Hígado graso. Enfoque diagnóstico y terapéutico

Revista Cubana de Medicina
ISSN 0034-7523 versión on-line
Rev cubana med v.46 n.1 Ciudad de la Habana ene.mar. 2007
Como citar
este artículo
Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"
Hígado graso. Enfoque diagnóstico y terapéutico
Dr. Alfredo Herrera González,1 Dr. Alfredo Nasiff Hadad,2 Dr. Enrique Arus
Soler,3 Dr. Cosme Cand Huerta2 y Dra. Nancy León4
Resumen
El enfoque diagnóstico y terapéutico que se propusieron en esta revisión sobre
"hígado graso" se hizo en función de las necesidades del médico práctico. Se
planteó una disquisición teórica sobre el problema terminológico de este síndrome
y se abordaron los mecanismos patogénicos comunes en las diferentes
condiciones clínicas que predisponen a padecer este problema de salud que puede
presentarse como una simple esteatosis hepática, pero también puede llegar a ser
causa de una cirrosis hepática que conduzca al paciente a un transplante hepático.
Se consideró la importancia de sopesar la suma de factores que predisponen a la
enfermedad, los estudios imagenológicos y marcadores de riesgo de desarrollo de
fibrosis antes de indicar la biopsia hepática. El tratamiento va dirigido a disminuir
el flujo de ácidos grasos al hígado, proteger al hepatocito de mecanismos
oxidativos, evitar tóxicos conocidos que dañen al hígado y tratar los factores
condicionantes o asociados. Se propuso un algoritmo de atención y seguimiento
de estos enfermos.
Palabras clave: Enfermedad grasa no alcohólica del hígado, esteatosis simple,
esteatohepatitis, enfermedad metabólica.
La aparición del ultrasonido diagnóstico ha provocado que algunas enfermedades
sean detectadas cuando aún se encuentran asintomáticas, de tal manera que estos
hallazgos imagenológicos constituyen el motivo de la concurrencia del paciente a
la consulta médica.
Una de estas situaciones médicas es la entidad identificada por los pacientes como
“grasa en el hígado” o “hígado graso,” conocida más, hasta hace algunos años, por
la teoría que por la necesidad de su abordaje en la práctica clínica.
Se estima que entre 15 y 39 % de los pacientes sometidos a biopsia hepática
padecen esta enfermedad.1 En series de autopsias de pacientes fallecidos a causa
de accidentes, la prevalencia de hígado graso es de 16 a 24 %.2 En población
general de Italia y Japón se observó en la ecografía hígado graso en 16,4 y 23 %,
respectivamente.3 Las estimaciones actuales de prevalencia de hígado graso en la
población general en Estados Unidos son de 25 %.4
Se han planteado muy diversas interpretaciones acerca de las causas, la evolución,
el pronóstico, las orientaciones dietéticas, el uso o no de medicamentos y la
efectividad de las drogas; por lo que nos preguntamos: ¿Cuáles serían los
mecanismos patogénicos de la enfermedad de acuerdo con las condiciones
clínicas asociadas a ella? ¿Cuáles serían los pasos a seguir para el diagnóstico
confirmatorio de hígado graso? ¿El grado de severidad de la enfermedad
determinaría su evolución? ¿Se puede, mediante la terapéutica, modificar la
historia natural de esta enfermedad?
Para dar respuesta a estas interrogantes fue convocado un grupo multidisciplinario
del Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras” para poner al día la
información existente acerca de la etiología, diagnóstico y tratamiento del hígado
graso. El presente artículo resume este análisis.
El problema terminológico
La terminología científica debe cumplir ciertos requisitos lingüísticos para servir a
su finalidad fundamental de colaborar al desarrollo. La ambigüedad es, sin duda,
uno de sus defectos esenciales junto a una significación polisémica de los
términos. Estos últimos problemas los enfrenta la terminología relacionada con el
tema que nos ocupa. La variedad de términos usados para describir esta entidad no
deja claro a qué nos estamos refiriendo. Hay términos que se usan como
sinónimos a pesar de sus diferentes significados clínicos, pero la sanción del uso
los trasmite de generación a generación sin que haya una preocupación por buscar
un término adecuado. El síndrome clínico-patológico que presentamos se conoce
por hepatitis del hígado graso, hepatitis de la diabetes, esteatohepatitis no
alcohólica o esteatosis hepática. El primero en utilizar el término "esteatohepatitis
no alcohólica" (EHNA) fue Ludwig,5 en 1980, para describir los peculiares
hallazgos histológicos en la hepatitis no alcohólica en pacientes que no tenían este
hábito tóxico.
Los cambios histopatológicos que se observan en el síndrome clínico-patológico
conocido como hígado graso (del inglés, fatty liver), son similares en disímiles
condiciones clínicas que llevan al médico a interpretar su existencia y hacen
necesario el diagnóstico etiológico (alcoholismo, drogas, pacientes no alcohólicos
con factores predisponentes como ser obeso por ejemplo, diabéticos tipo 2,
hiperinsulinémicos, dislipidemias tipo IV, malnutrición, o de causa
desconocida).6 Cuando excluimos la etiología alcohólica y las otras causas de
enfermedad hepática crónica (enfermedades hepáticas autoinmunes, enfermedad
de Wilson, hepatitis C), nos quedamos con los cambios clínico-patológicos
descritos, en inglés, como non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), término
sustituido arbitrariamente por esteatosis o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA),
como sinónimos. Estos 2 últimos términos son en realidad parte de un espectro de
formas histológicas de la enfermedad (NAFLD), que nosotros la denominaremos,
en lo siguiente, enfermedad grasa no alcohólica del hígado (EGNAH). La
finalidad de esta precisión es evitar la confusión de esta última con sus formas de
presentación histopatológicas.
Patogenia
Hipótesis que tratan de explicar la patogenia de la EGNAH:
1. Teoría de los 2 golpes.7 Explica los cambios histológicos ocurridos por 2
golpes que expresan 2 mecanismos sucesivos, "primera agresión" es la
acumulación grasa en el hepatocito8 y "segunda agresión" se relacionaría
con el estrés oxidativo, la peroxidación de los lípidos, la producción de
aldehído malónico, de 4-hidroxinonenal, de citoquinas proinflamatorias, la
activación de la células estrelladas del hígado y el estímulo de la
fibrogénesis.9
La acumulación grasa ocurre por varias condiciones que favorecen este
mecanismo:




Aumento del flujo de ácidos grasos al hígado, que favorece su captación.
La fuente de estos triglicéridos es endógena (tejido adiposo) y exógena
(absorción intestinal).10
Incremento de la síntesis endógena de triglicéridos por la esterificación de
los ácidos grasos captados por el hepatocito.11
Disminución de la secreción de las lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL).12
Disminución de la betaoxidación mitocondrial de ácidos grasos.13-15
La lipoperoxidación ocurre por aumento de la producción de radicales libres que
favorecen el estrés oxidativo. Este último proceso es seguido por la activación de
la cascada inflamatoria y de células que intervienen en la inflamación.16,17
2. Variabilidad genética.18 Dada la variabilidad biológica y las diferencias
del desarrollo progresivo de la enfermedad, se ha planteado el mecanismo
de la variabilidad genética donde se demuestran diferentes polimorfismos
genéticos (polimorfismo genético del citocromo microsomal P450 2E1,
4A47, 4A48,19 del promotor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a),
o del promotor de la interleuquina 10 y los polimorfismos de genes que
codifican las proteínas implicadas en la generación de metabolitos
reactivos de oxígeno,20 las defensas antioxidantes y las citocinas).
3. Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.21 Es la hipótesis que
plantea un sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado, lo cual
provoca una endotoxemia, llegando las toxinas al hígado por vía portal y
estas desencadenan elevadas concentraciones del TNF-a. Si a esto le
sumamos una aumento de la sensibilidad a endotoxinas y citoquinas,22 es
mayor el daño directo de ellas en el hepatocito lo cual eleva la producción
de radicales libres. Todo lo anterior también favorece el estrés oxidativo.
4. La insulinorresistencia.23 La EGNAH se asocia estrechamente con el
síndrome de resistencia a la insulina. Este fenómeno favorece la
acumulación de ácidos grasos libres en el hígado. Ellos dentro del
hepatocito son sustratos e inductores de las lipoxigenasas del citocromo
mitocondrial, aumentan los niveles de citocromo P450 2E1, por
consiguiente se eleva la producción de radicales libres. Igualmente, se
predispone de esta manera al estrés oxidativo y se favorece la
peroxidación de los lípidos de membrana del hepatocito. Se conoce
además que el TNF-a desempeña un papel importante en los mecanismos
moleculares de la resistencia a la insulina para el desarrollo de la EGNAH.
La obesidad central se ha asociado con altos niveles de TNF-a, la misma
se refleja por un mayor índice cintura/cadera (considerado como predictor
de esteatosis hepática).24
Estos son los mecanismos básicos, comunes a las diferentes condiciones
predisponentes para la génesis de la EGNAH. La combinación de varios
mecanismos patogénicos se pueden evidenciar en los modelos siguientes:
En la diabetes tipo 2, aumentan los ácidos grasos libres captados por el hepatocito
que se asocian al mecanismo de la insulinorresistencia. Así mismo se incrementa
el CYP2 E1 y puede existir, al mismo tiempo, un síndrome de sobrecrecimiento
bacteriano que provoca un elevado nivel de TNF-a.
En la obesidad, se suman, al aumento de los ácidos grasos libres, dependiendo de
la insulinorresistencia, la susceptibilidad al daño hepático producido por
endotoxinas y por un incremento del TNF-a . En el caso del síndrome de
sobrecrecimiento bacteriano causado por bypass yeyunoileal o gastroplastia que
son cirugías indicadas como tratamiento de la obesidad, se genera el paso de
toxinas, citoquinas al sistema porta y se desencadenan así los efectos del TNF-a
sobre el hepatocito. Cuando por el contrario se produce una pérdida brusca de
peso, se predispone al desarrollo de EGNAH por un aumento de la lipólisis que
trae aparejado un incremento de los ácidos grasos libres, y de los niveles de CYP2
E1, además, de la depleción del glutatión mitocondrial.
Histopatología
La esteatosis hepática puede ser microvacuolar o macrovacuolar,25 en
dependencia del tamaño de las vacuolas grasas. Los triglicéridos son su
componente principal, aunque pueden acumularse varias clases de lípidos.
La esteatosis microvacuolar consiste en la aparición de pequeñas vacuolas grasas
citoplasmáticas. Las células pueden o no estar agrandadas. Ocurre en una variedad
de enfermedades genéticas y adquiridas, incluyendo enfermedades metabólicas, el
hígado graso del embarazo, el síndrome de Reye, la degeneración espumosa del
alcoholismo y reacciones hepatotóxicas a drogas y toxinas.
En la esteatosis macrovacuolar, los hepatocitos comprometidos son de mayor
tamaño que el resto. La fusión de vacuolas produce quistes grasos, a veces
acompañados de mínima inflamación, en forma de lipogranulomas. Es la lesión
clásica vinculada al alcoholismo crónico y se encuentra en gran número de
condiciones, como la desnutrición/ kwashiorkor , la nutrición parenteral, la
obesidad, la diabetes tipo 2, la hepatitis C, el bypass yeunoileal, etc.
En muchos casos, generalmente en los más severos, existe un patrón mixto de
esteatosis, macrovacuolar y microvacuolar. Existen múltiples clasificaciones que
intentan describir los diferentes grados y estadios. Expondremos una de ellas, la
cual consideramos más útil para el médico en la práctica clínica.
La infiltración grasa del hígado tiene diferentes grados que van desde la esteatosis
simple, pasan por la esteatohapatitis hasta la fibrosis y/o cirrosis. Cada uno de
ellos puede tener un estadio según su severidad (porcentaje de hepatocitos
afectos) en leve, moderada y severa.26
La distinción entre la etiología alcohólica y la no alcohólica desde la
histopatológica lo establecen más criterios cuantitativos que cualitativos ya que en
la forma alcohólica son más abundante los cuerpos hialinos de Mallory, hay
mayor densidad del infiltrado polimorfonuclear y grados avanzados de fibrosis,
por ello se recomienda que el diagnóstico histopatológico sea el de
esteatohepatitis y que su causa sea determinada por los antecedentes de
alcoholismo del paciente.
Diagnóstico. Ruptura de los estereotipos clínicos
La mayoría de los pacientes con EGNAH no complicada están asintomáticos, pero
pueden sufrir molestias abdominales vagas, predominantemente en el hipocondrio
derecho, y decaimiento. Muchos de ellos están entre los 40 y 60 años de edad
aunque también se reporta en personas jóvenes.27 En raras ocasiones, aparece
ictericia de tipo colestásico intrahepático.28 El examen físico es generalmente
normal, con excepción de una hepatomegalia palpable blanda de borde romo.29
En todo paciente con sospecha de EGNAH debemos hacer un estudio de la
función hepática. Las alteraciones bioquímicas consisten en una elevación de leve
a moderada de las transaminasas, en particular la alaninoaminotransferasa
(ALAT).30 En muchos casos, se plantea que la ALAT puede subir de 2 a 5 veces
su valor normal. Por tanto, existe una relación aspartatoaminotransferasa
(ASAT)/ALAT menor que 1.31 Cuando el índice ASAT/ALAT32 es inferior a 2
y mayor que 1, sugiere mayor probabilidad para el desarrollo de una forma
progresiva de la enfermedad. En cambio, la existencia de una relación
ASAT/ALAT mayor que 2 permite orientar el diagnóstico a una etiología
alcohólica. Otras enzimas utilizadas como marcadores son la γglutariltransferasa33 (se eleva 2 veces el valor normal) y la fosfatasa alcalina. Se
deben realizar marcadores virales para la hepatitis B y C para descartar portadores
asintomáticos y determinación de triglicéridos ya que la hipertrigliceridemia
constituye un factor de riesgo de EGNAH.
El hígado graso puede detectarse también con técnicas imageneológicas,34 como
ecografía, tomografía axial computadorizada y resonancia magnética nuclear;
cada una de estas técnicas con diferentes porcentajes de sensibilidad y
especificidad. La ecografía constituye en nuestro medio el examen que con más
frecuencia descubre un hígado graso asintomático.
El perfil clínico "típico" es el de una mujer de edad mediana, obesa, con diabetes
tipo 2 o sin ella, dislipidemia e hipertensión.35 En ocasiones, se ha asociado
también con algunas drogas, como estrógenos sintéticos a altas dosis, metotrexate,
amiodarona y tamoxifeno. La obesidad es, sin duda, la condición clínica más
frecuente y se describe en 86 % de los casos.36 Otros estudios han demostrado
que el perfil de pacientes puede ser mucho más amplio que el inicialmente
planteado. Bacon y otros,37 en una serie de pacientes con EGNAH reportaron que
58 % de los pacientes eran varones, 61 % no eran obesos y 79 % tenían glucemia
y nivel de lípidos, normales. Craig y otros38 reportaron igual frecuencia en
hombres que en mujeres y que sólo 40 % de los pacientes eran obesos, 15 %
diabéticos y 20 % dislipidémicos.
Los 3 criterios propuestos por Powell y otros39 para el diagnóstico de EGNAH
son:
1. Un cuadro histológico de esteatohepatitis.
2. La evidencia convincente de mínimo o ningún consumo del alcohol (< 40
g/sem).
3. La ausencia de evidencias serológicas de hepatitis virales.
Aunque estos criterios se usan ampliamente en la práctica clínica, cada criterio
tiene sus limitaciones específicas. El término histológico de esteatohepatitis
utilizado por Powell39 limita el diagnóstico a una sola forma histológica de la
enfermedad, deja fuera de este criterio a la estatosis simple y a los grados más
avanzados de la enfermedad, además excluye la posibilidad de realizar el
diagnóstico sin realizaciar la biopsia hepática. Respecto a los límites precisos en
términos de la cantidad consumida de alcohol necesaria para el diagnóstico de
EGNAH, se han planteado diferentes límites y se han intentado marcadores
directos del consumo de alcohol sin una definición clara del problema. La
presencia de marcadores virales positivos se creía originalmente que constituía un
criterio de exclusión para el diagnóstico de EGNAH, pero varios investigadores
han visto en pacientes con hepatitis C40 una histología que evidencia una
esteatohepatitis clásica, en lugar de tener predominantemente linfocitos que
infiltran la región periportal, con moderada esteatosis como es frecuente en la
hepatitis C. En tales casos, la presencia de 2 diagnósticos (hepatitis C y EGNAH)
puede ser considerada.41 Aunque por consenso se debe excluir la presencia de
hepatitis virales B, C, G y D.
Hasta dónde investigar
La biopsia hepática es el único examen que permite el diagnóstico exacto de
EGNAH, pero es impracticable de rutina. No hay otro examen cuyo resultado
pueda ser homologable al de la biopsia. En la práctica clínica, el diagnóstico de
EGNAH debe sospecharse por la suma de factores y marcadores de riesgo.
Generalmente, el paciente consulta al clínico por el resultado de un ultrasonido
que sugiere la infiltración grasa del hígado o por la elevación de las
transaminansas, asociada o no a manifestaciones clínicas. Aunque teniendo los
elementos clínicos, imagenológicos, las pruebas de función hepática con el índice
ASAT/ALAT menor a uno se puede prescindir de la biopsia hepática, iniciar las
medidas terapéuticas y reservar la biopsia para los casos de alta sospecha de
progresión de la enfermedad, como menores de 45 años, obesos o en mayores de
45 años, diabéticos, obesos, con dislipidemias y el índice ASAT/ALAT menor
que 2 y mayor que 1 o cuando se sospecha otro diagnóstico etiológico o existan
estigmas periféricos de daño hepático crónico y de manifestaciones clínicas
secundarias a cirrosis hepática.42,43
Factores de riesgo y redefinición de criterios de mal pronóstico
Las condiciones predisponentes son la obesidad, la diabetes tipo 2, el sexo
femenino, la insulinorresistencia, el bypass yeyunoileal, la dislipidemia tipo IV y
la desnutrición, pero a partir de la anterior reflexión acerca de la ruptura con los
estereotipos clínicos tradicionales, se deben replantear los factores de riesgo para
la progresión de la enfermedad ya que algunos estudios indican que la EGNAH es
la causa más importante de cirrosis hepática criptogénica,44,45 que 3 % de los
pacientes que llegan al trasplante hepático son por su causa46 y que después de
este, recidiva el daño en un gran porcentaje de los casos.
Fernández-Salazar y otros47 publicaron un estudio con 53 sujetos que tenían
hepatitis crónica C en el que encontraron esteatosis hepática en 50 % de estos
sujetos y que los factores asociados, independientemente con su presencia fueron
la sobrecarga de hierro y la infección por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C.
Actualmente, se ha prestado gran interés al papel que desempeña el depósito de
hierro como factor de riesgo de la EGNAH.
Dentro de los factores de mal pronóstico se encuentran 4 que pueden actuar
combinados o solos (edad mayor que 45 años, obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y
dislipidemias)48 más el índice ASAT/ALAT mayor que 1. Además de una biopsia
hepática al inicio del diagnóstico con lesiones intensas. Y se deben tener otros
factores en cuenta como son: la coexistencia con hepatitis C, lesiones de siderosis
hepática, niveles muy altos de ALAT y de γ-glutariltranspeptidasa. Otros autores
incluyen los niveles elevados de péptido C49 y la presencia del síndrome
metabólico.
Enfoque terapéutico
El tratamiento debe tener 4 objetivos fundamentales: disminuir el flujo de ácidos
grasos libres al hígado, proteger al hepatocito de mecanismos oxidativos, evitar
tóxicos conocidos que dañen al hígado y tratar los factores condicionantes o
asociados a la EGNAH.
Para reducir el flujo de ácidos grasos libres al hígado se recomienda reducir de
peso corporal de forma gradual (de 0,5 a 1 kg/sem) y la administración de agentes
hipolipemiantes, en particular los derivados del ácido fíbrico.50 En los diabéticos
y en la insulinorresistencia, la administración de drogas que mejoren la resistencia
a la insulina.
Para proteger al hepatocito del estrés oxidativo se han propuesto la vitamina E y el
ácido ursodesoxicólico50 del cual se recomienda una dosis no superior a 10-15
mg/kg de peso por día. También la lecitina, el selenio y la betaina son otras
sustancias usadas, pero no hay evidencias definitivas sobre su efectividad. En
nuestro mercado, no existe ningún citoprotector hepático disponible.
Investigadores del Departamento de Farmacología del Centro Nacional de
Investigaciones Científicas (CENIC), realizaron un estudio del efecto antioxidante
de un extracto etanólico de propóleo rojo cubano en roedores y reportaron mejoría
histológica de la esteatosis inducida con tetracloruro de carbono y reducción de
los niveles de ALAT.51
Para evitar tóxicos conocidos que dañen al hígado se debe recomendar a los
pacientes tratados que no consuman alcohol, ni drogas hepatotóxicas y tratar los
factores condicionantes o asociados a la EGNAH (figura).52
Fig. Algoritmo del tratamiento y seguimiento.
Summary
Fatty liver. Diagnostic and therapeutic approach
The diagnostic and therapeutic approach on “fatty liver”, proposed in this review,
was made to meet the needs of the practitioner. A theoretical disquisition on the
terminological problem of this syndrome was stated, and the common pathogenic
mechanisms in the different clinical conditions predisposing to suffer from this
health problem, that may appear as a simple hepatic steatosis, but that may also be
the cause of liver cirrhosis leading the patient to a liver transplantation, were
approached. It was considered the importance of hefting the sum of the factors
predisposing the disease, the imaging studies, and the risk markers of the
development of fibrosis before indicating the liver biopsy. The treatment is
intended to reduce the flow of fatty acids to the liver, to protect the hepatocyte
from oxidative mechanisms, to avoid known toxic agents damaging the liver, and
to treat the conditioning or associated factors. An algorithm of care and follow-up
of these patients was suggested.
Key words: Non-alcoholic fatty liver disease, simple esteatosis, esteatohepatitis,
metabolic disease.
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Recibido: 28 de julio de 2006. Aprobado: 26 de octubre de 2006.
Dr. Alfredo Herrera González. . Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos
Ameijeiras" San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro
Habana, Ciudad de La Habana , Cuba. CP 10300. Correo electrónico:
[email protected]
1Especialista I Grado en Medicina Interna. Profesor. Hospital Clinicoquirúrgico
"Hermanos Ameijeiras."
2Especialista II Grado en Medicina Interna. Profesor. Hospital Clinicoquirúrgico
"Hermanos Ameijeiras."
3 Especialista II Grado en Gastroenterología. Profesor. Instituto de
Gastroenterología.
4 Especialista II Grado. Profesora de Imageneología. Hospital Clinicoquirúrgico
"Hermanos Ameijeiras."
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