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CANCER Y TERAPIA
QUIMIO-PREVENCION
Milton J. Crosby Granados
Químico Farmacéutico
M.Sc. /PhD.
Profesor Asociado
Departamento de Farmacia
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA
Mayo, 2014
MEDICINA
PREVENTIVA
MEDICINA
CURATIVA
PRINCIPIOS DE FARMACOTERAPIA
NEUROCIENCIAS
BASE FARMACOLOGICA:
AREAS DEL CONOCIMIENTO
GENETICA
Academia
Industria
Medicina
Consejería
BIOLOGIA MOLECULAR
BIOLOGIA CELULAR
Químico Farmacéutico
Cuidado de la salud
Toxicólogo
Desarrollo de Medicamentos
INHIBICION ENZIMATICA
Vmax
Enzima normal
Inhibición competitiva, Vmax igual diferente Km
Vi
Inhibición no competitivo, Km igual diferente Vmax
Km
[S]
INHIBICION ENZIMATICA
COMPETITIVA
1/V0,
s-1 M-1
Inhibición Competitiva
-1/Km (no inhibida)
Enzima no inhibida
Baja concentración de inhibidor competitivo
-1/Km (Inhibida)
Alta concentración de inhibidor competitivo
1/Vmax (independiente de concentración de inhibidor)
1/[S],M-1
INHIBICION ENZIMATICA
NO COMPETITIVA
1/V0, s-1 M-1
Inhibición No Competitiva
Enzima no inhibida
-1/Km (Inhibida)
-1/Km
(no afectada
por inhibidor)
Baja concentración
de inhibidor no
competitivo
Alta concentración de
inhibidor no
competitivo
1/Vmax (No inhibido)
1/[S],M-1
BLANCOS TERAPÉUTICOS POR
CLASE BIOQUÍMICA
Enzimas
47%
GPCRs
30%
DNA
1%
Integrinas
1%
Misceláneos
2%
Canales Iónicos
7%
Transportadores
4%
Otros receptores
4%
Receptor nuclear
4%
ENZIMAS BLANCO DE MEDICAMENTOS
Kinasas
40%
Proteasas
20%
Fosfodiestearasas
12%
Otras
4%
Enzimas CYP
8%
Zn-Peptidasas
16%
FACTORES ETIOLOGICOS
DEL CANCER
▪ Agentes Físicos
▪ Agentes Químicos
▪ Agentes biológicos

Radiaciones Ionizantes
(adiación U.V. / Rayos X /Radiación nuclear)

Xenobióticos (Medicamentos / Aminas /
Hidrocarburos aromáticos).

Hormonas (Andrógenos / Progestágenos)

Metabolismo oxidativo (Lípidos)

Virus y Bacterias (HPV / HBV / HTLV / EBV /
Helicobacter pylori / Mycobacterium tuberculosis)
INCIDENCIA DE CANCER
NUMERO DE DIAGNOSTIOCOS
COLON
PANCREAS
RECTO
ESOFAGO
ESTOMAGO
VESICULA
HIGADO
INTESTINO DEGADO
PERITONEO
OTROS DIGESTIVOS
FACTORES DE RIESGO EN
DESARROLLO DE CANCER
Ocupación
(Minería, Trabajo con
metales pesados)
Smoke
Consumir
tabaco
Envejecimiento
Humo de
cigarrillo
Infección
Historia
familiar
Polución
Exposición a
radiación
FASES DEL CICLO DE DIVISON CELULAR
Punto de control
Punto de control
Punto de control
Punto de control
Punto de control
CANCER ASOCIADO A
FACTORES PREVENIBLES
Cigarrillo
Sobre peso y obesidad
Dieta
Sedentarismo
Profesional
Viral
Familiar
Alcohol
Radiación ionizante
Prescripción de medicamentos
Factores reproductivos
Polución ambiental
COMPUESTOS CARCINOGENICOS
CARCINOGENO DE ACCION DIRECTA
CARCINOGENO DE ACCION INDIRECTA
Cloruro de vinilo
ß-propionolactona
Benzo [a] pireno
(3,4-benzopireno)
2-Acetilaminofluoreno
Etilmetano sulfonato (EMS)
Dimetil sulfato (DMS)
Dibenzo [a,h] antraceno
Safrol
2-Naftilamina
Mostaza nitrogenada
Dimetilnitrosamina
Metil notroso-urea (MNU)
Aflatoxina B
Aspegillus flavus
CARCINOGENESIS QUIMICA
Exposición humana
Tipo de carcinógeno
Enfermedad
Cáncer de escroto
Benzo [a] pireno
Ahumado
Cáncer Hepático
Aspegillus flavus
Aflatoxina B1
Benceno
Benzo [a] pireno
Formaldehído
Cigarrillo
Acetaldehído
Cáncer de seno y pulmón
NNK
1,3 butanodieno
4-ABP
ACTIVACIÓN DE PRO-CARCINOGENOS POR
METABOLISMO OXIDATIVO CYP-450
Oxidasa
Citocromo p450
Aflatoxina
Aflatoxina-2,3-Epoxido
Carcinógeno
conjugado a Guanina
sobre el DNA
EFECTOS DEL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS
SOBRE LA FISIOLOGIA CELULAR
Excreción
Reacciones de fase II
(Conjugación)
Metabolito inactivo
Oxidación
Xenobiotico
Oxidación/reducción
Intermediarios reactivos
Unión covalente
a proteínas
Reparación de
DNA
Unión covalente
a DNA
Reacción
con O2
Daño de DNA
Radicales libres
Citotoxicidad
Neoantigenos
Interacción con lípidos
Mutación
Promoción y
progresión
Inmunotoxicidad
Malignidad
Lipoperoxidación
PASOS EN EL DESARROLLO DE CÁNCER ASOCIADO
A COMPUESTOS QUIMICOS
Absorción agente
químico
Exposición
HPA, NNK y otros
carcinógenos
Activación
metabólica
Persistencia
Aductos de DNA
Inducción
de
mutaciones
y otras alteraciones:
RAS, MYC, P53, p16,
RB y otros genes
importantes
Detoxificación
metabólica
Cáncer
Excreción
Reparación de DNA
Apoptosis
DESARROLLO TUMORAL
Activación de factores
Constitutivos
• NF-kß
• Genes supresores de tumores
Sobre expresión de
• Oncogenes.
• HER2.
• Factores de crecimiento.
• Receptor de factores de crecimiento
• Factores de supervivencia
•Ciclina D1
• Metaloproteinasa.
• Cicloxigenasa - 2.
• Moleculas de adhesión.
• Quimokinas.
• TNF-
Proliferación
Transformación
Células
Normal
Sobre expresión de
Células
Tumoral
Invasión
Crecimiento
Tumoral
Metástasis
Tumoral
FACTORES ETIOLOGICOS
DEL CANCER: MECANISMO
▪ Agentes físicos:
Daño irreversible en material genético y otras estructura celulares
- Entrecruzamiento
- Rompimiento
- Formación de radical libre
FACTOR DE RIESGO FISICO QUIMICO
PROCESO DE FORMACION DE RADICALES LIBRES
LUZ
UV
RADIACION
IONIZANTE
CIGARRILLO
METABOLISMO
DAÑO
DNA
Mitocondria
INFLAMACION
AIRE
CONTAMINACION
AMBIENTAL
LEUCOCITOS
FACTORES ASOCIADOS A LA
PRODUCCION DE RADICALES LIBRES
ORIGEN ENDOGENO
ORIGEN EXOGENO
Cadena de transporte de
Electrones mitocondrial
Reacciones de autooxidación
Radiación (Luz UV, Rayos-X,
Rayos gamma)
Ciclos redox
Reacción citoromo
CYP450
Quimio-terapéuticos,
químicos y medicamento
Xantina
oxidasa
Toxinas
ambientales
Oxidasa NADPH
Lipoxigenasa
Prostaglandina sintetasa
Inflamación
Reacción oxidativa
Macrófagos
(Mieloperoxidasa)
Dieta
Comida a la brasa
Metales de
transición
Cigarrillo
DAÑO DE LA RADIACION
SOBRE EL DNA
Rompimiento de puente
de hidrogeno
Rompimiento doble cadena
Dimero de pirimidina
Perdida de bases
Entrecruzamiento DNA
Substitución de bases
Entrecruzamiento
Entrecruzamiento
de Proteínas
Rompimiento de cadena simple
EFECTO PATOLOGICO DE
RADICALES LIBRES
Envejecimiento
Cáncer
Artritis
Infarto
Aterosclerosis
Asma
Trauma
Dermatitis
RADICALES LIBRES
Vasoespamo
Hiperoxia
Cataratogenesis
Periodontitis
Disfunción sexual
Daño hepático
Daño en retina
DAÑO POR RADICALES
LIBRES
Degradación de radicales libre (secuestrante)
ENZIMAS INTRACELULARES
▪ Glutatión peroxidada
▪ Catalasa
▪ Superoxido dismutasa
ANTIOXIDANTES ENDOGENOS
Y EXOGENOS
▪Vitamina A
▪Vitamina C
▪Vitamina E
▪Cisteína
▪Glutatión
▪Selenio
▪Ceruloplasmina
▪Transferrina
RESPUESTA INFLAMATORIA Y
CANCER
Fosfolípidos de membrana
Acido Araquidónico
Lipoxigenasa
Citocromo P450
Cox-1
Cox-2
Constitutivo Inducible
Leucotrienos
Acido lipoxiaraquidonico
A. hidroxi eicosatetraeinoicio
PGES
PGE2
Suprime actividad
antitumoral
PGIS
TXA2, PGD2, PGF2a
PGI2
Quimio-protector
antimetastasico
RESPUESTA AL ESTRÉS AGUDO
Estimulo
Factores endógenos
Factores exógenos
Incremento en concentración de
hormonas antagonistas
(Glucagon, epinefrina, cortisol,
Hormona de crecimiento, norepinefrina)
Medicamentosormonas antagonistas
(Glucocorticodies, catecolaminas)
Incremento en citokinas
 Metabolismo oxidativo
 Metabolismo no oxidativo
Nutrición
Nutrición parenteral
Nutrición enteral
Incremento en resistencia a insulina
Adipocitokinas
 Resistina
 Adiponectina
Híper-glicemia Aguda
Otros
Diálisis / CVVH
Inmovilización
GLANDULA ADRENAL Y CONTROL DEL ESTRÉS
Medula
Adrenal
Glándula
Adrenal
Córtex
adrenal
ESTRES
Impulso
nervioso
Hipotálamo
Liberación hormonal
Riñón
Neuronal
Pituitaria anterior
Medula
espinal
Vaso sanguíneo
Neuronal
Medula
Adrenal
Epinefrina y
norepinefrina
ESTRES A CORTO PLAZO
1.
2.
3.
4.
5.
Glycogenolisis: incremento de glucosa
sanguínea
Incremento de presión arterial
Incremento frecuencia respiratoria
Incremento de rata metabólica
Cambio
de
flujo
sanguíneo,
incrementado
anormalidad
y
disminución de actividad digestiva y
renal
ACTH
ACTH
Mineralocorticoides
Córtex adrenal
Glucocorticoides
ESTRES A LARGO PLAZO
1. Retención de
sodio y agua
2. Incremento de
volumen
sanguíneo y
presión arterial
1. Proteolisis y
lipólisis,
incremento de
gluconeogenesis,
incremento de
glucosa sanguínea
2. Alteración de
respuesta inmune
PREVENCION DEL CANCER
Agentes para prevención primaria en el desarrollo inicial del cáncer, o para quimio
prevención secundaria cuando se requiere prevenir la recurrencia de la enfermedad.
Agentes para quimio prevención actúan por dos vías: (i) Bloqueando o metabolizando
un carcinógeno, (ii) Actuando directamente sobre el tumor, para disminuir su
crecimiento.
Retinoles (Vitamina A).
 Integridad de mucosa, antioxidante
Vitamina B6
 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición,
pero no recurrencia.
Vitamina C
 Captador radicales libres y previene formación de
aductos con DNA (di-butilamina/nitritos).
ESTADOS DE LA CARCINOGENESIS
Y OPOTUNIDAD DE INTERVENCION
Pasos en Carcinogenesis
Exposición ambiental/
Factores externos
Formación de carcinógeno
y absorción
Tipo de Inhibidor
Inhibidor que previene la
formación /absorción de
carcinógeno
Agente bloqueante
Reacción con blancos celulares,
Daño de DNA, mutagénesis
Agente supresor
Manifestaciones neoplásicas
QUIMIOPREVENCION :
CANCER DE VEJIGA
Retinoles (Vitamina A).
 Integridad de mucosa, antioxidante
Vitamina B6
 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición,
pero no recurrencia.
Vitamina C
 Captador radicales libres y previene formación de
aductos con DNA (di-butilamina/nitritos).
Vitamina E
 Captador de radicales libre, inhibe formación de
nitrosaminas.
NAIDS
 Bloqueo síntesis prostaglandinas (Indometacina /
Celecoxib), reducen progresión tumoral.
Difluorometil-ornitina
 Bloqueo de la ornitina decarboxilasa.
Estatinas
 Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA.
QUIMIOPREVENCION :
CANCER DE VEJIGA
Agentes con evidencia Clínica
Agentes con evidencia Preclínica /
Epidemiológica
▪ Vitamina A
(Retinoides)
▪ Antibióticos
▪ Vitamina B6
(Piridoxinas)
▪ Oltipraz
▪ Isotiocianatos
▪ Vitamina C
▪ Vitamina E
(Tocoferoles)
▪ Estatinas
▪ NAIDSs
▪ DFMO
Erik Busby et al. Chemoprevention for Bladder Cancer. The Journal of Urology. 2006
TRANSDUCCION DE SEÑAL Y
EXPRESION GENICA
TRANSDUCCION
ATP
AMPc
RECEPCION
Activación metabolismo
Incremento actividad
metabólica
Na+/ H+
FACTOR QUIMOTACTICO
Na+/ H+
RESPUESTA
Expresión génica
FACTORES DE RIESGO EN
CANCER DE PROSTATA
▪ Procesos inflamatorios y oxidativos juegan un papel importante.
▪ Sustancias anti-inflamatorios y antioxidantes contrarrestan el daño
inducido por los procesos inflamatorios y oxidativos.
▪ Carcinógenos provenientes de carne sobrecalentada inducen
infamación crónica de prostata.
▪ Uso de métodos alternativos de cocción para productos cárnicos e
incremento en ingesta de vegetales minimiza el daño de los pro
carcinógenos.
▪ Azúcar es la principal fuente de energía y estimula producción de
insulina, la cual esta asociada con incremento de riesgo de diabetes
y cáncer de próstata.
QUIMIO-PREVENCION EN
CANCER DE PROSTATA
▪ Licopenos
 Tomates / Patilla.
▪ Carnes rojas
 Estrés oxidativo; andrógenos (reducción).
▪ NSAIDs
 Celecoxib, aspirina (antioxidantes).
▪ Selenio
 Antioxidante y reducción de producción de
andrógenos.
▪ Toremifeno
 Anti-androgenico; efecto estrogenico.
▪ Finestaride
 Inhibidor de 5-Reductasa tipo 2
▪ Dutasteride
 Inhibidor de 5-Reductasa tipo 1 y 2
▪ Estatinas
 Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA.
Thompson, I.A. Chemoprevention of Prostate Cancer: Agents and Study Designs. The Journal of Urology. 2007
AGENTES BLOQUENATES Y
SUPRESORES DE CARCINOGENESIS
Procarcinógeno
Detoxificación
Secreción
Activación
metabólica
Agente retardante
de cáncer
Acido elagico
Indol-3-carbinol
Sulforafano
Flavonoides
Detoxificación
Carcinógeno
terminal
Célula
Normal
Iniciación
(1-2 días)
Promoción
(> 10 años)
Células
preneoplásica
Células
neoplásica
Progresión
(> 1 años)
Células iniciada
Agente supresor
de cáncer
ß-Caroteno
Curcuma
Genisteina
Resveratrol
6-Gingerol
Capsaicina
Epigalocatequina
ESTRUCTURA DE COMPUESTOS QUIMICOS
PRESENTES EN ALIMENTOS CON
POTENCIAL QUIMIOPEVENTIVO
ESTRUCTURA DE MEDICAMENTOS UTILES
EN QUIMIOPREVENCION DEL CANCER
EFECTO DE INHIBIDORES COX2 EN CANCER DE COLON
 Reducción en producción de PGE2.
 Disminución en adhesión celular.
 Descenso la concentración de BCL2.
 Incremento en expresión en receptor TGFß2
 Expresión de proteína E-cadherina
QUIMIOPREVENCION Y
CANCER DE SENO
Estado
saludable
Estado
Precanceroso
Estado
Preclínico
Estado
Clínico
Detección
de tumor
Iniciación
Promoción
< Prevención
> < Quimio-supresión
Progresión
> < Tratamiento
Respuesta a estimulo hormonal positivo o negativo
INHIBIDORES DE AROMATASA
Sustrato para andrógenos
Inactivadores esteroidales
Examestano
Formestano
Androstenediona
Inhibidores No-esteroidales
Aminoglutetimida
Letrozol
Anastrozol
INHIBIDORES DE LA
AROMATASA
 Exemestane (Aromasin®)
 Letrozole (Femara®)
 Anastrozole (Arimidex®)
 Inhibición síntesis de hormonas sexuales.
 Disminuye la respuesta de la célula tumoral a estrógenos.
 Detención del proceso de proliferación celular
AGENTES BLOQUEADORES DE
RECEPTOR DE ESTROGENO
▪ Tamoxifen
Efecto estrogenico (epitelio uterino) y antiestrogenico (epitelio
mamario) dependiendo del tejido blanco.
▪ Raloxifeno
Mayor seguridad y menor efecto estrogenico que tamoxifen.
▪ Activadores de síntesis de glutatión (GSH)
N-acetil cisteina / Oltipraz
BIOSINTESIS Y METABOLISMO
DE ESTROGENOS