado de insuficiencia. Se eligió para el factor V un nivel del 50% de la
normalidad para trazar los límites de la "gravedad", por encima del cual el riesgo de EP durante
una hepatopatía es prácticamente nulo. De acuerdo con ello, se definió la IHAG como el
descenso del factor V por debajo del 50%, sin que haya clínica de EP hepática.
Una estimación razonable del índice de supervivencia de este síndrome es del 20% al 25% de
los pacientes, con excepción de la intoxicación por paracetamol que presenta una tasa superior
de recuperación espontánea alcanzando casi el 50% de los casos.
Esta terminología es la que se utilizará a lo largo de la redacción de este capítulo ya que
permite reflejar con más precisión la diversidad clínica de la IHAG complicada con EP hepática.
Además permite incluir aquellos casos en que la insuficiencia hepática aguda, fulminante o
subfulminante, es la primera manifestación de una lesión hepática crónica previamente
asintomática.
2. ETIOLOGIA
La mayoría de los casos de FHF son debidos a hepatitis viral o son inducidos por drogas.
Existe una considerable variación geográfica al respecto, tanto en lo referente al tipo de virus
causante como al origen tóxico o viral del FHF. La sobredosis de paracetamol es por ejemplo
de una alta prevalencia en el Reino Unido comparado con cualquier otra área geográfica, ya
que es medio habitual para los intentos de autólisis es este país, pero sin embargo es
extraordinariamente raro en el resto de Europa, donde la causa más frecuente es la hepatitis
B.
(TABLA I)
TABLA I. CAUSAS DE FALLO HEPATICO FULMINANTE
VIRAL
Hepatitis Aguda A
Hepatitis Aguda B con o sin coinfección D
Portador Crónico B con sobreinfección D
Reactivación de hepatitis crónica B
Hepatitis Aguda C
Hepatitis viral presumiblemente no-A, no-B, no-C.
Hepatitis Aguda E
Hepatitis G y GB?
Herpes virus 6 y Herpes simples 1 y 2
Virus Varicela Zoster
Epstein-Barr virus
DROGAS Y TOXICOS
Sobredosificación de paracetamol
Anestésicos halogenados: halotano, enflurano, isoflurano
Reacciones idiosincráticas: isoniacida, rifampicina, AINES, oro,
sulfonamidas, tetraciclinas, fenitoina, ketoconazol, IMAO, tricíclicos,
alopurinol, valproato, disulfiram, metildopa, isoniacida, amiodarona,
propiltiouracilo, dideoxiinosina.....
MISCELANEA
Hígado graso agudo del embarazo
Síndrome de Reye
Hepatitis crónica autoinmune
Enfermedad de Wilson
Síndrome de Budd-Chiari
Infiltración maligna hepática
Hipertermia
Sepsis
Isquemia hepática
Hepatectomía parcial
2.1. HEPATITIS VIRAL AGUDA
Aunque la hepatitis viral aguda tipo A es la más común de todas, raramente se complica con
FHF, con una incidencia que oscila entre el 0.14% al 0.35% de los casos hospitalizados. No
obstante, se ha documentado un importante incremento en la incidencia de FHF tras hepatitis
aguda A en algunas zonas del Norte de Europa llegando a alcanzar hasta el 20% de los casos
en Dinamarca. Esta tendencia es paralela al retraso en la exposición al virus de la hepatitis A
en zonas desarrolladas y con elevado nivel de vida por las excelentes condiciones higiénicas y
paralela también al aumento de la severidad de la enfermedad cuando se contrae en edades
tardías de la vida y no en la infancia como ocurre, por fortuna cada vez menos, en nuestro
medio. Aunque el virus de la hepatitis A está considerado directamente citopático, existen
recientes evidencias que sugieren una asociación con procesos inmunopatológicos,
participando posiblemente las células T citolíticas . El diagnóstico de hepatitis aguda A se
realiza mediante la detección de anticuerpos séricos IgM, los cuales aparecen antes de las
manifestaciones clínicas de la enfermedad y pueden persistir elevados en suero más de 200
días.
El riesgo de desarrollar FHF es mucho más alto en caso de hepatitis B, detectándose en un 1%
a un 4% de los enfermos hospitalizados, y el riesgo se ve aumentado cuando la infección B se
asocia a la infección D (delta). Las mujeres son más susceptibles de desarrollar FHF tras la
infección B, así como también se ha sugerido que los varones homosexuales desarrollan
menos FHF que los heterosexuales. La hepatitis D se encuentra en alrededor del 40% de los
FHF debidos a hepatitis B y solo en un 5% a 20% de los casos leves de hepatitis B. La mayoría
de los casos de FHF ( casi un 80%) fueron debidos a superinfección en portadores crónicos de
VHB y el resto fueron consecuencia de coinfección B+D. El desarrollo de FHF también puede
ocurrir por una reactivación espontánea de una hepatitis crónica B y después de la retirada de
fármacos inmunosupresores. El VHB no es directamente citopático, sino que el daño hepático
resulta de los mecanismos inmunológicos asociados al intento del organismo de eliminar
aceleradamente el virus. Hemos de tener en cuenta una serie de hallazgos serológicos
importantes a la hora de establecer el diagnóstico etiológico en los casos de FHF por VHB, ya
que hasta en un 55% de los casos, porcentaje variable según la serie publicada, el antígeno de
superficie (HBsAg) puede ser indetectable debiendo hacer el diagnóstico en base al hallazgo
de marcadores de replicación viral como el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) en el suero de
los pacientes afectos, cosa que ocurre entre un 15% y un 40% de los casos, o bien por la
detección de DNA del VHB, el cual mediante técnica de hibridación líquida resulta positivo en
alrededor del 10% de estos casos. Siempre se ha de tener en cuenta en estos casos la
existencia de mutantes del VHB para la región precore, lo cual se traduce en la incapacidad
para secretar HBeAg , encontrando en estos casos una más fuerte asociación con el desarrollo
de FHF. Estos hallazgos serológicos, no tenidos en cuenta, pueden hacer que ante el clínico
pase un FHF debido a VHB sin haber conseguido un diagnóstico etiológico. No obstante, la
presencia de anticuerpos séricos de la clase IgM frente al antígeno del core (HBcAg) es la base
para diagnosticar el FHF debido a hepatitis B, mientras que la detección de anticuerpos IgM
frente al virus D hacen lo propio con este virus. La presencia de HBsAg en suero no implica
necesariamente a la hepatitis B como causa de FHF; de hecho se ha demostrado en algunas
series cómo un 15% de pacientes HBsAg positivos con FHF presentaban una etiología distinta
al VHB en base a la ausencia de anticuerpos de la clase IgM frente al VHB y VHA, ausencia de
HBcAg y ausencia de hepatitis D .
El riesgo de desarrollar FHF tras la exposición al virus de la hepatitis C no está todavía bien
establecido, ya que a pesar de contar con tests de laboratorio apropiados para el diagnóstico,
estos no han estado disponibles en la práctica clínica diaria hasta hace poco tiempo.
La hepatitis postransfusional, usualmente debida a hepatitis C, raramente evoluciona a FHF.
Son los casos descritos como esporádicos los que componen la mayoría de los casos de FHF
debido a hepatitis C. Un considerable número de casos de FHF son presumiblemente hepatitis
no-A, no-B, no-C basándose en la ausencia de marcadores relevantes de hepatitis y sin historia
de exposición a drogas hepatotóxicas. El riesgo de desarrollar FHF tras hepatitis no-A no-B se
ha estimado en un 2-5% de los enfermos hospitalizados. La hepatitis no-A no B es también la
causa más frecuente de desarrollo de FHF de inicio tardío (hepatitis subfulminante) con un 90%
de los casos.
Para el virus de la hepatitis E, de prevalencia común en regiones de Asia y África, pero
inexistente en nuestro medio se ha estimado que el riesgo de desarrollar FHF desde un 3% en
varones hasta un 25% en mujeres embarazadas, siendo el riesgo particularmente más alto
durante el tercer trimestre.
No existen datos concluyentes sobre el poder patógeno del virus F.
Recientemente se ha llegado a clonar un nuevo virus hepatotropo denominado virus G de la
hepatitis, y las partículas GB virus. Hasta el momento se dispone de tests para el diagnóstico
pero no se conoce bien la historia natural de la enfermedad. Sí parece claro que producen
viremias transitorias y que frecuentemente se encuentran asociados a otras infecciones virales,
fundamentalmente la hepatitis C, y a enfermedades no virales tales como la hepatitis
autoinmune. No hay datos suficientes hasta el momento para hablar de prevalencia FHF
asociado a los virus G y GB, pero se sabe que pueden producirlo, aunque el poder patógeno
de estos agentes sea de poca consideración.
Otras causas virales poco usuales de FHF incluyen al Herpes simplex Virus tipos 1 y 2,
Herpesvirus tipo 6, Varicela-Zoster, virus Epstein-Barr y Citomegalovirus. Los casos debidos a
herpes simple suelen tener manifestaciones externas de infección herpética y habitualmente
responden al tratamiento con aciclovir.
Con las nuevas técnicas de biología molecular cabe esperar que las hepatitis no-A no-B no
tipificadas como C, E, F, G y GB pueden serlo y encontrar en breve el próximo virus ¿virus H?.
2.2. FARMACOS Y TOXICOS
La sobredosificación con acetaminofén es un hecho común en el Reino Unido, pero su
incidencia va en aumento en otras zonas geográficas, especialmente en América del Norte. El
desarrollo de FHF es fácilmente predecible con el acetaminofén y además es dosis
dependiente, de modo que la mayoría de los casos de sobredosificación siguen a una dosis de
entre 12 y 50 gr o más, generalmente tomados con intenciones suicidas, aunque las dosis
requeridas para producir FHF son menores cuando el paciente toma alcohol o fármacos
inductores enzimáticos. El metabolismo del paracetamol por el sistema enzimático del
citocromo P-450 produce metabolitos inestables tóxicos, los cuales son rápidamente
inactivados conjugándose con glutatión hepático. La saturación del sistema de detoxificación
resulta en acumulo de este metabolito tóxico que produce peroxidación lipídica y por
consiguiente daño hepático. Los niveles sanguíneos de paracetamol medidos entre las 4 y 16
horas tras la ingesta son de gran utilidad para identificar a aquellos pacientes con riesgo de
desarrollar necrosis hepática, además la severidad del daño hepático puede reducirse en gran
medida si se administra por vía intravenosa N-acetilcisteina durante las primeras 16 horas tras
la ingesta.
La hepatitis inducida por halotano es una de las más frecuentes reacciones tóxicas producidas
por mecanismo de idiosincrasia, llegando a producir FHF hasta en un 5% de los casos según
las series. Típicamente el FHF inducido por halotano se produce entre el día 5 y 15 después de
la segunda o subsecuentes exposiciones al anestésico y tiene predilección por mujeres obesas
de mediana edad. Se han detectado anormalidades en la inmunidad humoral y celular hasta en
un 75% en individuos con hepatitis supuestamente inducida por halotano así como también se
han descrito anticuerpos anti-halotano detectados mediante tests de laboratorio y que pueden
ayudar a discriminar la reacción de sensibilidad debida a halotano frente a otros anestésicos en
caso de FHF tras anestesia. No obstante, el diagnóstico se realiza en última instancia en base
a la historia y manifestaciones clínicas. El riesgo de desarrollar FHF es mucho más bajo
cuando se utiliza enflurano o isoflurano. A diferencia de los halogenados, la mayoría de los
casos de FHF atribuidos a reacciones idiosincráticas a drogas o fármacos aparecen durante la
primera exposición. El diagnóstico se realiza en base a la relación temporal entre la exposición
al tóxico y la aparición de los primeros síntomas; no obstante, suele haber otras evidencias
clínicas o de laboratorio de que hay una reacción de hipersensibilidad presente.
2.3. MISCELANEA
Envenenamientos por el hongo Amanita phalloides suelen ocurrir con frecuencia en nuestro
medio durante el tiempo de otoño. El tetracloruro de carbono también se ha implicado en casos
de FHF independientemente de su acción directa produciendo fracaso renal agudo. La
infiltración grasa aguda del embarazo aparece en estados tardíos de la gestación, usualmente
con fetos femeninos, y se caracteriza por una severa esteatosis hepática microvesicular que a
menudo se detecta simplemente por ultrasonidos. Durante el embarazo también se puede
producir FHF debido a preeclampsia, septicemia y hepatitis viral ( fundamentalmente hepatitis
E ).
La presentación aguda en forma de FHF de la Enfermedad de Wilson suele ocurrir durante la
segunda década de la vida. Clínicamente se caracteriza por anemia hemolítica severa con test
de Coombs negativo y presencia de anillo de Kayser-Fleischer en la mayoría de los casos.
Cuando esto ocurre suele existir ya un proceso cirrótico de base. Analíticamente, los niveles de
ceruloplasmina son bajos y tanto el cobre sérico como su excreción urinaria están
sustancialmente incrementados. Pero estos hallazgos, aunque con menos magnitud pueden
apreciarse en otras causas de FHF. Un cociente menor de 2 entre fosfatasa alcalina /
bilirrubina total parece ser un discriminador bastante seguro entre enfermedad de Wilson y
otras causas de FHF en favor de la primera. Por último mencionemos otras entidades que
aunque pueden presentarse como FHF es inusual que lo hagan, tales como la hepatitis crónica
activa autoinmune tipos I y II, el síndrome de Budd-Chiari, infiltraciones neoplásicas
(especialmente síndromes mieloproliferativos), accidentes vasculares cerebrales, sepsis e
isquemia hepática.
3. ANATOMIA PATOLOGICA
El hallazgo anatomopatológico más común en FHF o subfulminante es la necrosis masiva con
pérdida de confluencia entre las áreas del parénquima hepático. Son dos los patrones
fundamentales que podemos encontrar en el examen macroscópico:
3.1. Difuso: Existe una afectación más o menos uniforme de la totalidad el órgano que se
encuentra disminuido de tamaño y que toma un color amarillento " atrofia aguda amarilla del
hígado", pero a veces el color es rojo con áreas moteadas amarillentas que indican pérdida de
células perivenulares confluentes y congestión, con una sustancial escasez de hepatocitos
periportales.
3.2. Mapeado: Existen áreas de colapso reticulínico total del parénquima alternando con zonas
donde aparentemente ha desaparecido el parénquima y aparecen grandes nódulos de
regeneración.
Microscópicamente, la necrosis eosinofílica panacinar se observa casi exclusivamente a los
pocos días de la lesión tóxica como ocurre con la toxicidad por el paracetamol. Mucho más a
menudo, ambos patrones, difuso y mapeado muestran en la zona panacinar y en sus
proximidades la completa desaparición de los hepatocitos con proliferación de "neocolangiolos"
alrededor del parénquima periportal superviviente. Al mismo tiempo estas áreas irregularmente
distribuidas pueden ser perceptibles como nódulos miliares en un examen grosero del
espécimen, presentando un aspecto intermedio entre ambos patrones anatomopatológicos que
suele identificarse mediante cortes del espécimen una vez que este está fijado. En caso de
patrón mapeado, las zonas colapsadas, las cuales varían ostensiblemente en tamaño y
distribución, muestran una histología con áreas de hepatocitos inservibles, con estructuras
ductulares alrededor de los tractos portales y con un patrón lobular relativamente conservado.
Las áreas lobulares presentan menos daño con aumento de hepatocitos pleomórficos
dispuestos en gruesas y espesas placas, y una pobreza de áreas portales con escasa
proliferación de dúctulos: Todos estos signos guardan armonía con la regeneración activa
hepatocelular. Incluso en casos de evolución fatal se ha evidenciado una sustancial
regeneración hepática. Esto demuestra que tanto las células parenquimatosas como las
ductulares presentan un alto índice de reciclaje en ambos patrones anatomopatológicos,
excepto en algunos casos en los que no queda parénquima residual. Estos hallazgos han
hecho crear el concepto de que la pérdida de regeneración determina en último extremo un
paupérrimo pronóstico para esta condición. La dualidad entre la regeneración hepática tras la
severa necrosis es particularmente evidente en el patrón mapeado; mientras que en las zonas
nodulares se produce proliferación activa de hepatocitos maduros, en las zonas de colapso
reticulínico la proliferación es esencialmente ductular , lo cual sugiere una activación de
distintas series celulares en respuesta a una gran pérdida de parénquima. El grado de
inflamación es variable, especialmente leve en casos con corta expectativa de vida. Aumenta
con la duración de la enfermedad y puede incluir venulitis hepática, retirada o desaparición de
los infiltrados celulares mixtos, macrófagos pigmentados, agregados portales linfocíticos, y, en
algunos casos con curso clínico subagudo, extensa inflamación pericelular semejante a la que
aparece en la hepatitis crónica. La colestasis queda restringida a las áreas de parénquima
superviviente y suele guardar relación con la severidad del cuadro. Cuando se trata de casos
graves se puede apreciar la presencia de grandes colangiolos o bien la extravasación de bilis
rodeada de neutrófilos en la interfase entre en parénquima colapsado y el regenerado, lo cual
representa un signo predictivo de desarrollo de complicaciones sépticas.
Solo en algunas ocasiones se ha encontrado cierta relación entre los hallazgos histológicos y la
causa del FHF. La necrosis submasiva eosinofílica con escasa inflamación ocurre en casos de
hepatitis tóxica fundamentalmente por paracetamol, tetracloruro de carbono o envenenamiento
por Amanita phalloides con posterior infiltración grasa. La intensa citolisis se observa tanto en
las reacciones tóxicas como en las infecciones víricas sobre el 7º día del inicio del cuadro. No
obstante, el patrón mapeado hace presumir una etiología vírica. Tampoco hay absoluta
correlación entre los hallazgos histológicos y el tiempo transcurrido entre la aparición de la
ictericia y la EP. No obstante se ha podido apreciar una tendencia en los casos de necrosis
masiva o submasiva a tener una corta evolución de la enfermedad. De igual modo, el patrón
mapeado usualmente se asocia a un curso más prolongado, aunque los nódulos también se
han observado en autopsias de pacientes que no han sobrevivido más de 10 días.
Otros patrones histológicos se han observado en casos de FHF debidos a causas más
infrecuentes. Por ejemplo, la infiltración grasa microvesicular sin desplazamiento de núcleos se
aprecia en el hígado graso agudo del embarazo así como con la toxicidad por tetraciclinas y
valproato. Como ya se ha mencionado antes, en los casos de Enfermedad de Wilson suele
haber cirrosis preexistente, además es característica la presencia de gránulos teñidos con
orceina y rodamina- auramina en hepatocitos y macrófagos, lo cual tiene valor diagnóstico. La
severa fibrosis o la cirrosis se encuentran ocasionalmente en los portadores asintomáticos de
HBsAg que sufren una reactivación o una superinfección por virus delta. En los casos de
hígado metastático o linfomatoso, tanto este órgano como el bazo se encuentran muy
aumentados de tamaño y muestran infiltración difusa de células malignas. Por último, pérdidas
confluentes celulares con severa congestión sinusoidal y reacción inflamatoria celular es
característico del bloqueo al flujo venoso que sigue al hígado de shock o al síndrome de BuddChiari.
4. MANIFESTACIONES CLINICAS
4. 1. ENCEFALOPATIA
Es el signo clínico esencial del FHF y presenta una gradación en 4 estadios según describieron
Trey y Davidson. (TABLA II)
TABLA 2. GRADOS DE ENCEFALOPATIA
1. Asterixis bilateral e intermitente, fallo en mantener postura fija (extensión de
brazos con dorsiflexión de muñeca y dedos extendidos), alteración del intelecto con
dificultad para la concentración, inversión del ritmo el sueño.
2. Confusión, agitación y alteraciones de conducta. Desorientación
temporoespacial. Grave alteración de movimientos coordinados.
3. Empeoramiento del grado 2. Estupor. agitación espontánea o por estímulos
agudos. No hay comunicación interpersonal.
4. "Coma Hepático". Tono muscular aumentado con rigidez en rueda dentada.
Espasmos mioclónicos. aumento de reflejos tendinosos profundos. Respuesta
palmar extensora. Pupilas en posición intermedia. ritmo respiratorio por encima de
20/min.
La severidad de la EP puede fluctuar, particularmente en fases tempranas de la enfermedad y
en los casos de hepatitis subfulminante. En los casos de sobredosificación de paracetamol, la
EP se desarrolla sobre el tercer o cuarto día tras la exposición y progresa rápidamente a grado
4 en un periodo no mayor de 24 horas. En las hepatitis virales, el inicio de la EP es más
variable, y puede incluso preceder al inicio de la ictericia. El grado de EP tiene valor pronóstico,
de modo que los pacientes que no progresan más de un grado 2, independientemente de la
causa, tienden a tener un excelente pronóstico. Una vez que se alcanza un grado 2 o 3, se
incrementa el riesgo de desarrollar otras complicaciones, y el desenlace favorable es menos
predecible.
Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de la EP, no son en la actualidad bien conocidos
en profundidad, y además suelen ser multifactoriales. Tanto el amoniaco como los fenoles,
ácidos grasos, sustancias de medio peso molecular y mercaptanos han sido propuestos como
posibles causas, pero ninguno proporciona una explicación completa e independiente. Alguna
combinación puede actuar sinérgicamente y contribuir al proceso general. Estas toxinas
interfieren con el metabolismo energético neuronal y contribuyen a producir alteración en la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica por toxicidad directa e inhibición de la actividad
de la Na-K ATPasa. El interés especial se ha centrado en un neurotransmisor, el ácido
gammaaminobutírico (GABA), el cual es sintetizado por la flora intestinal y cuyos niveles
séricos se encuentran aumentados en casos de FHF. No obstante, los niveles de GABA en
líquido cefalorraquídeo no se han encontrado elevados en pacientes con EP. Es interesante
pues conocer los mecanismos reguladores de los receptores de GABA, uno de los cuales
parece involucrar a los receptores benzodiacepínicos, los cuales podrían formar complejos
macromoleculares con los receptores GABA sobre la membrana plasmática neuronal. Una
benzodiacepina endógena con afinidad ligandina ha sido frecuentemente aislada del líquido
cerebroespinal de pacientes con EP. Este hallazgo fue recientemente confirmado en el 55% de
los FHF debido a sobredosis de paracetamol, donde dicha benzodiacepina alcazaba
concentraciones que normalmente solo producían leves efectos sedantes. Estos hallazgos
tienen implicaciones terapéuticas de modo que algunos antagonistas de las benzodiacepinas,
tales como el flumazenilo, pueden revertir o mejorar la EP, pero el papel de estos inhibidores
benzodiacepínicos no está todavía bien establecido. Se han sugerido otros mecanismos
implicados en el desarrollo de EP, pero su importancia en el contexto general de esta entidad
no está bien establecida todavía, e incluyen el desarrollo de falsos neurotransmisores en suero
y cerebro como es el caso de la octopamina, y disbalances en la concentración de aminoácidos
plasma/cerebro en el sentido de que existe un aumento de aminoácidos aromáticos con
disminución de los ramificados.
Aparte de estos mecanismos intrínsecos fisiopatológicos, son muchos los factores
extrahepáticos que pueden contribuir al desarrollo y perpetuación de la EP. La administración
de sedantes es una de las causas más frecuentes de este hecho y la EP inducida por ellos
debe sospecharse cuando el coma se asocie a disminución del tono muscular de las
extremidades y cuando la disminución del factor V de la coagulación no sea más que
moderada o mínima. El flumazenilo hace desaparecer rápidamente el coma secundario a este
fármaco y sirve para aclarar su causa. El efecto de otros sedantes como los barbitúricos o la
metoclopramida no se contrarresta con el flumazenilo. Diversos factores metabólicos pueden
contribuir también a la EP. La insuficiencia renal aguda inducida por la enfermedad hepática o
por la ingesta de paracetamol, agrava ostensiblemente el cuadro; sin embargo, el pronóstico es
más favorable en los pacientes con insuficiencia renal aguda que sin ella. La hipoglucemia, la
hipoxia, la uremia y la hiponatremia, así como la sepsis acompañante pueden también
contribuir al coma. Es posible que la presencia de estos factores extahepáticos de la EP
expliquen el porqué se ha visto repetidamente que esta última constituye un indicador
pronóstico poco fiable en los pacientes con FHF.
Las alteraciones electroencefalográficas son universales en los pacientes con FHF. Suelen
desarrollarse antes del comienzo clínico de la EP. Los cambios iniciales consisten en un
enlentecimiento progresivo y un aumento de la amplitud de la actividad eléctrica. En los
pacientes comatosos se aprecian con frecuencia ondas trifásicas. El aplanamiento intermitente
del EEG precede a la desaparición de la actividad eléctrica cerebral.
4.2. EDEMA CEREBRAL
El edema cerebral (EC) es la complicación "anatómica" más importante en los pacientes con
FHF fundamentalmente con grado 4 de EP, y se desarrolla en el 80% de los casos
independientemente de la causa, siendo la causa más frecuente de muerte ( por enclavamiento
cerebral secundario) en los casos de FHF. Por el contrario, solo un 9% con hepatitis
subfulminante desarrollan EP. Los signos clínicos del EC incluyen hipertensión sistémica,
postura de descerebración, hiperventilación, reflejos pupilares anormales y por último deterioro
de los reflejos y de las funciones del tronco cerebral. En estados iniciales, los signos clínicos de
EC son paroxísticos y pueden ser precipitados por estímulos táctiles. Más tarde, los signos son
mantenidos, aunque el clásico signo del papiledema se observa raramente. La medición directa
de la presión intracraneal (PIC) usando transductores subdurales se ha mostrado efectiva y
relativamente segura a pesar de los trastornos de coagulación de estos pacientes. Esto permite
una detección rápida y segura del EC, especialmente en los pacientes ventilados, en los
cuales, la mayoría de los signos clínicos, con excepción de la hipertensión sistémica y los
reflejos pupilares que están enmascarados. Además la determinación de la PIC facilita la
cuidadosa monitorización de la presión intracraneal durante intervenciones terapéuticas que
pueden precipitar EC tales como la hemodiálisis y la aspiración traqueal. Además, es de gran
valor durante el trasplante ortotópico, ya que en estas circunstancias, sobre todo durante las
fases de disección y reperfusión, se produce un aumento de la PIC. En ausencia de
monitorización directa de la PIC, la medición continua de la presión sanguínea sistémica, es el
mejor método para detectar elevaciones paroxísticas del EC, de modo que una presión sistólica
mayor de 150 mmHg , podría ser compatible con ello. No existen evidencias que soporten el
uso de la tomografía axial computerizada para diagnosticar y monitorizar el EC.
Los pacientes con riesgo de desarrollar EC deberían ser cuidados en un ambiente tranquilo con
el tronco a 45 grados y con una sujeción con mínima estimulación táctil. El manejo óptimo del
EC una vez establecido requiere medidas concurrentes de tres parámetros fundamentales:
PIC, presión de perfusión cerebral ( presión arterial media menos presión intracraneal ), y
consumo cerebral de oxígeno. Este último está en función del flujo sanguíneo cerebral y del
gradiente de oxígeno entre la sangre venosa y arterial a nivel yugular. Los aparentes datos
conflictivos que mostraban como el flujo sanguíneo cerebral estaba aumentado en unos
estudios y disminuido en otros, se ha aclarado en un reciente estudio que demuestra que
ambos estados, aumento y descenso del flujo cerebral, pueden existir cada uno en diferentes
fases de la enfermedad. El EC precoz es paroxístico y se caracteriza por una subida de la PIC
con un incremento en el flujo sanguíneo cerebral, mientras que la presión intracraneal basal, la
presión de perfusión cerebral y el consumo de oxígeno cerebral son normales. El EC tardío se
asocia con un incremento en la PIC basal y compromete la perfusión cerebral y el consumo de
oxígeno. La hiperventilación aguda es efectiva en el EC precoz, pero no se recomienda cuando
el flujo sanguíneo cerebral está reducido. La hiperventilación sostenida no está recomendada.
La evolución del EC es variable. En los pacientes no ventilados puede presentarse un paro
respiratorio súbito. En los que están sometidos a ventilación mecánica, la aparición de midriasis
bilateral arreactiva, poliuria, reducción súbita del alto grado de taquicardia y disminución
generalizada del tono muscular son manifestaciones habituales de daño irreversible del tronco
cerebral. La muerte cerebral se considera la causa directa del fallecimiento hasta en el 50% de
los casos fatales. En el examen postmortem del cerebro de estos pacientes se aprecia un
aplanamiento de las circunvoluciones cerebrales, y a veces signos anatómicos de herniación
cingular, uncal o cerebelosa.
La mejoría inicial de la EP es de tipo clínico. Cuando el paciente recobra la consciencia, aún
puede persistir durante varios días el enlentecimiento del EEG. La norma es la plena
recuperación en pacientes en los que se ha observado EC, e incluso en los que han mantenido
posturas de descerebración o de aplanamiento prolongado del EEG. Se han observado solo en
casos excepcionales, secuelas neurológicas permanentes en los pocos pacientes que
sobrevivieron a la EP grave complicada con paro respiratorio.
4.3. COAGULOPATIA
Los trastornos de la coagulación constituyen un hallazgo constante en el FHF. Cuando ocurre
el coma, casi siempre disminuye el nivel plasmático de fibrinógeno, disminución que puede
faltar al comienzo de la EP. Se ha descrito un aumento del catabolismo del fibrinógeno, así
como niveles bajos de sus productos de degradación.
La disminución a cifras inferiores al 50% de lo normal en la actividad de los factores II, V, VII, IX
y X es un rasgo frecuente en los pacientes comatosos. El descenso importante de dichos
factores y del nivel de fibrinógeno se refleja en la prolongación del tiempo de protrombina.
Aunque la coagulación intravascular diseminada puede ser un factor contribuyente, los niveles
bajos de factores de coagulación están fundamentalmente relacionados con una disminución
de su síntesis hepática y significan casi siempre la existencia de una "verdadera" EP hepática.
Un descenso menos acusado de los factores de coagulación ( entre el 30% y el 50% de la
normalidad ) indica que el grado de insuficiencia hepática es menor y sugiere que la causa de
la EP es predominantemente extrahepática. La actividad plasmática del factor VIII está
aumentada en la hepatitis vírica, pero es normal o ligeramente baja en el envenenamiento por
Amanita phalloides.
Los inhibidores de la coagulación, como la antitrombina III, se elaboran en el hígado, y a
menudo se observan niveles sanguíneos bajos en pacientes con FHF. Además de disminuir su
síntesis, se presume que el aumento del consumo es una causa adicional.
La cifra de plaquetas se encuentra a menudo por debajo de 100.000 por milímetro cúbico,
sobre todo durante las fases avanzadas de la EP. Cuando existe trombopenia, el tiempo de
sangría puede estar aumentado o ser normal. También se ha descrito disfunción plaquetaria,
con déficit de agregación y de adhesión.
La coagulación intravascular diseminada leve probablemente es un hecho frecuente que viene
indicado por la asociación de trombopenia y un número normal de megacariocitos en la
médula, por el ritmo de desaparición plasmática del fibrinógeno marcado con yodo, y por el
frecuente incremento de los niveles del complejo trombina-antitrombina III, aunque esto puede
quedar influido por la causa del FHF. La terapéutica con heparina no mejora el pronóstico y
puede ser peligrosa, por lo que no está indicada como medida de apoyo.
A pesar de los defectos de la coagulación, la tendencia espontánea a las hemorragias, raras
veces pone en peligro la vida. Las hemorragias gastrointestinales graves ocurren en menos de
un 5% de los casos y las intracerebrales espontáneas son muy raras.
4.4. HIPERTENSION PORTAL Y ASCITIS
La hipertensión portal (HTP) es un hallazgo constante en los pacientes con FHF y ocurre por la
disminución del espacio vascular intrahepático por colapso de los sinusoides, estando el
gradiente de presión venosa portal en relación directa con la gravedad de la insuficiencia
hepática.
La ascitis se detecta clínicamente en el 50% de los pacientes afectos de hepatitis aguda con
descenso del factor V por debajo del 50% de los valores normales y con una prevalencia del
74% de EP. La ascitis se presenta predominantemente en los pacientes con fallo subfulminante
, en los que además, el gradiente de presiones venosas es mayor que el observado en los
pacientes sin ascitis. Tanto la HTP como la ascitis desaparecen totalmente en los pacientes
que se recuperan de forma espontánea.
4.5. TRANSTORNOS RENALES
En el FHF, la creatinina sérica puede ser normal o estar aumentada, casi siempre existe
oliguria y en ocasiones anuria. Basándose en las concentraciones séricas de creatinina se
estableció que la insuficiencia renal aguda (IRA) estaba presente entre un 40% y un 70% de los
pacientes con FHF, pero es muy posible que se subestime su incidencia, ya que de una parte,
la hiperbilirrubinemia es causa de un descenso artefactual de las concentraciones de creatinina
sérica, y por otro lado, la expansión de volumen extracelular puede contribuir a que disminuya
la creatinina sérica con aumento de su secreción tubular y por tanto, de su aclaramiento.
Las causas y la mortalidad asociada a la IRA en el FHF son similares a las observadas en la
cirrosis terminal. La IRA fue de origen funcional en un 60% de los casos y el resto
prácticamente se debió a necrosis tubular. En estos pacientes es frecuente que haya
vasoconstricción renal importante con aumento de la actividad renínica plasmática y menor
excreción renal de prostaglandinas. La causa de la IRA en pacientes de edad media avanzada
suele ser la glomerulonefritis aguda.
La mortalidad en los pacientes con FHF complicada por el aumento de la creatinina sérica se
encuentra muy próxima al 100% de los casos.
Siempre debe investigarse la posible presencia de factores extrahepáticos de la IRA para poder
prevenirlos como es el caso de la ingesta de fármacos nefrotóxicos, la administración de dosis
elevadas de manitol y la hipotensión sistémica grave.
El deterioro de la función renal cursa paralelamente al de la función hepática y al desarrollo de
EP así como retarda la regeneración hepática. La IRA se asocia a menudo con EC grave e
hipertensión endocraneal, por lo que la hemofiltración arteriovenosa contínua puede ser útil en
estos pacientes.
4.6. TRANSTORNOS RESPIRATORIOS
La función respiratoria suele ser normal en el FHF incluso en fases iniciales de la EP, sin
embargo, la anomalía respiratoria más precoz que es el aumento de la frecuencia respiratoria
de origen central que se va agravando conforme aumenta el grado de insuficiencia hepática y
de EP. Al desarrollarse EC e hipertensión endocraneal, los episodios de hiperventilación se
hacen más patentes y no es raro que al final de estos episodios se produzca paro respiratorio.
Además de las complicaciones pulmonares inespecíficas relacionadas con el coma, el edema
pulmonar puede aparecer hasta en un 40% de los casos y su presentación esta en relación
directa con el grado de insuficiencia y con la incidencia de EC. Como factores coadyuvantes
podrían intervenir la vasodilatación intrapulmonar y el aumento del agua extravascular en el
pulmón. Es necesario ventilación asistida en más del 80% de los casos de edema pulmonar y
utilizar concentraciones de oxígeno superiores al 50% en más del 25% de estos pacientes.
4.7. TRANSTORNOS CARDIOVASCULARES
Los rasgos cardiovasculares característicos del FHF son la vasodilatación generalizada y la
circulación hiperdinámica.
La vasodilatación da lugar al aumento de la capacitancia vascular y por ende a una
hipovolemia reactiva. Por tanto, la presión venosa central tiene con frecuencia valores bajos. La
presión arterial suele ser normal durante los primeros estadios de la EP, pero tiende a
descender al agravarse el cuadro. Diversas sustancias endógenas tales como el óxido nítrico y
prostaciclinas podrían mediar esta vasodilatación generalizada. Los fármacos con actividad
vasodilatadora, pueden inducir hipotensión grave, por lo que se hallan contraindicados.
Esta situación hiperdinámica, que puede presentarse al comienzo de la EP, o incluso antes,
cursa paralelamente a la gravedad del cuadro clínico. El gasto cardiaco suele estar elevado
con unos valores medios de 7 litros/minuto. La taquicardia es frecuente y tiene además un
cierto valor pronóstico, ya que la ausencia de taquicardia en un paciente comatoso,
normotenso y con unas cifras de factor V inferiores al 50% sugieren la existencia de una
insuficiencia hepática poco grave asociada con EP inducida por sedantes, o bien la
administración reciente de un fármaco cronotrópico negativo.
El desarrollo de EC e hipertensión endocraneana agrava los trastornos cardiovasculares.
Puede haber hipertensión arterial paroxística, hipotensión sistémica brusca de carácter grave, y
salvas de taquicardia superior a 150 sístoles/minuto, así como diversas arritmias cardiacas,
entre ellas la bradicardia sinusal.
4.8. TRANSTORNOS HIDROELECTROLITICOS Y DEL EQUILIBRIO ACIDO-BASE (EAB)
La hipocapnia y el pH alcalótico son muy frecuentes en el FHF aunque ambos pueden ser
normales. Del mismo modo, no es raro encontrar elevaciones de la concentración de lactato.
La alcalosis respiratoria quizá sea el trastorno ácido básico más frecuente, reflejando una
hiperventilación central primaria. La presencia de otros trastornos del EBA hace necesario
identificar los factores coadyuvantes sobreañadidos al FHF; por ejemplo, la alcalosis
metabólica se debe a los vómitos, aspiración gástrica, tratamiento con bicarbonato,
hipopotasemia e hipovolemia. La acidosis metabólica se suele asociar a diarrea o
hiperlactacidemia. Esta última tiene un pronóstico ominoso y parece consecuencia de la hipoxia
hística por cortocircuitos arteriovenosos. La hipercapnia puede producirse por obstrucción de
las vías respiratorias en un paciente comatoso, por depresión de los centros respiratorios o por
agotamiento de los músculos respiratorios. La normocapnia en un paciente previamente
hipocápnico puede reflejar el agotamiento respiratorio.
La retención de agua es muy frecuente en el FHF y los trastornos electrolíticos dependen de
varios factores: grado de disfunción hepática, administración de agua y electrolitos, empleo de
diuréticos y manitol y aparición de IRA. La hipocalcemia secundaria al descenso del potasio
ocurre en las primeras fases de la enfermedad, mientras que la hipercalcemia aparece como
complicación de la IRA. La hiponatremia, que sugiere retención acuosa, es frecuente cuando
se agrava el cuadro clínico. Es frecuente que haya un cociente urinario de sodio/potasio inferior
a 1. La hiponatremia por debajo de 120 mmol/l puede contribuir al EC y EP. La aparición de
IRA agrava la hiponatremia obligando a practicar diálisis o hemofiltración, especialmente
durante el periodo de espera del trasplante.
La hipofosfatemia es especialmente frecuente en el FHF debido a sobredosis de paracetamol.
La alcalosis respiratoria y la infusión obligada de dextrosa contribuyen a ella. La hipofosfatemia
grave es un factor reconocido de insuficiencia respiratoria, pero no se ha demostrado que
constituya una causa agravante de la encefalopatía.
4.9. TRANSTORNOS METABOLICOS
Los niveles de glucosa en sangre se hallan en los límites bajos de la normalidad. Puede ocurrir
hipoglucemia repetidamente pudiendo reflejar un signo de sepsis bacteriana. La hipoglucemia
asintomática puede exacerbar la EP. Deben monitorizarse cada dos horas los niveles de
glucosa en sangre.
El colesterol suele presentar niveles bajos y los ácidos grasos libres están aumentados en
plasma.
La hiperamoniemia es muy frecuente, pero carece de valor pronóstico. La urea en sangre suele
estar baja, pero aumenta con la insuficiencia renal. Está incrementada en sangre la
concentración de la mayor parte de los aminoácidos, pero los de cadena ramificada tienen
cifras normales.
4.10. INFECCIONES BACTERIANAS Y MICOTICAS
Son hechos frecuentes y pueden contribuir al deterioro de la situación en los pacientes con
FHF, por lo tanto es obligado proceder diariamente al control microbiológico. Los factores que
contribuyen a estas infecciones son los dispositivos de monitorización cruenta que se utilizan
en las unidades de cuidados intensivos, la gravedad de la insuficiencia hepática y los diversos
trastornos de las defensas antimicrobianas del huésped que acompañan al proceso (
alteraciones de la opsonización y déficit del complemento, la disfunción de las células de
Kupffer, la disminución de la fibronectina plasmática y la reducción de la adherencia de los
neutrófilos ).
La incidencia global de infecciones bacterianas demostradas es de un 80% aproximadamente,
pero con cultivos negativos en un 25% de los casos. La mitad de las infecciones cursan sin
fiebre ni leucocitosis. El 50% de estas infecciones suelen afectar a las vías respiratorias, por lo
general a pacientes sometidos a ventilación mecánica, produciéndose bacteriemia en el 20%
de los casos. Casi la mitad de las infecciones son producidas por estafilococo aureus. Las
infecciones bacterianas incontrolables son responsables de aproximadamente un 25% de los
fallecimientos.
La incidencia de infecciones micóticas demostradas está entre el 30% y el 35% y a menudo se
trata de infecciones diseminadas. Los hongos más frecuentemente aislados son la Candida
albicans y el Aspergillus fumigatus. Siempre existe una leucocitosis importante y una infección
bacteriana asociada.
Las infecciones micóticas tienen un importante efecto deletéreo sobre la EP y la IRA y la
mortalidad es del 100% en las que permanecen sin diagnosticar y por tanto no se tratan.
4.11. METABOLISMO DE FARMACOS
Tanto el metabolismo como la farmacocinética de los fármacos se alteran de forma notable en
el FHF, probablemente por la menor capacidad de metabolizar los fármacos completamente
por el hígado así como por los cambios resultantes en la distribución y eliminación de los
mismos agravada por la insuficiencia renal que empeora el proceso. Además se ha demostrado
que hay una mayor sensibilidad a los efectos tóxicos de los fármacos en órganos como el
cerebro o riñón. Según esto, la influencia perjudicial de los fármacos puede simular un
agravamiento del FHF, y por tanto dificultar la precisión pronóstica
4.12. OTROS TRANSTORNOS
Se produce pancreatitis aguda en casi un tercio de los pacientes. Estos presentan isoenzima
P3 de la amilasa y la lipasa elevados. Estas modificaciones de las enzimas pancreáticas
carecen de valor pronóstico.
Se producen también trastornos de la celularidad sanguínea con presencia de anemia no
regenerativa de carácter progresivo, así como una trombopenia por debajo de 100.000 por
milímetro cúbico. Se ha observado anemia aplásica en algunos casos aislados. La asociación
de hemólisis con FHF sugiere fuertemente la etiología de enfermedad de Wilson. El aumento
de la cifra de leucocitos refleja la existencia de hipovolemia o de infecciones bacterianas.
5. CURSO GENERAL DEL FHF
El curso de la enfermedad depende en suma de diversos factores: capacidad regenerativa del
parénquima hepático todavía inalterado, resistencia del enfermo frente a la disfunción visceral
extrahepática preexistente y finalmente, de factores terapéuticos y iatrogénicos.
5.1. REGENERACION HEPATICA.
Fenómeno crucial para que se pueda producir la recuperación espontánea. Ya se ha aislado el
factor de crecimiento hepatocitario humano a partir de pacientes comatosos con FHF. También
se sabe que la alfa-fetoproteína sérica es un buen marcador de dicha regeneración aunque no
siempre se relaciona directamente con la supervivencia del paciente.
5.2. RECUPERACION ESPONTANEA
Suele venir anunciada incluso días antes de la recuperación neurológica por el aumento
progresivo de los factores de coagulación ( el primero en aumentar es el factor V ). El descenso
simultáneo de las transaminasas séricas confirma el cese del proceso destructivo y la
regeneración eficaz del órgano.
La recuperación espontánea acontece fundamentalmente en pacientes de edad inferior a 30
años y suele estar en relación directa con los siguientes factores: etiología de hepatitis vírica
aguda o sobredosis de paracetamol, administración de sedantes o antieméticos antes de la EP,
nivel de factor V nunca inferior al 20% de la normalidad y ausencia de insuficiencia renal grave
y de coma profundo
5.3. CURSO PROGRESIVAMENTE DESFAVORABLE Y EVOLUCION FATAL
Este evento se suele asociar con cifras de factores de coagulación inferiores al 30%.
Cuando la enfermedad sigue un curso fulminante, existe coma profundo e IRA, y la muerte
cerebral es el principal factor que influye en el fallecimiento del paciente.
Cuando el curso es subfulminante, es frecuente que exista una fase prolongada de nivel de
consciencia normal, incluso aunque los niveles de factor V se encuentren por debajo del 20%.
Las cifras de transaminasas séricas disminuyen progresivamente y los niveles de alfafetoproteína sérica descienden. En la ecografía suele observarse un hígado pequeño y nodular.
Es frecuente la ascitis copiosa al cabo de 3 o 4 semanas del inicio de la ictericia. La muerte
cerebral es un fenómeno raro, pero la sepsis bacteriana constituye el riesgo principal.
6. TRATAMIENTO CURATIVO
El tratamiento curativo de los pacientes con FHF depende del tratamiento médico y del
trasplante de hígado urgente (THU). Son fundamentales tres aspectos: a) la recuperación
espontánea sin secuelas es posible en algunos pacientes, b) la terapéutica inapropiada, en
especial con los fármacos, puede agravar inesperadamente el estado del enfermo y c) el THU
es un tratamiento eficaz.
6.1. TRATAMIENTO MEDICO
Va dirigido a proporcionar a estos pacientes medidas de apoyo, sin que se produzca deterioro
iatrogénico alguno, hasta que se recuperen de manera espontánea o se proceda al THU.
A la hora de considerar el tratamiento médico debemos tener en cuenta tres máximas
fundamentales:
1) la regeneración hepática es el objetivo fundamental y debe intentarse por todos los medios
2) hay que seguir exhaustivamente el curso de la enfermedad y repetir periódicamente
valoraciones pronosticas y
3) el metabolismo de los fármacos está profundamente alterado, por lo que se deben extremar
los cuidados a la hora de prescribirlos.
El tratamiento de este síndrome no puede esperar de atención primaria, urgencias,
emergencias, sala de hospitalización o sala de cuidados intermedios. Es perentorio la atención
de estos enfermos de entrada en una Unidad de Cuidados Intensivos, mejor cuanta más
experiencia tenga con pacientes de este tipo, y con habilidad para el tratamiento del fallo
multiórganico. Cuanta más experiencia, más fidelidad en la valoración pronóstica.
En lo que respecta a los Accesos vasculares, una vía venosa periférica para administrar
perfusiones de solutos y expansores del plasma es suficiente en todos los pacientes no
comatosos, e incluso en algunos en coma. El catéter venoso central lleva consigo riesgos de
infección y arritmias cardiacas, por lo que su uso debe quedar restringido a los pacientes de
alto riesgo en los cuales es esencial la monitorización del estado hemodinámico. Se
recomienda para este fin la canalización de la vena yugular interna, desaconsejándose la vía
subclavia, ya que el riesgo de neumotórax es inadmisible en estos pacientes. Del mismo modo
es necesario un catéter arterial para controlar con frecuencia los gases arteriales.
El Apoyo Nutricional adecuado requiere de la administración intravenosa de 200 a 300 g de
dextrosa hipertónica al 10%, a la cual debe añadirse un preparado multivitamínico
(especialmente del grupo B), potasio , fósforo y magnesio. Puede ser necesario administrar
grandes cantidades de fosfato potásico. La ingesta diaria de agua y sodio se ajustará a las
disfunciones neurológicas, hemodinámicas y renales ¡¡ que un balance inadecuado con
excesivo aporte de líquidos induzca la producción de ascitis !!. No se recomienda administrar
soluciones de aminoácidos ni de lípidos, ya que no se ha demostrado que posean eficacia
terapéutica.
Siempre es necesaria la monitorización incruenta del sistema cardiovascular. La monitorización
con catéter de Swan-Ganz debe limitarse a los pacientes de alto riesgo ( aquellos en los que se
están desarrollando complicaciones importantes o ya las presentan ) y a aquellos otros
pacientes a la espera de sustitución renal o THU.
La expansión del volumen sanguíneo se consigue con la administración de albúmina humana
al 20% y sangre para mantener un hematocrito entre el 30 y el 35%. No debe emplearse
plasma fresco congelado para la expansión volumétrica, ya que modifica artificialmente las
cifras de los factores de la coagulación, que constituyen el mejor indicador pronóstico de la
enfermedad. La administración de inotropos, o adrenalina, solo está indicada si hay hipotensión
persistente y el volumen intravascular es adecuado. Si aparece hipertensión arterial sistémica,
están contraindicados los fármacos con propiedades vasodilatadoras o hipotensoras, debido al
riesgo de que se eleve aún más la presión intracraneal.
En cuanto al Soporte Respiratorio, es necesario proceder a la ventilación mecánica asistida si
hay hipoxemia importante o más a menudo fracaso respiratorio ( rápida corrección de
hipocapnia hacia normocapnia o aparición brusca de hipercapnia ). La intubación traqueal
puede ser difícil por la existencia de trismus. Para obviar esto se puede emplear atracurio cuya
vida media es muy corta y no afecta a la función hepática ni renal; se podría añadir propofol
para la sedación en mínimas cantidades en el acto de intubación orotraqueal. La administración
de penicilina o derivados a dosis bajas durante dos días, reduce la posibilidad de aparición de
bacteriemia neumocócica a consecuencia de maniobras orofaríngeas relacionadas con la
intubación. La reducción del flujo sanguíneo hepático es una probable consecuencia nociva
derivada de la aplicación de presión positiva al final de la espiración.
Otro aspecto crucial en el tratamiento lo constituye el Manejo de la Insuficiencia Renal. La
oliguria, que sugiere la existencia de hipovolemia relativa, hace necesario proceder al relleno
vascular mediante solución de albúmina humana. Esta expansión vascular pierde eficacia más
adelante, en el curso de la insuficiencia hepática, cuando puede ser un factor importante que
contribuya a elevar la presión intracraneal. La dopamina ( de 2 a 4 microgramos/Kg y hora)
puede tener un cierto valor, aunque cabe la posibilidad de que sea nociva si hay taquicardia
elevada. Deben evitarse los fármacos potencialmente nefrotóxicos, como los aminoglucósidos
y los contrastes yodados. Habitualmente no debe utilizarse furosemida, incluso en los
pacientes oligúricos. Las dosis altas de manitol pueden también perjudicar la función renal.
Puede estar indicada la terapéutica de sustitución renal durante el intervalo de espera del
órgano, o como complemento del THU, debido a que el EC grave se acompaña a menudo de
insuficiencia renal importante. Puede recurrirse a la hemodiálisis en los pacientes
hemodinámicamente estables, aunque la hemofiltración se tolera mejor en el aspecto
neurológico. La diálisis no es por si misma un tratamiento eficaz y además puede tener efectos
perjudiciales al eliminar factores plasmáticos solubles que intervendrían en la regeneración
hepática.
La Encefalopatía y el Edema cerebral son las causas más frecuente de muerte en estos
pacientes debido al enclavamiento cerebral producido por el aumento de la PIC. En este
sentido, los trastornos metabólicos que son potencialmente perjudiciales para la función
cerebral, como la hipoxemia, hipoglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia y acidosis metabólica,
deben prevenirse y corregirse. En las primeras fases de la EP están contraindicados los
fármacos sedantes y antieméticos, ya que, al influir sobre el estado neurológico, interfieren en
el curso natural de la enfermedad y dificultan la valoración pronóstica. Si el paciente presenta
un estado de agitación, hay que sujetarlo físicamente con ligaduras en los brazos y piernas.
No se dispone de tratamiento específico para la EP aunque se ha observado que la
administración intravenosa de flumazenilo revierte la EP en algunos casos de FHF con un par
de dosis. Si no hay respuesta, no tiene sentido ponerlo en perfusión continua, ya que no se ha
observado ningún caso de reversión cuando el paciente no lo ha hecho con una dosis de 2 mg
repartida en dos dosis de 1 mg cada 2 horas (experiencia personal). Sin embargo, si se ha
mostrado útil la administración de estas dosis en la EP inducida por benzodiacepinas.
Los pacientes comatosos deben de percibir u ambiente tranquilo con cabeza y tronco
inclinados 40º con la horizontal evitando la compresión de las venas yugulares. El EC grave no
mejora con los corticoides ni con la hiperventilación controlada, aunque se retrasa el comienzo
del enclavamiento. El tratamiento de elección para el EC grave es el manitol ( perfusión en
bolos de 0.5 g/Kg ), que puede repetirse cada 4 horas según las necesidades. Hay que
monitorizar la función renal, dado que la existencia de insuficiencia renal hace que las
perfusiones de manitol sean ineficaces y peligrosas llegando a incluso a hacer necesaria la
terapéutica de sustitución renal.
La administración de tiopental sódico (200-500 mg en 15 minutos y luego en perfusión continua
) puede controlar a veces la PIC resistente al manitol en pacientes con insuficiencia renal con
escasos efectos adversos.
Debe monitorizarse la PIC fundamentalmente en los casos de EP avanzada ( a partir de grado
III). Esta técnica lleva consigo riesgo de complicaciones, principalmente hemorragias
intracerebrales, o intracraneales extracerebrales, y aunque no mejora per se la supervivencia,
la colocación de sensores de presión intracraneales, colocados preferentemente en posición
epidural (disminuye el riesgo de complicaciones ) se ha mostrado de gran eficacia para la
prevención de la herniación cerebral secundaria al edema así como para la selección de
pacientes tributarios de trasplante hepático.
Recientemente se ha sugerido el empleo de la ecografía doppler transcraneal y la medición de
la saturación venosa en bulbo de la yugular para el manejo de los cambios de perfusión
cerebral en relación con las modificaciones de la presión arterial media, concluyendo que se
debe mantener el flujo sanguíneo cerebral dentro del rango fisiológico para evitar tanto la
hipoxia por isquemia como la hipertensión que induce el edema, puesto que se ha demostrado
que la autorregulación de dicho flujo se pierde en los pacientes con FHF. De acuerdo con los
valores de diferencia arteriovenosa de oxígeno hallados en el bulbo yugular, se puede optar por
el empleo de hiperventilación si el rango es estrecho, o recurrir a la administración de manitol si
el rango es amplio y no existe fracaso renal, ya que en este caso se puede aumentar
paradójicamente la PIC por aumento del volumen plasmático.
El manejo de los Trastornos Metabólicos obliga a administrar bolos adicionales de dextrosa y
monitorizar cuidadosamente las cifras de glucemia para detectar y corregir las hipoglucemias,
que son asintomáticas la mayoría de las veces. Hay también que corregir la hipofosfatemia. La
alcalosis no debe tratarse. Si existe acidosis metabólica hay que diagnosticar y tratar los
factores desencadenantes y perfundir bicarbonato sódico o recurrir incluso a hemodiálisis.
Debido a que los Trastornos de la Coagulación constituyen el elemento pronóstico más valioso
en la insuficiencia hepática, no debe intentarse corregirlos si no hay hemorragias. La
administración de plasma fresco congelado no mejora la supervivencia, modifica el estado de la
coagulación ( el pronóstico más fiel ) y por lo tanto, expone al paciente a que se indique
inadecuadamente la necesidad de realizar el THU.
Las hemorragias espontáneas son raras, pero es necesario comprimir de manera prolongada
los sitios de punción de la piel. La trombopenia obliga algunas veces a transfundir plaquetas
junto con pequeñas cantidades de heparina para impedir que aumente la coagulación
intravascular diseminada. Se ha recomendado prevenir las hemorragias gastrointestinales con
antisecretores tipo antagonistas H2, pero estos pueden ser perjudiciales en los pacientes con
FHF de modo que su uso es controvertido. El sucralfato es tan eficaz como los antagonistas H2
en cuanto a prevenir hemorragias digestivas relacionadas con el estrés.
Las Infecciones y la Sepsis son otra causa importante de muerte. Recientemente se han
asociado valores bajos de fibronectina en plasma con una mayor mortalidad del FHF al
relacionarse directamente con una mayor incidencia de infecciones. No está demostrada
todavía la utilidad terapéutica de los antibióticos empleados profilácticamente. La bacteriemia y
las infecciones bacterianas parenquimatosas deben tratarse con los antibióticos adecuados.
Los aminoglucósidos están contraindicados a causa de que su nefrotoxicidad aumenta por la
insuficiencia hepática. Las infecciones micóticas , cuya incidencia aumenta con el uso de
antagonistas H2, requieren tratamiento antifúngico en los pacientes con cultivos positivos
procedentes de lugares significativos. En las mujeres con vida sexual activa y portadoras de un
dispositivo intrauterino, hay que proceder a extraerlo.
En cuanto a la Regeneración del Hígado, no existe hoy día ningún tratamiento eficaz para
iniciar o acelerar dicho proceso. Los corticoides pueden ser perjudiciales en este sentido.
Aunque, al parecer, la insulina y el glucagón podrían desempeñar un papel en la regeneración
del hígado, al menos en los modelos experimentales, los ensayos aleatorizados han
demostrado que la combinación de estas dos hormonas no proporciona efecto beneficioso
alguno en los pacientes afectos de FHF.
Los ensayos aleatorizados han servido para demostrar la falta de eficacia de Otros
Tratamientos por lo que respecta al aumento de la supervivencia. Entre ellos cabe destacar la
circulación cruzada humana, la perfusión hepática extracorpórea, la exanguineotransfusión, la
heparina, los corticoides y la hemoperfusión con carbón activado. La plasmaféresis y la
hemodiálisis tampoco mejoran la supervivencia, pero pueden servir de ayuda transitoria en
espera del THU. Sí se ha observado en cambio un aparente efecto beneficioso con la
administración intravenosa de prostaglandina E1.
6.2. TRANSPLANTE DE HIGADO URGENTE
El THU constituye hoy en día el único tratamiento curativo del FHF. Suele realizarse el
trasplante ortotópico y, debido a las condiciones de emergencia, pueden usarse injertos
incompatibles desde el punto de vista ABO. Solo se han descrito algunos casos de trasplante
de hígado heterotópico. En diversos centros, el THU ha dado lugar a supervivencias de hasta
el 70% en pacientes que en teoría deberían haber fallecido en su totalidad. La muerte cerebral
perioperatoria o postoperatoria es una importante causa de mortalidad que afecta sobre todo a
los pacientes en los que se asocia el FHF con la IRA preoperatoria.
El principal requisito previo para el THU en los pacientes afectos de FHF es llegar a un
pronóstico individual exacto, con el fin de trasplantar precozmente a los pacientes que, en otro
caso, fallecerían y, por el contrario, no realizar el trasplante en aquellos otros que vayan a
sobrevivir espontáneamente. Esta decisión tienen que tomarla hepatólogos con experiencia en
pacientes afectos de FHF.
A pesar de los excelentes resultados obtenidos con el THU en el FHF, es preciso tener
precaución por dos motivos esenciales. En primer lugar, se han apreciado casos de
recuperación espontánea en pacientes comatosos en los que se había decidido el THU, pero
que no se había llevado a cabo por falta de donante. Estas recuperaciones inesperadas hacen
imposible asegurar que algunos pacientes podrían haber evitado el trasplante. En segundo
lugar, se desconoce todavía el pronóstico a largo plazo de la inmunosupresión continuada, así
como el riesgo real de linfomas o neoplasias al cabo de 20 o más años en estos sujetos
trasplantados. Quizá, los criterios que más se adecuen a la selección de pacientes en nuestro
medio, son los utilizados por el King's College Hospital ( Tabla III ).
TABLA III
Criterios para THU. King´s College Hospital.
1. Sobredosis de paracetamol
pH arterial < 7.3
Asociación de:
Tiempo de protrombina > 100 sg
Creatinina > 300 micromoles/litro
Encefalopatía grado III o IV
2. Otras causas
Tiempo de protrombina >100 sg o
INR>6.7 o
coincidencia de tres de los siguientes datos:
- Edad <10 o >40
- Hepatitis NANB o inducida por fármacos.
- Tiempo de protrombina>50 sg o INR>4
- Ictericia de más de 7 días antes de la encefalopatía
- Bilirrubina sérica > 300 micromoles/l
INR: Razón internacional normalizada.