BEVACIZUMAB Carcinoma de pulmón no microcítico

BEVACIZUMAB
Carcinoma de pulmón no microcítico
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C. H. U. A Coruña)
Fecha 02/10/2008
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Bevacizumab
Indicación clínica solicitada: Carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) (excepto histología
predominantemente epidermoide) localmente avanzado o metastásico.
Autores / Revisores: Elena Fernández Gabriel / Ángeles Porta Sánchez.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Alberto Carral Maseda.
Servicio: Oncología
Justificación de la solicitud: Régimen más activo que el estándar y con buen perfil de toxicidad.
Fecha recepción de la solicitud: 08/08/2008.
Petición a título: Consenso de Servicio.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Bevacizumab
Nombre comercial: Avastin®
Laboratorio: Roche Farma S.A.
Grupo terapéutico. Antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC07
Vía de administración: Intravenosa.
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario.
Vía de registro: Centralizado por la EMEA.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Envase
(unidades)
Código
Nacional
Coste unitario
(PVP+ IVA)
(PVL+ IVA)
AVASTIN 25 mg/mL, vial 16 mL
1 vial
650603
1370,50
1272,89 €
AVASTIN 25 mg/mL, vial 4 mL
1 vial
650602
402,07
341,71 €
Coste unitario
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la
vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y
KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del
VEGF, se produce una regresión de la vascularización de los tumores, se normaliza la vasculatura
residual del tumor y se inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del
tumor.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Indicación solicitada: Tratamiento de 1ª línea de CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
avanzado no resecable, metastático o recidivante (salvo tipo histológico con predominio de células
escamosas), asociado a quimioterapia basada en platino (indicación solicitada).
Otras indicaciones autorizadas en Ficha Técnica:
 Tratamiento de carcinoma metastático de colon o recto, combinado con quimioterapia basada
en fluoropirimidinas (aprobado en el hospital).
 Tratamiento de 1ª línea de cáncer de mama metastático, en combinación con paclitaxel.
 Tratamiento de 1ª línea de cáncer de células renales avanzado y/o metastático, en combinación
con interferón alfa-2a.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
POSOLOGÍA: Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM):
Bevacizumab se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6
ciclos de tratamiento, seguido de bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de la
enfermedad.
Dosis: 7,5 mg/Kg ó 15 mg/kg cada 3 semanas.
Ha demostrado beneficio clínico con las dosis tanto de 7,5 mg/kg como de 15 mg/kg.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente.
La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la
primera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la
perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30
minutos.
Poblaciones especiales
Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes.
Bevacizumab no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de
datos sobre seguridad y eficacia
Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos.
Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia
renal.
Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia
hepática.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital/mercado
Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento:
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Posología
Características
diferenciales
Platino (Cis /Carbo)+
taxanos
(docetaxel/paclitaxel)
Cis-Platino + Pemetrexed
Qt basada en Platino +
bevacizumab
Esquemas actuales
Solicitado a la comision
Solicitado a la comisión
docetaxel 75 mg/m2 /
cisplatino 75 mg/m2,
cada 21 días
paclitaxel 200 mg/m2 /
carboplatino AUC=6,
cada 21 días
Día 1: Pemetrexed 500 mg/m 2,
perf IV (10 min) +
Cisplatino 75 mg/m2 perf IV (2 h)
Ciclos de 21 días
Total de 6 ciclos
Bevacizumab: 7,5 mg/Kg ó
15 mg/kg
paclitaxel (200 mg/m2) +
carboplatino (AUC
concentración-tiempo=6
mg/ml/min) cada 21 días
Total de 6 ciclos,
posteriormente monoterapia
con bevacizumab hasta
progresión o intolerancia
Total de 6 ciclos de 21 días.
Un total de 6 ciclos de 21
Aprobado en 1ª línea en
días, continuando con
combinación con Cis-Platino y en
bevacizumab en
2ª línea de CPNM en monoterapia
monoterapia
Aprobado en 1ª línea en
combinación con
quimioterapia basada en
platino.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
En la base de datos Medline y en el informe de la EMEA se recogen 3 estudios que han evaluado
la combinación de bevacizumab con derivados de platino en cáncer de pulmón no microcítico
(términos de búsqueda: Lung Neoplasms/drug therapy"[MAJR] and bevacizumab Limits: Clinical
Trial).
Estos estudios investigaron la adición de bevacizumab a quimioterapia basada en platino en
pacientes con CPNM localmente avanzado, metastático o recurrente:
- estudio pivotal fase II/III (E4599 – esponsorizado por el National Cancer Institute)
- dos estudios de soporte, uno fase III (BO17704 – esponsorizado por Roche) y un estudio
fase II (AVF0757g – esponsorizado por Genetech).
Estos estudios son controlados, aleatorizados, de grupos paralelos, pero solo el estudio BO17704
es doble ciego e incorpora el placebo en el grupo control con quimioterapia basada en platino.
El estudio fase II (AVF0757g) incluyó 79 pacientes y evaluó bevacizumab a dosis de 7.5 o 15
mg/kg/21 día en combinación con 6 ciclos de paclitaxel y carboplatino, seguido de monoterapia con
bevacizumab hasta progresión o inaceptable toxicidad (hasta un máximo de 18 ciclos). Los
pacientes del grupo control podían continuar con bevacizumab (15 mg/kg/21 días) después de
progresión de la enfermedad hasta nueva progresión o durante el periodo restante del estudio
(total de 378 días). En este estudio, se identificó la hemoptisis fatal y que comprometía la vida
como efecto adverso relacionado con bevacizumab. Tras un análisis restrospectivo de los casos
documentados, sólo se identificó como factor de riesgo la histología con predominio de células
escamosas (4 de 6 casos). Un total de 20 de los 98 pacientes tratados en el estudio tenían
histología con predominio de células escamosas (13 de los cuales habían recibido bevacizumab).
Los estudios posteriores, excluyeron pacientes con predominio histológico de células escamosas,
pacientes con hemoptisis y con evidencia de tumor próximo o invadiendo a vasos sanguineos de
gran calibre (esto último en el estudio BO17704 ).
Los ensayos E4599 y BO1774 investigaron la seguridad y eficacia de bevacizumab asociado a
quimioterapia basada en platino, en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de
pulmón no microcítico (CPNM) con un tipo histológico sin predominio de células escamosas.
- El estudio E4599 incluyó 878 pacientes y evaluó bevacizumab a dosis de 15 mg/kg/21
días en combinación con 6 ciclos de paclitaxel y carboplatino, seguido de monoterapia con
bevacizumab hasta progresión o toxicidad inaceptable. No se permitía administrar
bevacizumab despues de progresión.
- El estudio BO17704 incluyó 1.043 pacientes evaluó bevacizumab a dosis de 7.5 ó 15
mg/kg/21 días en combinación con 6 ciclos de cisplatino y gemcitabina, seguido de
bevacizumab hasta progresión o toxicidad inaceptable. No se permitía recibir bevacizumab
después de progresión.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.
Tabla 1. Sandler A et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-smallcell lung cancer. N Eng J Med, 2006;355(24):2542-50.
-Nº de pacientes: 878
-Diseño: Estudio fase III, randomizado, abierto que compara paclitaxel-carboplatino frente a paclitaxel-carboplatino con
bevacizumab en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico recurrente o en estado avanzado.
-Grupos de Tratamiento: CONTROL: paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatino (AUC concentración-tiempo=6 mg/ml/min)
día 1. ACTIVO: Bevacizumab 15 mg/kg + paclitaxel y carboplatino (misma dosis que en el control) día 1. En ambos
grupos se administraron ciclos de 21 días, hasta un máximo de 6 ciclos. En el grupo tratado con bevacizumab, se
administró monoterapia con bevacizumab cada 21 días hasta progresión de la enfermedad o efectos tóxicos
intolerantes.
-Criterios de inclusión: Confirmación histológica o citológica de CPNM recurrente o diagnosticado en estadio IIIB o IV,
con función hematológica, hepática y renal adecuada, con ECOG 0-1.
-Criterios de exclusión: Evidencia histológica de cáncer de células escamosas, hemoptisis, metástasis en el sistema
nervioso central, embarazo o lactancia, historia de coagulopatías o diatesis hemorrágicas, tratamiento anticoagulante,
uso regular de AAS, AINEs u otros agentes inhibidores de la función plaquetaria, radioterapia en los 21 dias anteriores
a la inclusión en el ensayo o cirugía mayor en los últimos 28 días, enfermedad cardiovascular o hipertensión
incontrolada.
-Tipo de análisis: por intención de tratar.
EL 76% de los pacientes presentaban estadio IV y el 60% ECOG 1.
El número medio de ciclos fue de 5 en el grupo de PC y de 7 en el grupo tratado con BCP (incluyendo los ciclos de
monoterapia con bevacizumab). El 53% (215 pac) de los pacientes tratados con BPC continuaron con la monoterapia
con BEVA y de ellos el 50% (107 pac) recibieron más de 5 ciclos de monoterapia.
Resultados eficacia
BEVA+
Carboplatino
Carboplatin
+Paclitaxel
o+Paclitaxel
(n = 444)
(n = 434)
Variables estudiadas
Variable Principal
Duración media de la supervivencia
(meses)
HR para muerte (IC95%)
P
Variable Secundaria
Supervivencia libre de progresión
(meses)
HR para progresión (IC95%)
P
% Respuesta global
P
NNT
Supervivencia al año
Supervivencia a 2 años
NNT
10,3
12,3
0,79
(0,67 – 0.92)
0,003
4,5
6,2
0,66
(0,57- 0,77)
<0,001
15
35
0,001
5
44%
15%
51%
23%
14
El tratamiento con BCP produjo una reducción absoluta de la mortalidad de aproximadamente un
7% al cabo de 1 y 2 años. De acuerdo a estos resultados, sería necesario tratar a 14 pacientes
para prevenir una muerte al cabo de 1 año
El beneficio de bevacizumab fue positivo en todos los subgrupos evaluados, con la posible
excepción de las mujeres, en las cuales no se mostró diferencia en la supervivencia global:
Supervivencia global
hombres
mujeres
CP: Carboplatino+Paclitaxel;
BCP: BEVA+ Carboplatino+Paclitaxel
CP
8,7
13.1
BCP
11,7
13.3
Un análisis posterior en pacientes ancianos (edad superior a 70 años, 26% de la población incluida
en el estudio) mostró en este grupo una tendencia a tasa de respuestas más alta (29% vs 17%; P
=0.067) y una supervivencia libre de progresión (5.9 vs 4.9 meses; P =0.063) con BCP en
comparación a CP, aunque una supervivencia global similar (BCP = 11.3 meses; CP = 12.1 meses;
P = .4) (Ramalingan SS, J Clin Oncol, 2008, 26(1):60-5).
Supervivencia global
Edad > 70 años
Supervivencia libre de progresión
Tasa de respuestas
CP
12.1
4,9
17%
BCP
11,3
5,9
29%
En relación a la seguridad, la incidencia de hipertensión, proteinuria, hemorragias, neutropenia y
neutropenia febril, trombocitopenia, hiponatremia, rash y cefaleas fueron significativamente
superiores con bevacizumab+carbo-Pt+paclitaxel. Las diferencias entre ambos grupos de
tratamiento aparecen durante el tercer ciclo (durante los 3 primeros ciclos la incidencia de eventos
fue del 13% con paclitaxel+Carbo-Pt y del 15% con BEVA+ paclitaxel+Carbo-Pt).
Efecto adverso
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia
Neutropenia
febril
Hiponatermia
Hipertensión
Proteinuria
Cefaleas
Rash o
descamación
Eventos
hemorrágicos
Carboplatino+Paclitaxel
(n = 440)
Grado 3
Grado 4
Grado 5
75 (16,8)
1 (0.2)
4 (0.9)
8 (1,8)
4 (0,9)
2 (0,5)
1 (0,2)
1 (0,2)
1 (0,2)
BEVA+ Carboplatino+Paclitaxel
(n = 427)
Grado 3
Grado 4
Grado 5
109 (25,5)
7 (1,6)
0
17 (4,0)
5 (1,2)
4 (0,9)
1 (0,2)
2 (0,5)
P
0,002
0,04
NS
0,02
2 (0,5)
11 (2,6)
29 (6,8)
11 (2,6)
13 (3.0)
0,02
<0,001
< 0,001
0,003
2 (0,5)
10 (2,3)
0,02
3 (0,7)
19 (4,4)
< 0,001
Hubo 17 muertes relacionas con efectos tóxicos del tratamiento con diferencias significativas entre
ambos grupos. En el grupo control se registraron 2 muertes (por hemorragia gastrointestinal y
neutropenia febril) y en el grupo tratado 15 muertes (diferencia significativa; p=0,001). En la
siguiente tabla se recogen las cifras y causas de muerte durante el estudio:
Variable
Paclitaxel+Carboplatino
BEVA+ Carboplatino+Paclitaxel
Nº pacientes
Muertes totales
Causa desconocida
Cáncer pulmón
Efectos tóxicos
Co-morbilidades
*Diferencia significativa
344
17
309
2 (0,58%)
hemorragia gastroint - 1
neutropenia febril - 1
16
305
15
260
15 (4,9%) *
Hemorragia pulmonar - 5
Complicaciones neutropenia febril -5
Evento cerebrovascular - 2
Hemorragia Gastrointestinal – 2
Embolia pulmonar – 1
16
La mayoría de las muertes se produjeron durante los 2 primeros ciclos de tratamiento.
Según los datos de muerte por efectos tóxicos durante el tratamiento se obtiene un NNT de 24, es
decir, se produciría una muerte por efecto tóxico por cada 24 pacientes tratados BCP.
El análisis realizado en pacientes con edad > 70 años, mostró que toxicidad de grado 3 a 5 se
produjeron en el 87% de los pacientes ancianos CON BCP versus 61% con CP (P < .001), con 7
muertes relacionadas con el tratamiento en el brazo BCP en comparación a 2 con CP. Los
pacientes ancianos presentaron una mayor incidencia de neutropenia de grado 3 a 5, hemorragias
y proteinuria con BCP en comparación con pacientes más jóvenes.
La adición de bevacizumab a la terapia estándar basada en platino y un citostático proporcionó una
mejora significativa en la supervivencia global, supervivencia libre de progresión y en la tasa de
respuestas en pacientes con carcinoma de células no escamosas y buen estado funcional. La
adición de bevacizumab se ha asociado a un aumento de los efectos tóxicos, en particular,
neutropenia febril y hemorragia pulmonar. En cuanto al grupo de ancianos la adición de
bevacizumab se asoció con un alto grado de toxicidad sin mejoría obvia en la supervivencia en
comparación a CP.
Tabla 2. Johnson DH, Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin
and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally
advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):21849.
-Nº de pacientes: 99
-Diseño: Estudio fase II, randomizado, abierto que compara paclitaxel-carboplatino frente a paclitaxel-carboplatino con
bevacizumab en el tratamiento de CPNM recurrente o en estado avanzado.
-Grupos de Tratamiento: CONTROL: paclitaxel (200 mg/m2) + carboplatino (AUC concentración-tiempo=6 mg/ml/min)
día 1. ACTIVO: Bevacizumab 15 / 7,5 mg/kg + paclitaxel y carboplatino (misma dosis que en el control) día 1. En
ambos grupos se administraron ciclos de 21 días, hasta un máximo de 6 ciclos. En el grupo tratado con bevacizumab,
se administró monoterapia con bevacizumab cada 21 días con el mismo esquema hasta un máximo de 18 ciclos. Los
pacientes del control se les permitió continuar con bevacizumab (15 mg/kg) hasta progresión.
Criterios de Inclusión: Confirmación histológica o citológica de CPNM recurrente o diagnosticado en estadio IIIB o IV,
con función hematológica, hepática y renal adecuada, con ECOG 0-2, esperanza de vida de al menos 3 meses,
Criterios de exclusion: Evidencia histológica de cáncer de células escamosas
Resultados eficacia
CP (n=32)
Variable principal
Respuestas objetivas
6 (18,8%)
Mediana Tiempo para progresión (meses)
4,2
Variable secundaria
Mediana Supervivencia global (meses)
13,2
b
n=34 *p=0,0234 frente al control CP
Bv7,5: Bevacizumab a dosis de 7,5 mg/Kg/21 dias
Bv15: Bevacizumab a dosis de 15 mg/Kg/21 dias
Bv 7,5 +CP (n=32)
Bv 15 +CP (n=35)
9 (28,1%)
4,3
11 (31,4%)
7,4 * b
11,6
14,3 b
La adición de bevacizumab 15 mg/kg/21 días a carboplatino/paclitaxel se asoció a una significativa
mejoría en cuanto a la progresión en el tiempo. La tasa de respuestas objetivas y la supervivencia
global fueron numéricamente más altas en el grupo de Bv 15+CP en comparación al control. El
tiempo de supervivencia fue inesperadamente más alto que en control, lo que puede ser explicado
en parte, por el efecto de bevacizumab sobre el tiempo de supervivencia en 19/32 (59%) pacientes
del control, los cuales recibieron monoterapia con bevacizumab antes de progresión de la
enfermedad. Bv 7,5+CP fue numéricamente inferior respecto a Bv 15+CP.
Tabla 3. Estudio BO17704 (ESTUDIO AVAIL – abstract presentado en 33rd ESMO Congress, Stockholm, Sweden 1216 September 2008): Manegold C et al. LBA1 BO17704 (AVAIL): A phase III randomised study of first-line bevacizumab
combined with cisplatin/gemcitabine (CG) in patients with advanced or recurrent non-squamous, non-small cell lung
cancer (NSCLC). Annals of Oncology 19 (Supplement 8): viii1–viii4, 2008 doi:10.1093/annonc/mdn649
-Nº de pacientes: 1.043
-Diseño: Estudio fase III, randomizado, doble ciego que compara gemcitabina-cisplatino frente a gemcitabina-cisplatino
con bevacizumab en el tratamiento de CPNM localmente avanzado (estadio IIIb con metástasis de ganglios linfáticos
supraclaviculares o con derrame pericárdico o pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sin
predominio de células escamosas, que no habían recibido quimioterapia previa.
- Pacientes incluidos: : histología o citología de CPNM no tratado, localmente avanzado, metastásico o recurrente;
ECOG PS 0-1; sin metástasis CNS y sin tumor próximo o invadiendo vasos de gran calibre.
-Grupos de Tratamiento:
- CONTROL: Perfusión de 80 mg/m2 IV de cisplatino en el día 1 y perfusión de 1250 mg/m 2 IV de gemcitabina en los
días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas hasta 6 ciclos (CG)
-ACTIVO: CG en combinación con bevacizumab a una dosis de 7,5 o 15 mg/kg mediante perfusión IV el día 1 de cada
ciclo de 3 semanas. Los pacientes podían recibir bevacizumab en monoterapia una vez cada 3 semanas hasta la
progresión de la enfermedad o hasta que la toxicidad no fuera tolerable. El 94% (277/296) de los pacientes incluidos
seguían recibiendo bevacizumab en monoterapia en el ciclo 7.
Resultados eficacia
Cis-Pt/Gemcitabina
+ Placebo
Cis-Pl/Gemcitabina+Bv
7.5 mg/kg/3 semanas
347
345
Cis-Pt/Gemcitabina+
Bv 15 mg/kg/3
semanas
351
6,1
6,7 (p = 0,0026)
0,75 [0,62; 0,91]
34,1% (p< 0,0001)
6,5 (p = 0,0301)
0,82 [0,68; 0,98]
30,4% (p=0,0023)
13.6
(P=0.42)
13.4
(P=0.76)
Número de pacientes
Supervivencia Libre de Progresión
Mediana del tiempo (meses)
Razón de riesgos (IC 95%)
Tasa de Mejor Respuesta Global a
Supervivencia global (meses) b
a
b
20,1%
13.1
Pacientes con enfermedad diagnosticable al inicio
a los 30 meses
La adición de bevacizumab (a dosis de 7.5 and 15 mg/kg/21 días) a quimioterapia con cis-Pt y
gemcitabina resultó en una mejora estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre
de progresión (variable principal de eficacia) y la tasa de respuestas objetivas. La duración de la
respuesta fue también mejorada en ambos brazos de bevacizumab en comparación a cis-Pt
+gemcitabina. No se demostraron diferencias significativas entre la dosis de Bv7.5 y Bv 15. No se
evidenció ventaja en la supervivencia global con la adición de bevacizumab.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.
A continuación, se resumen las guías de tratamiento con quimioterapia publicadas por las
principales organizaciones internacionales en el estadío IV del cáncer de pulmón no microcítico:
Nacional Comprehensive Cancer Network (NCCN), National Cancer Institute (NCI) y la Sociedad
Europea de Oncología Médica (ESMO):
1ª Línea:
NCCN (2008): Se recomienda la administración de quimioterapia basada en platino, con
o sin bevacizumab, en pacientes con un buen estado general (Performance Status de
0-2). Actualmente, no hay evidencia científica de cuál es el mejor esquema basado en
platino. El tratamiento en monoterapia es una alternativa válida en pacientes con un
PS=2 o en pacientes ancianos. La quimioterapia no está indicada en pacientes con PS
> 2.
- NCI (2008): Al igual que NCCN, recomienda la administración de quimioterapia basada
en cisplatino / carboplatino en pacientes con un buen estado general (Performance
Status de 0-2). Además, también indica que no hay diferencias significativas en
términos
de
supervivencia
entre
los
siguientes
esquemas:
cisplatino/vinblastina/mitomicina, cisplatino / vinorelbina, cisplatino/paclitaxel,
cisplatino/docetaxel, cisplatino/gemcitabina y carboplatino/paclitaxel. En estas
recomendaciones, se indica que los pacientes mayores de 70 años también pueden
beneficiarse de esquemas basados en platino, con un perfil de efectos secundarios
aceptables. En pacientes que tienen contraindicados esquemas de platino, la
vinorelbina o la gemcitabina en monoterapia son, al menos, tan activos con las
combinaciones de dos medicamentos.
- ESMO: La utilización de quimioterapia basada en platino combinada con vinorelbina,
gemcitabina o taxanos prolonga la supervivencia y mejora la calidad de vida y el control
de los síntomas. (Nivel de evidencia A).
-
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
El perfil de seguridad global de bevacizumab está basado en los datos de más de 3.500 pacientes
con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría con bevacizumab en combinación con
quimioterapia en ensayos clínicos.
Las reacciones adversas más graves fueron:
• Perforaciones gastrointestinales
• Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en pacientes con cáncer
de pulmón no microcítico
• Tromboembolismo arterial
En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia en
pacientes tratados con bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor
abdominal.
Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión y
proteinuria durante la terapia con bevacizumab probablemente sea dosis-dependiente.
La Tabla enumera las reacciones adversas asociadas con el uso de Bevacizumab en combinación
con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones se han
producido en el grupo de bevacizumab con una frecuencia superior a la del brazo control, al menos
con una diferencia del 2% (reacciones NCI-CTC de grado 3-5) o del 10% (reacciones NCI-CTC de
grado 1-5), en al menos uno de los ensayos clínicos pivotales.
Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla se clasifican en las siguientes categorías: muy
frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (<
1/10.000), según la incidencia más alta observada en cualquiera de los ensayos clínicos pivotales.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo
de frecuencia. Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con
la quimioterapia (por ejemplo, el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con capecitabina y la
neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino); no obstante, no se puede descartar
una exacerbación por el tratamiento con bevacizumab.
Tabla. Reacciones Adversas Muy frecuentes y Frecuentes
Clasificación por
Órganos y Sistemas
Reacciones NCI-CTC de grado 3-5
(diferencia ≥2% entre los brazos de
tratamiento en al menos uno de los ensayos
clínicos)
Muy frecuente
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuente
Sepsis
Absceso
Infección
Infecciones e
infestaciones
Trastornos de la sangre y
del sistema linfático
Frecuente
Reacciones de Todos
los Grados
(diferencia ≥10% entre
los brazos de
tratamiento en al
menos uno de los
ensayos clínicos)
Leucopenia
Trombocitopenia
Neutropenia
Neutropenia febril
Anemia
Deshidratación
Anorexia
Trastornos del sistema
nervioso
Neuropatía
sensorial periférica
Accidente
cerebrovascular
Síncope
Somnolencia
Cefalea
Trastorno ocular
Trastornos oculares
Insuficiencia cardiaca
congestiva
Taquicardia
supraventricular
Trastornos cardiacos
Trastornos vasculares
Hipertensión
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales
Diarrea
Náuseas
Vómitos
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Tromboembolismo
(arterial)*
Trombosis venosa
profunda
Hemorragia
Hipertensión
Embolia pulmonar
Disnea
Hipoxia
Epistaxis
Disnea
Epistaxis
Rinitis
Perforación intestinal
Íleo
Obstrucción intestinal
Dolor abdominal
Trastorno
gastrointestinal
Síndrome de
eritrodisestesia palmoplantar
Estreñimiento
Estomatitis
Hemorragia rectal
Dermatitis exfoliativa
Piel seca
Decoloración de la piel
Debilidad muscular
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Trastornos renales y
urinarios
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Disgeusia
Cefalea
Astenia
Fatiga
Proteinuria
Infección del Tracto
Urinario
Dolor
Letargia
Proteinuria
Pirexia
Astenia
Dolor
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6.4 Precauciones de empleo en casos especiales,
Precauciones especiales:
Pediatría: bevacizumab no debe ser empleado en pacientes pediátricos.
Geriatría: No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos.
- Perforaciones gastrointestinales: los pacientes con un proceso inflamatorio intra-abdominal
pueden tener un riesgo elevado de perforación gastrointestinal.
- Complicaciones en la cicatrización: Bevacizumab puede influir negativamente en la
cicatrización, por lo que no se debe iniciar el tratamiento durante los 28 días siguientes a una
intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente.
- Hipertensión: precaución en pacientes con hipertensión no controlada antes de iniciar el
tratamiento con BV. Se recomienda monitorizar la tensión arterial durante el tratamiento.
- Proteinuria: pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener más riesgo de
proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab. Existen datos que sugieren que puede
estar relacionado con la dosis. Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis de
orina y suspender el tratamiento en pacientes con proteinuria de grado 4.
- Tromboembolismo arterial: Precaución en pacientes con antecedentes de tromboembolismo
arterial o edad superior a 65 años.
- Hemorragias: pacientes con cáncer colorrectal metastásico pueden tener un mayor riesgo de
hemorragia asociada al tumor. Se debe suspender el tratamiento en pacientes con hemorragias
de grado 3-4. No existe información sobre el perfil de seguridad en pacientes con diátesis
hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que recibiendo dosis completa de
anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes de iniciar BV, ya que estos
pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos.
- Insuficiencia cardíaca congestiva/Cardiomiopatía: precaución en pacientes con tratamiento
previo con antraciclinas y/o la radiación sobre la pared torácica.
-Contraindicaciones:
*Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
*Hipersensibilidad a productos celulares de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos
humanizados o anticuerpos recombinantes humanos.
*Embarazo.
*Pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC.
-Interacciones:
El bevacizumab no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los
medicamentos administrados en combinación.
En pacientes que presenten diarrea grave, leucopenia o neutropenia con la combinación de
bavacizumab e irinotecan, se debe modificar la dosis de irinotecan.
Se ha observado un perfil de degradación de bevacizumab dependiente de la concentración
cuando se diluye con soluciones de glucosa (5%).
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales, considerando un pacientes de 70
Kg. y 1,8 m2 de superficie corporal.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
medicamento
Carboplatino+
paclitaxel
(6 ciclos)
Carboplatino+ paclitaxel +
Bevacizumab 7,5 mg/Kg (6
ciclos) + Bevacizumab 7,5
mg/Kg monoterapia cada 21
dias
10
Carboplatino+ paclitaxel
+
Bevacizumab
15
mg/Kg (6 ciclos) +
Bevacizumab 15 mg/Kg
monoterapia cada 21
dias
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Precio unitario (PVL) *
Carboplatino 450 mg vial: 141,72 €
Paclitaxel EFG 100 mg vial: 1148,36 €
Avastin 400 mg vial: 1272,89 €
Avastin 100 mg vial: 341,71 €
Posología
paclitaxel
(200
mg/m2)
+
carboplatino (AUC
concentracióntiempo=6
mg/ml/min) día 1
Ciclos de 21 días.
Maximo 6 ciclos
Paclitaxel + Carboplatino +
Bevacizumab 7,5 mg/Kg (6
ciclos) + Bevacizumab 7,5
mg/Kg monoterapia cada 21
dias.
Carboplatino+ paclitaxel
+
Bevacizumab
15
mg/Kg (6 ciclos) +
Bevacizumab 15 mg/Kg
monoterapia cada 21
dias
Coste/ciclo
Coste tratamiento (6 ciclos)
1290,08 €
7740,48 €
7740,48 €
2990,08
17940,48 €
36640,48 €
+28.900 €
4690,08
28140,48 €
65540,48 €
+ 57.800 €
Coste global tratamiento/año
Coste incremental (diferencial) ****
respecto a la terapia de referencia
****Diferencia de coste global respecto al fármaco evaluado
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Según los datos de eficacia del ensayo Fase III, Sandler A et al. y el coste del tratamiento
(considerando que el paciente recibe una dosis de 15 mg/Kg de bevacizumab), por cada
paciente adicional que viva el coste adicional estimado es de 225.504 €.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Bevacizumab+PC
PC
NNT
Coste
incremental
CEI (IC95%)
51
44
14
57.800 €
809.200 €
% pacientes que sobreviven 1 año
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Se estima que durante un año serán tratados un total de 10 pacientes con el nuevo fármaco.
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales (pacientes que sobreviven al cabo de 1
año)
Coste
Nº anual de
Impacto
Unidades de
incremental por
NNT
pacientes
económico anual eficacia anuales
paciente
10
57.800 €
14
578.000 €
0,7
10
28.900 €
14
289.000 €
0,7
Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados en nuestro hospital un total de 10
pacientes con BCP con una supervivencia mediana adicional de 2 meses. El coste anual
adicional para el hospital será de 289.000 – 578.000 € (se consideró un peso de 70 Kg y que
los pacientes pueden recibir una dosis de 7,5 ó 15 mg/Kg de bevacizumab, y los datos de
eficacia del estudio Fase III, E4599). Se estima que 0,7 pacientes sobreviven al cabo de 1 año
con la adición de bevacizumab a la combinación de Carboplatino+paclitaxel.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor
clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo la unión de éste a sus receptores Flt-1
(VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la
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actividad biológica del VEGF, se produce una regresión de la vascularización de los tumores,
se normaliza la vasculatura residual del tumor y se inhibe la neovascularización tumoral,
inhibiendo así el crecimiento del tumor.
El tratamiento estándar en pacientes con CPNM avanzado (estadíos IIIB y IV) está
basado en quimioterapia. Su intención es paliativa y sus objetivos son mejorar la calidad de
vida y, en segundo término, prolongar la supervivencia. Actualmente, no existe un esquema
estándar y se utilizan regímenes basados derivados de platino (cisplatino/carboplatino) en
combinación con otros agentes activos (gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina). Los
estudios que comparan las distintas combinaciones no han conseguido demostrar diferencias
significativas en términos de respuesta y supervivencia entre ellos.
La adición de bevacizumab a la terapia estándar basada en platino y un citostático
proporcionó una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión, en la duración de
la respuesta y en la tasa de respuesta en pacientes con CPNM con histiología de
adenocarcinoma y de células grandes (no en el caso de CPNM con histiología de células
escamosas). No se demostraron diferencias significativas entre la dosis de Bv7.5 y Bv 15. No
se evidenció ventaja en la supervivencia global con la adición de bevacizumab.
Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con bevacizumab
fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal y las más graves perforaciones
gastrointestinales,
hemorragia
(incluyendo
hemorragia
pulmonar/hemoptisis)
y
tromboembolismo arterial.
BIBLIOGRAFÍA
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Sandler A et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Eng J Med,
2006;355(24):2542-50.
Johnson DH, Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin
and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2184-9.
Estudio BO17704 (ESTUDIO AVAIL – abstract presentado en 33rd ESMO Congress, Stockholm, Sweden 12-16
September 2008): Manegold C et al. LBA1 BO17704 (AVAIL): A phase III randomised study of first-line
bevacizumab combined with cisplatin/gemcitabine (CG) in patients with advanced or recurrent non-squamous,
non-small cell lung cancer (NSCLC).
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doi:10.1093/annonc/mdn649
Informe de BEVACIZUMAB en cáncer de pulmón no microcítico. Informe para el Comité de Actualización de la
Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía 25/6/2008.
Ficha técnica de Avastin® e informe EPAR de la EMEA.
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