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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Neuro-52
Enfermedad de Wilson
Año 2014 - Revisión: 0
Dr. Sergio Rodríguez Quiroga
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Introducción
El cobre (Cu) es un metal esencial y constituye un cofactor importante para la producción
de distintas proteínas. La ingesta aproximada de Cu en la dieta es de 2.5 mg/día; sin
embargo, la cantidad necesaria recomendada es de 0.9 mg/día, por lo cual gran parte del
Cu ingerido termina excretado a través de la bilis.
La enfermedad de Wilson (EW), conocida también como degeneración hepato-lenticular;
es un defecto en el transporte intracelular de Cu, que lleva a su acumulación en el hígado
y, consecuentemente, en otros tejidos, incluyendo al cerebro. Fue descripta por primera
vez en 1912 por Kinnier Wilson como una enfermedad familiar, caracterizada por
afectación neurológica grave y asociada con compromiso hepático que terminaba en
cirrosis. En las décadas siguientes se estableció el papel del Cu en la patogénesis de la
enfermedad y se determinó un patrón de herencia autosómico recesivo. En 1993 se
identificó la mutación del gen ATP7B, el cual codifica una adenosina trifosfatasa (ATPasa)
trasportadora de metal, como causante de la enfermedad.
Epidemiología
La EW tiene una prevalencia estimada de cerca de 30 individuos afectados por cada
millón de individuos. Se postula que, de cada 90 personas, una es portadora de un alelo
mutado en el gen ATP7B. En determinadas poblaciones, tal es el ejemplo de una
localidad en Creta, la prevalencia es consideradamente mayor (cerca de 1 en 15 nacidos
vivos). Tanto hombre como mujeres tienen el mismo riesgo de afectación; sin embargo, se
destaca que el sexo masculino tiene mayor probabilidad de desarrollar síntomas
neuropsiquiátricos (75% contra 58%) y que el sexo femenino tiene mayor predisposición
para el compromiso hepático (41% versus 25%).
Fisiopatología
El Cu de la dieta es absorbido por los enterocitos, principalmente a nivel del duodeno y
del segmento proximal del intestino delgado. Luego se transporta a través de la
circulación portal unido a la albumina y la histidina hacia el hígado, donde es removido de
la circulación sanguínea. El hígado utiliza el Cu para los requerimientos metabólicos; a su
vez, sintetiza y secreta ceruloplasmina (una proteína que contiene Cu) y excreta el resto
al líquido biliar para la posterior eliminación por vía fecal. Cualquier proceso que cause
compromiso en la excreción biliar de Cu lleva a su acumulación dentro el hígado, lo cual
condiciona daño tisular debido a la producción de radicales libres y al daño oxidativo a
nivel celular.
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
01/07
16/07
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El transporte de cobre dentro de los hepatocitos está regulado por la proteína ATP7B,
que se expresa predominantemente a nivel de estas células. La ausencia o disminución
de la producción de esta proteína causa reducción de la excreción celular de Cu a través
de la bilis, que produce su acumulación hepática y el consiguiente daño tisular. El exceso
de Cu es liberado a la circulación sanguínea y se deposita en otros órganos,
principalmente en el cerebro, los riñones y la córnea. Otra consecuencia de la falta de
producción de ATP7B es la falla en la unión de Cu a la ceruloplasmina. El hígado produce
y secreta aceruloplasmina (ceruloplasmina sin Cu), la cual tiene una vida media más
corta, razón por la cual se verifica disminución de los niveles de ceruloplasmina en sangre
de los pacientes con EW.
Clínica
Las manifestaciones clínicas de la EW son predominantemente hepáticas, neurológicas y
psiquiátricas; gran parte de los pacientes tienen una combinación de síntomas. Existe una
amplia variabilidad fenotípica, incluso entre afectados de una misma familia, y no se han
establecido presentaciones clínicas típicas de la enfermedad.
En relación con la edad de inicio, se advierte que el depósito anormal de Cu se produce
desde el nacimiento. La edad de presentación de la EW varía entre los 5 y 35 años; sin
embargo existen informes de casos con inicio más temprano o en pacientes de hasta 70
años. Los niños presentan, de forma predominante, afectación hepática, la cual se inicia
entre los 9 y 13 años. En cambio, en la población adulta, predominan los síntomas de tipo
neuropsiquiátrico, con una edad promedio de inicio de síntomas entre 15 y 21 años.
Las manifestaciones neurológicas son muy variables, tanto en su expresión clínica
como en la gravedad de la presentación; en consecuencia, el diagnóstico de la
enfermedad puede ser complejo. Entre las principales manifestaciones neurológicas se
destacan disartria, trastornos de la marcha, ataxia, distonía, temblor y parkinsonismo. En
la tabla 1 se describe la frecuencia estimada de las principales manifestaciones
neurológicas y otros signos que se pueden encontrar en pacientes con EW.
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Tabla 1: Principales Manifestaciones Neurológicas en la EW
Disartria
85% a 97%
Trastornos de la marcha/ataxia
30% a 75%
11% a 69%
Distonía
22% a 25%
Temblor
19% a 62%
Parkinsonismo
48% a 86%
Sialorrea
Otras Manifestaciones Neurológicas
Risa sardónica (expresión sardónica por
espasmo distónico de los músculos
Crisis convulsivas
faciales)
Corea
Hiperreflexia
Atetosis
Mioclonías
Deterioro cognitivo
Incontinencia urinaria
Los trastornos psiquiátricos y los cambios de conducta son muy frecuentes en
pacientes con compromiso neurológico por EW. Los síntomas más comunes son la
presencia de depresión (20% a 30%), cambios de personalidad, conductas inapropiadas e
irritabilidad. Las principales manifestaciones psiquiátricas se destacan en la tabla 2.
Tabla 2: Principales Manifestaciones Psiquiátricas de la EW
Depresión
Hipersexualidad
Mal rendimiento escolar en niños
Conductas inapropiadas
Distimia
Cambios de personalidad
Trastornos bipolares
Irritabilidad
Psicosis
Impulsividad
Labilidad emocional
En relación con las manifestaciones oftálmicas, el anillo de Kayser-Fleischer (AKF)
representa el depósito de Cu a nivel de la membrana de Decemet en la córnea. En la
mayoría de los pacientes, se requiere la evaluación mediante examen oftalmológico con
lámpara de hendidura para su determinación; sólo en casos esporádicos puede ser visible
de forma directa en la inspección clínica como una banda de pigmento parduzco cercana
al limbo corneal. Una manifestación ocular menos frecuente que el AKF es la presencia
de cataratas en girasol, producto del depósito de Cu a nivel del cristalino.
El AKF no es específico de la EW, y puede ser encontrado en pacientes con patología
crónica colestásica y en niños con colestasis neonatal; sin embargo estas patologías son
distinguibles de la EW por el cuadro clínico de presentación. Se calcula que cerca de un
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44% a 62% de los pacientes con EW y compromiso hepático presentan un AKF en la
evaluación oftalmológica al momento del diagnóstico. En niños con EW generalmente el
AKF está ausente; si bien se considera la presencia de AKF como una manifestación
mandatoria en pacientes con EW y compromiso neurológico, se debe tomar en cuenta
que en 5% de los casos puede estar ausente.
Recomendaciones
 Se debe descartar EW en todo individuo entre 3 y 55 años con compromiso hepático
de causa desconocida. No se debe considerar a la edad únicamente como base para
descartar el diagnostico de EW (recomendación clase I, nivel de evidencia B)
 Se debe descartar EW en todo paciente con compromiso hepático de causa
desconocida que curse asociado a compromiso neurológico o neuropsiquiatrico
(recomendación clase I, nivel de evidencia B)
 En todo paciente en el cual se sospeche EW, se debe solicitar la búsqueda de AKF
mediante estudio de lámpara de hendidura por un examinador experimentado. La
ausencia de AKF no excluye el diagnóstico de EW, aún en sujetos con compromiso
neurológico predominante (recomendación clase I, nivel de evidencia B):
Estudios complementarios
Dentro de la evaluación inicial de un paciente con sospecha de EW, se debe solicitar la
determinación de enzimas hepáticas, hemograma completo, ceruloplasmina sérica,
examen ocular con lámpara de hendidura y excreción de cobre urinario en 24 horas. Los
resultados obtenidos son suficientes para confirmar o descartar el diagnóstico de EW.
Sólo en algunos casos en los cuales los resultados son indeterminados se requieren otros
estudios adicionales, tales como la biopsia hepática.
Las aminotransferasas séricas se encuentran en general elevadas en gran parte de
pacientes con EW; los niveles suelen aumentar de forma leve y no reflejan la gravedad de
la afectación hepática.
La ceruloplasmina sérica es una proteína sintetizada principalmente a nivel hepático, así
como un reactante de fase aguda. La mayor parte de esta proteína es secretada a la
circulación sanguínea como transportadora de Cu. Debido a ser un reactante de fase
aguda, los niveles séricos pueden elevarse en estados asociados con hiperestrogenemia
como el embarazo, el suplemento de estrógenos y el uso de algunos anticonceptivos.
Cerca del 85% a 90% de pacientes con EW presentan niveles de ceruloplasmina sérica
menores de 200 mg/l (< 20 mg/dl) y, en presencia de AKF, se considera diagnóstico de
EW. La presencia de niveles muy bajos de ceruloplasmina (< 50 mg/l ó < 5 mg/dl)
constituye una fuerte evidencia para el diagnóstico de EW.
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Se debe tomar en cuenta que se pueden encontrar niveles séricos bajos en otras
condiciones, como pacientes con marcado compromiso renal, pérdida entérica de
proteínas, estadios terminales de falla hepática y heterocigotos asintomáticos para EW.
Por otro lado, se describen pacientes con EW y niveles normales o elevados de
ceruloplasmina.
Recomendación
 La presencia de ceruloplasina sérica extremadamente baja (< 50 mg/l ó < 5 mg/dl)
establece una fuerte evidencia para el diagnóstico de EW. Los niveles levemente
disminuidos requieren mayor evaluación. La presencia de ceruloplasmina sérica
normal no descarta el diagnóstico de EW (recomendación clase I, nivel de
evidencia B)
La excreción urinaria de Cu en 24 horas es un estudio útil para realizar el diagnóstico
de EW y para el monitoreo del tratamiento; refleja la cantidad de Cu que no está unido a
la ceruloplasmina en la circulación. El nivel de excreción considerado como normal es de
hasta 40 µg/24 h (0.6 µmol/24 h). Los niveles de excreción mayores a 100 µg/24 h (> 1.6
µmol/24 h) son un criterio diagnóstico para EW en pacientes sintomáticos. Los valores por
encima de 40 µg/24 h (0.6 µmol/24 h) son sugerentes de EW.
La excreción de Cu urinario puede estar aumentada en cuadros activos de falla hepática
crónica y en heterocigotos para EW.
Recomendación
 Se debe determinar la excreción basal de Cu en 24 h en todo paciente con sospecha
de EW. En sujetos afectados, generalmente la cantidad de Cu excretada en 24 h es
mayor de 100 µg (> 1.6 µmol) en casos sintomáticos. Sin embargo, niveles > 40 µg
(0.6 µmol) sugieren EW y requieren investigación adicional (recomendación clase I,
nivel de evidencia B)
En general, el Cu sérico se encuentra disminuido en proporción a la ceruloplasmina. La
medición de Cu sérico incluye la determinación de Cu unido a la ceruloplasmina y Cu
libre. No se ha definido la sensibilidad y especificidad de la determinación de Cu no unido
a la ceruloplasmina en la EW; este estudio no forma parte de la evaluación diagnostica de
la enfermedad.
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La resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía de cerebro (TC) pueden
detectar alteraciones estructurales a nivel de los ganglios basales. Los hallazgos más
frecuentes son la presencia de imágenes hiperdensas en la TC y de imágenes
hiperintensas en la secuencia T2 de la RMN, la cual es más sensible en detectar dichos
hallazgos. Las alteraciones radiológicas no se limitan a estas regiones y pueden
encontrarse imágenes patológicas a nivel del tronco cerebral y la sustancia blanca.
Recomendación
 Se debe considerar la realización de una imagen de cerebro, preferiblemente RMN,
antes del inicio de tratamiento en todo paciente con EW con compromiso neurológico.
La realización de este estudio debe ser parte de la evaluación de todo paciente con
síntomas neurológicos sugerentes de la enfermedad (recomendación clase I, nivel
de evidencia C)
Diagnósticos Diferenciales
Las manifestaciones neurológicas de la EW pueden simular otros procesos neurológicos,
en especial los asociados con trastornos del movimiento. Dentro del diagnóstico
diferencial de la EW se consideran el temblor esencial, la enfermedad de Parkinson de
inicio temprano y la distonía generalizada. Otras patologías que raramente pueden
simular EW son la neurodegeneración asociada con la pantotenato-kinasa, la coreaacantocitosis y la corea familiar benigna.
Tratamiento
El objetivo básico del tratamiento de la EW es promover el balance negativo de Cu, con
la finalidad de remover los depósitos anormales de este metal en el organismo. La Dpenicilamina y la trientina son quelantes de Cu para el tratamiento de la EW. Ambas
drogas son seguras y de eficacia similar, por lo cual pueden usarse de forma indefinida.
La D-penicilamina está disponible en todo el mundo, pero la trientina sólo se comercializa
en Estados unidos y Reino Unido. El tratamiento consiste en una primera fase intensiva
para la remoción del Cu acumulado, sucedida de una fase de mantenimiento.
La D-penicilamina se administra por vía oral, 2 veces por día, asociada con suplemento
de piridoxina y alejada de las comidas, dada la disminución de su biodisponibilidad por la
ingesta de alimentos:
 Dosis inicial: 125 a 250 mg/día
 Dosis escalonada: 250 mg cada 2 a 3 semanas
 Dosis máxima: 1 a 2.5 g/día
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Se debe considerar que un 10% a 22% de los pacientes que reciben quelantes de Cu
pueden presentar empeoramiento de la sintomatología neurológica en forma posterior al
inicio del tratamiento. En la mayoría de los casos, este deterioro remite sin necesidad de
suspender la administración del fármaco o, en su defecto, con la interrupción parcial.
La dosis de mantenimiento se inicia una vez que se han eliminado los depósitos
excesivos de Cu, para lo cual se considera la recuperación neurológica y la estabilización
del compromiso hepático. La dosis recomendada es de 500 a 1000 mg/día.
En relación con la dieta, se debe evitar la ingesta de alimentos ricos en Cu (chocolate,
nueces, hongos, hígado, mariscos). Se recomienda consumo de agua procesada, baja en
Cu. Se indica tratamiento sintomático en caso necesario, de acuerdo con las
manifestaciones clínicas de cada paciente (antidepresivo, antipsicótico, estabilizador de
ánimo).
Recomendación
 El tratamiento inicial de pacientes sintomáticos con EW debe incluir un agente
quelante de Cu (recomendación clase I, nivel de evidencia B)
 Los pacientes con EW deben evitar la ingesta de alimentos y agua que tengan
concentraciones elevadas de Cu, especialmente durante el primer año de tratamiento
(recomendación clase I, nivel de evidencia C)
Bibliografía
1. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update.
Hepatology 2008: 47: 2089-2111.
2. Aggarwal Annu BM. The Pragmatic Treatment of Wilson disease. Movement Disorders
Clinical Practice 2014: 1: 14-23.
3. Dong QY, Wu ZY. Advance in the pathogenesis and treatment of Wilson disease.
Transl Neurodegener 2012: 1: 23.
4. Micheli F L-PMR. Movimientos Anormales Clínica y terapéutica. 2012.
5. Schilsky ML, Runyon BA, Aminoff MJ, Travis AC. Clinical manifestations, diagnosis,
and natural history of Wilson disease. http://www.uptodate.com/es/home. (2012)
6. Wilson SA. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated
with cirrhosis of the liver. Brain 1912: 34: 295-509.
7. Ferenci P, Caca K, Loudianos G et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson
disease. Liver Int 2003: 23: 139-142.