[PDF]Las características genéticas de los trastornos psiquiátricos de la niñez

Las características genéticas de los trastornos psiquiátricos de la
niñez
Bielsa A.
El estudio de la genética pediátrica de los niños está en medio de una profunda
transformación. Después de más de una década de progreso continuo los
investigadores están en el mismo borde de identificar y caracterizar las
vulnerabilidades genéticas involucradas en los trastornos mentales de aparición
temprana. Los enfoques utilizados por los genetistas moleculares y de población
para identificar las anormalidades causantes de la enfermedad, evolucionan
rápidamente proporcionando herramientas poderosas para el descubrimiento
genético. Simultáneamente, los avances en la neurociencia comienzan a revelar el
mecanismo básico genético y celular involucrado en el desarrollo cerebral. Juntas,
estas áreas de descubrimiento científico ponen los fundamentos para una
comprensión más profunda de los factores biológicos y de entorno que contribuyen a
las enfermedades mentales.
¿POR QUÉ SE HABLA DE COMPLEJIDAD GENÉTICA EN LOS TRASTORNOS
PSIQUIÁTRICOS DE LOS NIÑOS?
Durante las dos décadas pasadas, la identificación de los genes relacionados con la
enfermedad se ha convertido en algo común. Esta ola de descubrimientos está
basada fundamentalmente en análisis de conexiones multigeneracionales y
pertenecientes en su mayor parte a trastornos de genes únicos, especialmente
aquellos que exhiben muestras mendelianas de herencia tales como transmisión
autosómica dominante, recesivas o ligadas al sexo. Ha sido sólo durante los últimos
10 años que las características genéticas de los trastornos complejos tales como
cáncer de mama, enfermedades neurodegenerativas, hipertensión, han comenzado
a ser descubiertas.
Estos más recientes éxitos, ayudan a clarificar aquellos factores que contribuyen a
las muestras no mendelianas de transmisión. Estas incluyen herencias poligénicas u
oligogénicas, penetración incompleta, expresión variable fenotípica, heterogenicidad
genética, incerteza diagnóstica y la posibilidad del involucramiento de mecanismos
moleculares nuevos.
¿Qué entendemos por Herencia poligénica y oligogénica?
La Herencia poligénica se refiere a la participación de genes múltiples que juntos
contribuyen a la expresión de un trastorno. Si sólo participan unos pocos genes, el
modo de transmisión se llama oligogénico. Los trastornos que son el resultado de
una transmisión multigenética entre generaciones, son difíciles de separar utilizando
métodos de mapeo genético tradicional. Múltiples genes pueden actuar tanto en
forma aditiva como sinérgica y un gen que tiene un efecto en un contexto genético,
puede perder este efecto del todo en la presencia de otro gen.
¿Qué entendemos por Penetración incompleta, expresión variable, y fenocopia?
Son fenómenos en los cuales la relación entre genotipo y fenotipo es muy oscura.
Penetración incompleta se refiere a la circunstancia en la cual una mutación
particular resulta en la expresión de un trastorno en un individuo pero no en otro.
Expresión variable se refiere a la presencia de presentaciones clínicas diversas
en individuos con idéntica diátesis genética. El término fenocopias se refiere a
individuos que demuestran un trastorno particular aun cuando no posean una
anormalidad genética esperada relacionada a esa condición.
¿Qué entendemos por Heterogeneidad genética e incerteza en el diagnóstico?
Se refiere a más de una mutación genética conduciendo a una presentación clínica
común.
La incerteza en el diagnóstico, tiene también un impacto particularmente significativo
sobre la investigación psiquiátrica infantil. Además, las dificultades diagnósticas
pueden estar exacerbadas, por presentaciones clínicas que evolucionan mientras o
durante el desarrollo del niño.
¿Qué significa la expansión repetida triplete e impronta genómica?
Mecanismos moleculares nuevos que influencian la expresión del gen se han
identificado en la década pasada. Dos de los descubrimientos más prominentes en
este aspecto son la expansión repetida triplete y la impronta genómica. Ambos son
identificados como resultado de la investigación en los síndromes de retraso mental.
Las expansiones repetidas triplete son responsables de los fenómenos conocidos
como “anticipación “que describen la severidad aumentada que ocurre en algunos
trastornos sobre las generaciones siguientes. Impronta se refiere al fenómeno
mediante el cual algunos genes se expresan si están localizados en el cromosoma
transmitido de un padre y no del gen complementario transmitido por el cromosoma
del otro padre. Los trastornos que resultan de anormalidades en este mecanismo no
siguen las expectaciones mendelianas.
¿SE PUEDE HACER UNA DISECCIÓN GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS
COMPLEJOS?
Se encuentra que los factores genéticos que contribuyen a muchas de las
enfermedades psiquiátricas comunes son aparentemente variaciones funcionales
“normales“ de genes con una combinación particular de alelos que confiere
susceptibilidad a un trastorno. Los enfoques metodológicos capaces de identificar
los genes de susceptibilidad múltiple harán una importante contribución a los
esfuerzos de identificación del gen en psiquiatría infantil y adolescente.
Las aplicaciones de estas metodologías todavía dependen del mismo tipo de
estudios que han sido el pilar del análisis de la genética humana durante décadas. El
primer paso para identificar los genes relevantes es el estudio cuidadoso de la
familia, los gemelos y la adopción. Los investigadores a menudo evalúan la
contribución de los genes en un trastorno mirando el incremento en riesgo en los
miembros de una familia comparado con el riesgo encontrado en la población
general. Estos cálculos ofrecen estimaciones poderosas de heritabilidad, sin
embargo no distinguen entre factores genéticos y ambientales que pueden ser de
significado etiológico y ser responsables de la agregación de un trastorno dentro de
las familias.
Una vez que los datos genético-epidemiológicos han demostrado que los factores
genéticos van probablemente a jugar un papel en la patogénesis de un trastorno,
hay diferentes medios para identificar el gen especifico involucrado. Estos incluyen
enfoques estadísticos o genética de poblaciones, tales como el análisis de conexión
paramétrico (o tradicional), o alternativamente análisis de conexiones no
paramétricos y estudios de asociación. Además los métodos basados en laboratorio
incluyen la citogenética molecular y la base de datos genética.
¿CUÁLES SON LOS AVANCES EN MÉTODOS ESTADÍSTICOS?
¿En qué consisten los Análisis de Conexión?
Los análisis de conexión evalúan la probabilidad de que un fenotipo de interés y un
marcador particular de DNA o una serie de marcadores sean transmitidos juntos a
través de múltiples generaciones. Si un trastorno está “conectado” a una región
particular del DNA, sugiere una alta probabilidad de que un locus muy cercano a
este marcador contribuya a la expresión del fenotipo. Los análisis de conexión
tradicionales comienzan con la especificación de una serie de parámetros,
incluyendo el modo de transmisión del trastorno y el grado de penetración. Las
posibilidades de obtener el patrón de transmisión observado dando el modelo
propuesto se compara entonces con las posibilidades de ver el mismo en la
ausencia de conexión. Los resultados se expresan a menudo como un logaritmo de
las posibilidades llamado puntuación LOD.
Los enfoques “no paramétricos” no requieren la especificación de un modelo
genético como un prerrequisito. Actualmente, entre los más comúnmente utilizados
en psiquiatría infanto-juvenil es el diseño “par de hermanos afectados”. En este
enfoque se estudian los hermanos gemelos que comparten un fenotipo dado para
determinar si también comparten marcadores genéticos particulares con mayor
frecuencia de lo que podría esperarse por casualidad.
Este tipo de enfoque no requiere que se especifique cuántos genes están
involucrados, cómo se transmite un gen dado, o si es una variante normal. Si un
alelo ó mutación particular contribuye a un fenotipo, debería ser compartido más
comúnmente entre individuos afectados y los marcadores adyacentes deberían
también ser compartidos. Además, si hay más de un gen involucrado, los hermanos
afectados compartirán marcadores en diferentes regiones más a menudo de lo que
sería de esperar.
¿En qué consisten los Estudios de Asociación?
Los estudios de asociación evalúan las frecuencias genéticas dentro de poblaciones,
en contraste con los estudios de conexión que examinan la transmisión dentro de las
familias. Una forma polimórfica particular de un gen está asociada con el trastorno si,
en combinación con un fenotipo, tiene lugar a ritmo significativamente más alto que
el encontrado entre los controles de la población.
Se ha encontrado que los estudios de asociación son particularmente
vulnerables a los resultados falsos positivos. Una fuente importante de error
es un fenómeno conocido como estratificación o estructura de población. Esto
resulta de variaciones en la frecuencia de ciertos marcadores genéticos en
grupos étnicos diferentes. Si uno compara individuos con un particular
fenotipo con controles, y los dos grupos no son étnicamente similares,
entonces un marcador que sea encontrado más frecuentemente en el grupo
afectado aparecerá erróneamente como estando asociado con el fenotipo
identificado.
Se han desarrollado enfoques recientes que proporcionan medios mejorados
para tratar con el problema de la estructura de población. Estos se
aprovechan de los llamados controles internos y son conocidos como tests de
asociación basados en la familia. En tales estudios, un individuo afectado es
genotipado junto con sus padres. Los alelos transmitidos al individuo afectado
forman el “caso”. Hay dos alelos (uno de la madre y otro del padre) que no
han sido transmitidos y éstos son usados como controles.
Una alternativa o método más poderoso de análisis combina las estrategias
de conexión y asociación. Los TDT (Test de desequilibrio de transmisión)
evalúan tríos en una familia que consisten en dos padres y un hijo afectado
solamente. Cada miembro de este trío es genotipado respecto a un gen
específico o a una región de interés cromosómica. Al menos un padre debe
ser heterocigoto, es decir, uno de los padres debe llevar solamente una copia
de la forma del alelo o alelos que se examinan. La familia se clasifica
entonces según cual de los alelos paternos se transmite al niño afectado. Un
gran número de tríos se evalúan para determinar si un alelo particular se
transmite a un niño afectado más a menudo de lo que sería de esperar. Esta
combinación de examen de transmisión familiar y de las frecuencias de alelos
en una población, es estadísticamente robusta y “de modelo libre”. También
permite a los investigadores sacar provecho de familias con solamente un
niño afectado en vez de necesitar familias con dos hermanos afectados.
El estudio del desequilibrio en poblaciones aisladas, es otro enfoque
estadístico prometedor. Poblaciones que están geográfica o culturalmente
aisladas, generalmente son formadas en su origen por una pequeña cantidad
de individuos. En este caso, las personas afectadas es probable que
compartan el alelo idéntico o la mutación involucrada en el fenotipo en
cuestión, el llamado “efecto fundador”. En poblaciones de más edad en las
cuales el número de sucesos totales de cruce a través de múltiples
generaciones es alto, solo un área pequeña alrededor del locus identificado
continuará siendo compartida por los individuos afectados. Si los individuos
afectados tienen un antecesor común, estas regiones compartidas son
“idénticas por descendencia” (IBD) y facilitarán la localización precisa de un
gen de interés. Este tipo de análisis es particularmente útil para trastornos
raros de un solo gen.
¿En qué consiste el Análisis de Rasgos Cuantitativos de los Locus?
El análisis de rasgos cuantitativos de los locus (QTL) es un método por el que
los rasgos continuos pueden ser mapeados genéticamente a unas
localizaciones múltiples discretas cromosomales. Cuando las diferencias en
rasgos o comportamientos específicos se determinan por genes,
generaciones sucesivas pueden ser criadas para mostrar cantidades
incrementadas de un rasgo dado. Últimamente estos experimentos de
reproducción resultan en la presencia de dos poblaciones: una que muestra
un alto grado del rasgo y otra que expresa un grado bajo de la misma
característica. Estos dos grupos son entonces cruzados en el laboratorio. El
resultado es una generación que varía ampliamente con respecto a un rasgo
específico y por los marcadores genéticos que lleva. Los investigadores
pueden entonces marcar fenotipos y correlacionar sus resultados
genotipeando un gran numero de marcadores.
El análisis de variantes humanas de QTL puede ser una ayuda al estudiar los
desórdenes psiquiátricos en los cuales sea posible un fenotipeado
cuantitativo. En este enfoque, los hermanos se evalúan para un rasgo
cuantitativo particular y son genotipeados. Los investigadores pueden
entonces buscar correlaciones entre marcadores genéticos específicos, y
altas (o bajas) diferencias fenotípicas cuantitativas a través del par de
hermanos.
¿DE QUE SIRVE EL TRAZADO DEL MAPA GENÉTICO EN EL LABORATORIO?
La citogenética molecular, involucra el uso de pruebas moleculares para
estudiar cromosomas. Tales técnicas se pueden usar en la búsqueda de
genes, identificando pacientes raros que tienen síntomas o síndromes
psiquiátricos resultantes de variaciones cromosomales y buscando el gen o
genes que han sido perturbados. Es una presunción central que tales
anormalidades son muy improbables que causen un porcentaje apreciable de
psicopatología infantil. Más bien, el trazado de mapas de genes involucrados
en estas variaciones se persigue o, para identificar locus que puedan haber
mutado en individuos afectados pero citogenéticamente normales, o para
identificar sendas genéticas que puedan iluminar rutas más comunes hacia la
enfermedad mental infantil.
Durante la pasada década, el estudio de cromosomas ha sido propulsado al
campo molecular por el desarrollo de la hibridación fluorescente in situ (FISH),
una técnica que usa muestras marcadas fluorescentemente para determinar
la localización y extensión de las variaciones o borrados en los cromosomas.
El enfoque en pacientes raros o peculiares con anormalidades genéticas
representa un contraste importante respecto a los métodos estadísticos que
agrupan gran número de pacientes usualmente por diagnóstico y entonces
buscan encontrar una diátesis común genética. Con respecto a la
paidopsiquiatría, la combinación de estrategias de conexión y de citogenética
molecular mantiene una particular promesa.
Un segundo y profundo avance en la ciencia de laboratorio durante la última
década ha sido el crecimiento exponencial en la información genómica. Ahora
ya se dispone del diseño del genoma humano completo.
Debería ser posible pronto expandir la aplicación de, por ejemplo, estrategias
TDT mas allá de las fronteras del estudio de genes candidatos, para visualizar
grandes secciones del genoma.
El enorme flujo de información genética, es útil solamente en cuanto que los
científicos tienen la habilidad de manipular grandes cantidades de datos. A
este respecto la proliferación de ordenadores personales poderosos y a bajo
precio y el surgir de Internet han hecho una contribución tan importante a la
genética psiquiátrica como cualquier avance de un laboratorio dado.
¿
CUÁL ES EL PROGRESO
SELECCIONADOS?
EN
EL
ESTUDIO
DE
SÍNDROMES
La evolución de técnicas estadísticas y genéticas moleculares en la última
década llevan a un fondo creciente de resultados de investigación
importantes. Por ejemplo, en el caso del autismo, la consecución de estudios
de conexión a larga escala internacional, así como las investigaciones en una
forma peculiar de Trastorno Profundo del Desarrollo (PDD) han dado
resultados prometedores. Con respecto al ADHD, la réplica de los estudios de
asociación de genes candidatos, proporcionan la primera evidencia sólida
para genes específicos que predisponen a los niños a este trastorno común.
Los investigadores que buscan comprender las complejidades de las
discapacidades de lectura, usan nuevos métodos de clasificación del sujeto
que demuestran el poder del enfoque dimensional en contraste al enfoque por
categorías para el diagnóstico. Mientras que los resultados de investigaciones
a veces conflictivas de cada trastorno, pueden presentar una cadena confusa
de posibles genes candidatos y regiones de interés genómicas, el cuadro
compuesto es de progreso continuado hacia la identificación de
contribuciones genéticas a los trastornos psiquiátricos infantiles.
¿Qué sabemos del Autismo?
El autismo, prototipo de PPD, tiene una prevalencia estimada de aprox. .500.
Los casos familiares son relativamente infrecuentes, hecho que contribuye a
la primera impresión de que el trastorno no tiene una base genética. Sin
embargo, algunos estudios en las últimas 2 décadas confirman una
contribución genética substancial. El riesgo de recurrencia entre hermanos de
un afectado es del orden del 5% aprox. Aunque es menos del 25% de riesgo
de recurrencia que uno esperaría en un trastorno autosómico recesivo,
representa un riesgo de 100 a 200 veces superior para miembros de la
familia, y por consiguiente, sugiere un alto grado de herencia. Estudios de
hermanos gemelos apoyan también el papel crítico de los genes en este
trastorno.
Algunos autores sugieren que el modelo más probable de herencia para el
autismo, involucra la interacción de más de 15 genes, cada uno aportando un
riesgo relativamente pequeño.
Una de las áreas de enfoque mas intrigantes, es sobre una región en el brazo
largo del cromosoma 15, que parece representar el segmento mas común de
genoma involucrado en variaciones citogenéticas en sujetos autísticos.
Otros dos resultados prometedores surgen de estudios citogenéticos de
pacientes con autismo. En un caso, se encontró una translocación X:8 en un
individuo con rasgos autísticos, así como un trastorno conocido como
exóstosis múltiple. Más recientemente, un par de gemelos autísticos
concordantes presentaban una translocación que involucraba a los
cromosomas 7 y 20 aunque el locus del 7 no parecía corresponder a la región
identificada en el análisis internacional de parejas de hermanos. Se encontró
un gen nuevo para cruzar el punto de ruptura del cromosoma 7q11.2. Los
autores clonaron este gen, el gen 1 relacionado con el autismo (ARG1) y han
encontrado que es o está altamente expresado en el cerebro de adultos y
fetos. La identificación de un gen específico perturbado por una variación
cromosómica en gemelos con autismo, es ciertamente un resultado
prometedor.
Quizás el resultado reciente más excitante involucra el Síndrome de Rett, un t
rastorno típicamente esporádico confinado a chicas. Este síndrome esta
caracterizado por una pérdida significativa de desarrollo incluyendo lenguaje,
características físicas y resultados neurológicos. Tiene una frecuencia
estimada de 1-15 / 20.000. En los últimos años el trastorno ha sido
identificado en varias familias. Esto permitió el mapeo de genes y condujo a la
determinación de que el Síndrome de Rett es un trastorno dominante ligado al
cromosoma X con letalidad en hombres. Recientemente, un gen causal del
Síndrome de Rett ha sido identificado. El MECP2, un gen involucrado en
regular la expresión de otros genes, se encontró que estaba funcionalmente
alterado en 5 de 21 pacientes esporádicos. Es probable que esta fracción se
incremente cuando sea completada una visualización exhaustiva de mutación
de MECP2 y regiones de control circundante.
¿Qué sabemos del Trastorno por déficit de atención con Hiperactividad (ADHD)?
Se sugiere una base genética para el ADHD tanto por estudios familiares como de
gemelos. Un enfoque ha sido estudiar la neurotransmisión de dopamina ya que se
sugiere su participación en la patogénesis del ADHD. Por ejemplo, se sabe que la
dopamina juega un papel central en la actividad motriz humana y en los
comportamientos buscadores de recompensa. Además, las medicaciones
estimulantes utilizadas para tratar el ADHD tienen como uno de sus efectos
farmacológicos, la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica.
En 1996, se informó que el gen receptor D4 de la dopamina DRD4, estaba asociado
con el rasgo de personalidad de buscar novedad. Estos resultados llevaron a los
investigadores a examinar varios alelos de este gen con respecto a ADHD, utilizando
estrategias de asociación. La relación entre DRD4 y ADHD es todavía un asunto de
mucho debate. Además, las asociaciones iniciales entre DRD4 y la búsqueda de
novedades han sido cuestionadas por investigaciones posteriores.
El gen transportador de dopamina (DAT1), ha sido también objeto de varios estudios
respecto al ADHD. Dos grupos independientes encuentran una asociación entre un
alelo de DAT1 y el fenotipo ADHD. Mientras múltiples investigaciones apuntan a un
rol particular de los alelos del DAT1 en el ADHD, todavía sus relaciones tienen que
ser clarificadas. En un estudio se encuentran algunos niños que tienen una o dos de
las copias para el alto riesgo de polimorfismo, que no expresan la enfermedad. Sin
embargo, muchos niños que no tienen alelos de alto riesgo demuestran el fenotipo
de hiperactividad. Estos encuentros se pueden explicar en un trastorno complejo
genético en el cual la penetrancia parcial, la heterogenicidad genética y las
fenocopias deberían estar presentes. Los hallazgos respecto a ambos, DRD4 y
DAT1 sugieren que las variantes funcionales de los genes involucrados en la
neurotransmisión de dopamina, confieren un riesgo familiar para el ADHD. Los datos
sugieren que esta contribución debe ser relativamente pequeña.
¿Qué sabemos del Trastorno de la Tourette?
El Trastorno de la Tourette es un trastorno complejo neuropsiquiátrico que a lo largo
de los últimos 15 años, ha sido sujeto de investigación en genética intensiva. Entre
muchas razones para este interés, está el hecho que se pensó que el Trastorno de
la Tourette era un trastorno raro y genéticamente homogéneo heredado en forma
autosómica dominante, y así particularmente adecuado para los enfoques de
conexión tradicional. Trabajos más recientes han comenzado a poner en cuestión
estas asunciones.
Dos décadas de investigación continúan confirmando un papel importante de los
genes en la etiología del Trastorno de la Tourette. El riesgo para hermanos de un
individuo afectado es de 10 a 100 veces más grande que para la población en
general. Además, la concordancia entre gemelos MZ está entre un 55% y un 100%,
dependiendo de los métodos de valoración utilizados. El porcentaje de concordancia
entre gemelos DZ es aprox. de un 20%.
Desgraciadamente, los resultados acumulativos de estudios de conexión durante la
última década han sido decepcionantes. Asumiendo herencia dominante, del 80 al
90% del genoma ha sido excluido hasta la fecha. O el gen para el Trastorno de la
Tourette está “escondiéndose” en el resto del 10% del genoma, o una ó más de las
asunciones centrales acerca del trastorno es incorrecta.
Esta segunda alternativa aparece ahora como la más probable. Ha quedado claro
que la diátesis genética para el Trastorno de la Tourette puede ser más variable que
lo que se pensó originalmente. El síndrome clásico de tics motores y vocales se ve a
menudo. La incerteza del diagnóstico y el alto porcentaje de fenotipos puede haber
confundido los análisis anteriores.
Estudios más recientes sugieren que el trastorno no está tan claro como se pensó
inicialmente. Además, varios análisis de segregación han sugerido que el modelo de
transmisión del trastorno más probable puede no ser autosómico dominante, sino
más bien un gen de efecto mayor en conjunción con genes múltiples de efectos
menores. Esto podría explicar en parte la dificultad que tienen los investigadores en
aislar un gen del Trastorno de la Tourette usando análisis de conexión paramétricos.
Recientemente ha concluido un estudio a larga escala, en diferentes lugares,
colaborativo y de amplio genoma, para los genes de susceptibilidad del Trastorno de
la Tourette. Los resultados de este estudio de pares de hermanos afectados,
sugirieron una conexión con un locus del cromosoma 4q y muy cerca del umbral
para un locus en 8p.
Estudios citogenéticos han sugerido un posible locus adicional del Trastorno de la
Tourette. Se han involucrado los cromosomas 7 y 18. Hasta la fecha, sin embargo,
no ha sido citado ningún gen como candidato en el cromosoma 7 ó 18 y un análisis
paramétrico de estas regiones no ha revelado ninguna evidencia a favor de la
conexión.
¿Qué sabemos de los Trastornos del Desarrollo?
Se ha progresado más en identificar los factores genéticos específicos involucrados
en los trastornos del desarrollo que en cualquier otra área de la psiquiatría infantil y
adolescente. Se han identificado muchos genes y regiones candidatas para los
síndromes de retraso mental durante la última década. Se han identificado
expansiones repetidas de tripletes e impronta genómica a través de investigaciones
en el Síndrome Frágil X, PWS y Síndrome de Algelman.
¿Qué importancia tienen las Repeticiones de Tripletes y la Mutación Dinámica en los
síndromes psiquiátricos?
El gen frágil X, FMR-1, contiene múltiples repeticiones de 3 nucleótidos en la región
del promotor que quedan inmediatamente adyacentes al lugar de iniciación para la
trascripción. De cinco a 50 de los residuos repetidos Citosina-guanina-guanina
(CGG) ocurren en individuos normales. En familias con frágil X sin embargo, se han
identificado dos clases de mutaciones. Una “premutación” existe cuando aprox.
están presentes entre 50 y 500 repeticiones de tripletes. Individuos con esta
premutación no muestran una expresión completa del síndrome, sino que actúan
como “portadores” con una probabilidad variable de pasar a la próxima generación
una “mutación completa”. La mutación completa que contiene más de 500 y hasta
3.000 repeticiones de tripletes, está asociada con el retraso mental en más del 95%
de los varones y casi la mitad de las hembras que lo poseen.
Cuando hay menos de 50 tripletes, se transmiten sin variación de padres a hijos. En
contraste, las premutaciones y mutaciones completas son relativamente inestables y
pueden expandirse de una generación a otra. Este proceso de expansión ha llevado
al concepto de una “mutación dinámica”. La probabilidad y extensión de la
expansión, depende del sexo del padre que lo transmite. Por ejemplo, la
premutación se pasa de padre a hija usualmente sin un incremento significativo en el
nº de repeticiones. Sin embargo en mujeres, las premutaciones pueden expandirse
dramáticamente al pasarse a la próxima generación. El riesgo de que esto resulte en
una mutación completa aumenta proporcionalmente con el tamaño de las
repeticiones existentes de tripletes. Las mutaciones dinámicas explican fenómenos
como el descubrimiento de que las hijas que tienen un gen frágil X tienen más
probabilidades de tener un hijo afectado que las probabilidades de sus propias
madres.
Se han encontrado otras enfermedades que van asociadas con el mismo tipo de
mutación dinámica. Estas incluyen; Corea de Huntington, Distrofia Miotónica y Ataxia
Espinocerebral Tipo 1.
Estas enfermedades demuestran también el fenómeno de “anticipación”, en el cual
un trastorno se expresa más severamente en generaciones sucesivas. La base
molecular para este incremento en la severidad se comprende bien ahora. Resulta
de la mutación dinámica en sí, con un nº creciente de repeticiones de tripletes con
muchas probabilidades de expandirse para la próxima generación y la expansión
más grande conduce a fenotipos más severos.
¿EN QUÉ CONSISTE LA IMPRONTA GENÉTICA?
El PWS y el Síndrome de Angelman, a pesar de sus significativas diferencias
clínicas, comparten una asociación genética importante. Ambos trastornos provienen
de anomalías en lo que parece ser la región idéntica de la rama larga del
cromosoma 15 en el locus 15q11-q13.
Se ha encontrado que entre el 60 y el 80% de individuos con PWS tienen una
delección microscópica o submicroscópica que se encuentra siempre en el
cromosoma paternal. Se ha encontrado que casi todas las restantes personas con
PWS tienen dos copias del cromosoma maternal y ninguna contribución paternal, lo
que se llama disomia uniparental. Finalmente casos raros de PWS familiar se han
asociado con mutaciones muy pequeñas en esta región, que lleva a la pérdida de
expresión de genes múltiples del cromosoma paternal.
En contraste, las delecciones en el Síndrome de Angelman se han encontrado sobre
la región materna del cromosoma 15, y casos de disomia uniparental paterna
también se han encontrado. Finalmente, translocaciones raras o mutaciones
puntuales de un gen UBE3A dentro de esta misma región, se han visto que
conducen al fenotipo clínico.
Estos descubrimientos ponen de relieve un nuevo mecanismo de herencia en el cual
un cromosoma desarrolla una “memoria” de su padre de origen. En contraste a la
noción mendeliana de que cada cromosoma en un par contribuye igualmente a la
expresión de genes, se ha comprobado durante la última década que en humanos y
otros mamíferos, la expresión del gen puede estar dictada por los padres de origen
del cromosoma por un proceso conocido como impronta.
¿Qué sabemos de la Dislexia?
La herencia de los problemas de lectura se ha establecido perfectamente. Se ha
visto que los porcentajes de concordancia MZ son altos, 83% frente al 23% entre
gemelos DZ. Varios estudios sugieren locus específicos en los cromosomas 6 y 15
que pueden estar involucrados en conferir el fenotipo de dislexia.
Unos autores han detectado conexiones significativas entre una medida
neuropsicológica conocida como percepción fonológica y un locus en el cromosoma
6p. Un segundo claro “sub” fenotipo, lectura de palabras solas, muestra conexión al
cromosoma 15.
Otros demuestran una conexión significativa en el cromosoma 6p aunque no
encuentran una relación exclusiva entre la percepción fonológica y estos locus.
Estos resultados permanecen particularmente notables a causa del descubrimiento
de conexiones significativas para subcomponentes del trastorno a pesar de la falta
aparente de conexión para el fenotipo compuesto. Estos descubrimientos sugieren
que el uso de diagnósticos categóricos pueda no ser tan significativo biológicamente
como los enfoques que se apoyan en variables continuas neuropsicológicas.
¿QUÉ RELACIÓN HAY ENTRE LA IDENTIFICACIÓN DEL GEN Y LA PRÁCTICA
DE PSIQUIATRÍA INFANTIL?
Conforme se van identificando genes que contribuyen a los trastornos psiquiátricos,
hay numerosas posibilidades de traducir esos descubrimientos en intervenciones
clínicas relevantes. Tal enfoque sería probablemente más relevante para el gen
solitario que para los trastornos complejos.
Un resultado mucho más probable a corto plazo que la terapia genética será la
clarificación acompañante de factores no genéticos que influencian en el desarrollo
de un trastorno en particular.
Puede ser que para algunos trastornos infantiles psiquiátricos, se encuentre que los
antecedentes genéticos del individuo y las experiencias medioambientales
tempranas sean mucho más sobresalientes que el efecto de cualquier gen solitario.
En este caso, es probable que el interés en temas “genéticos” disminuya y que los
modelos de patogénesis enfaticen la importancia de los otros muchos factores que
influencian el cerebro y el comportamiento. Por ello, dado que será más fácil en un
futuro previsible cambiar el medioambiente y el comportamiento antes que cambiar
los genes, la habilidad para permitir a los investigadores extraer determinantes
medioambientales puede muy bien ser la contribución clínica más significativa que
los genetistas harán durante la próxima década.
Otro camino importante para los avances terapéuticos involucra el desarrollo de
tratamientos farmacológicos nuevos y más efectivos. Ya se han individualizado
receptores que se piensa son mediáticos para enfermedades psiquiátricas. Esto ha
contribuido a la aparición de un gran número de agentes psicofarmacológicos
nuevos.