Integr y Reg del Met
Anuncio
Integración y regulación del metabolismo Dr. Marcelo Rodríguez Piñón (DMTV-MSc) Asistente de Bioquímica Departamento de Biología Molecular y Celular Facultad de Veterinaria 2014 Objetivos de la clase 1. Conocer los diferentes niveles de integración de las vías metabólicas más importantes. 2. Analizar las estrategias de conservación de la homeostasis en distintas situaciones metabólicas. • Introducción Contenido • Niveles de regulación del metabolismo: 1) Disponibilidad de sustratos 2) Enzimas Claves 3) Organización intracelular 4) Especialización de órganos y tejidos 5) Señales moleculares o mensajeros químicos • Homeostasis 1) Ingesta – alimentación 2) Ayuno 3) Ejercicio Los organismos vivos han de desarrollar trabajo para permanecer vivos, crecer y reproducirse. Son capaces de aprovechar la energía y canalizarla en trabajo biológico. Como adquieren y utilizan la energía los organismos?. Seres vivos según la obtención de energía: El Ciclo energético de la Biósfera es imperfecto, hay pérdidas en energía inutilizable… C6H12O6 6 O2 Quimiótrofos Fotótrofos 6 H 2O 6 CO2 Los animales superiores son: Quimiótrofos – Heterótrofos Energía de los Nutrientes Crecimiento Movimiento Calor Producción Trabajo: Se ordena. Tiende a mantener un ESTADO ESTACIONARIO DINÁMICO respecto a su entorno. Reproducción Desorden Los animales superiores son: Heterótrofos – Quimiótrofos Respecto a su entorno se encuentran en: estado estacionario dinámico Para realizar trabajo Alimentos Ingeridos Desechos Eliminados Para necesidades energéticas y plásticas Balance Energético (BE) = Calorías Aportadas – Consumidas Balance Nitrogenado (BN) = N Proteico Aportado – Eliminado Durante el crecimiento: BE (+) y BN (+) En la desnutrición: BE ( - ) y BN ( - ) En estados de alta exigencia (preñez ; lactación): BE (-) y BN (-) Estrategia General del Metabolismo Alimentos o Nutrientes Carbohidratos, Lípidos , Proteínas Síntesis de Moléculas estructurales y funcionales ADP + Pi Mantenimiento de procesos vitales NAD-FAD Degradación Catabolismo NADH-FADH2 ATP Moléculas Simples O2 CO2 + H2O + NH3 Productos de desecho Anabolismo Biosíntesis Panorámica del Metabolismo simplificada L ípidos Proteínas Carbohidratos Glucosa AG + Glic Aminoácidos Piruvato CO2 NH3 Acetil-CoA OX C K CC O2 H2O CO2 ADP CTe FOx ATP Urea 1) Disponibilidad de Sustratos Vía Glucólisis Gluconeogénesis (síntesis de nueva Glc) Glucogenogénesis (síntesis de Glucógeno) Síntesis de Ácidos Grasos Síntesis proteica Sustrato Glc Pir / OXA G6P Acetil CoA Aminoácidos 2) Enzimas Claves Estímulo Hormonal Inhibición Hormonal (-) S Regulación Covalente: Fosforilación-Defosforilación. Señales extracelulares: responden a necesidades del organismo en su conjunto (+) Núcleo M(-) M(+) Regulación Alostérica: Moduladores positivos y negativos. P Señales intracelulares: responden a necesidades locales o celulares 2) Enzimas Claves Vía Enzimas clave Glucólisis Hexoquinasa (HK) Fosfofructoquinasa 1 (PFK-1) Piruvatoquinasa (PK) Gluconeogénesis Piruvato Carboxilasa (PC) Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) Fructosa 1,6 bisfosfatasa (F1,6BPasa) Glucosa 6 fosfatasa (G6Pasa) Glucógenolisis Glucógeno fosforilasa (GF) Glucogenogénesis Glucógeno sintasa (GS) Lipólisis Lipasa (LP) Acil CoA carnitin transferasa-I Lipogénesis Citrato liasa Acetil Coa carboxilasa (ACoAC) Proteólisis Proteasas tisulares Síntesis proteica Regulación génica 3) Organización intracelular: • Utilización de un mismo sustrato por diferentes vías metabólicas – [G6P] ([Glc]=5 mM vs. [G6P]=250 µM) – [PIR] – [AcetilCoA] • Compartimentación celular: – Sustratos que se producen en el citosol y se utilizan en mitocondria y viceversa. – [ATP], se produce en mitocondria y se utiliza en citosol. – Lanzaderas L ípidos Proteínas Carbohidratos Glucosa AG + Glic Aminoácidos G6P Piruvato CO2 NH3 Acetil-CoA OX C K CC O2 H2O CO2 ADP CTe FOx ATP Urea 3) Organización intracelular: Encrucijadas metabólicas Vía de las Pentosas Glucólisis Glucógenolisis Glucogenogénesis G6P Otros CH Pentosas Glucólisis Acetil CoA PIR Aminoácidos Gluconeogénesis Gluconeogénesis Piruvato CC Lípidos Acetil CoA CK Lactato Aminoácidos 6 CH2OH O 5 H 4 OH OH OH 2 H OH Glc ATP HK Sangre ADP 6 G6Pasa H2O Pi OH OH 3 H H 2 OH 4 OH H OH Hígado y riñón ! H 3 1 Glc O 5 H OH CH 2 OPO 3 = 2 G6P -O H Fosfo Gluco mutasa OH ADP ATP G6P ATP O C Insulina Adrenalina 1 C 2 CH3 O 2 PIR Músculo 3 6 H 1 OH Glucólisis 4 O 5 H Insulina Glucagón CH2OH 6 H ATP Insulina Glucagón AMP Glucogenólisis (hígado) Glucógeno fosforilasa Adrenalina Pi (músculo) 1 H 3 Metabolismo del Glucógeno H 4 OH UTP 2 Pi CH2OH O 5 OH 3 H H H 1 2 G1P OPO3= (Glc)n OH Glucosiluridil transferasa UDP-Glc UDP Glucógeno sintasa Glucogenogénesis Glucagón Insulina Glucógeno (hígado) G6P (músculo) Adrenalina Glc (hígado) (músculo) Vía de las Pentosas Insulina NADP+ NADPH+H+ NADPH + H+ NADP+ Glucosa G6P NADP+ 6PGluconato G6P deshidrogenasa CO2 F6P NADPH + H+ R5P F1,6BP DHAPNAD+ GAP NADH+H+ 1,3BPG 3PG 2PG PEP PIR DNA-RNA Entrada de otros CH Glc ATP ADP 1 Man Man 6P Fru 2 ATP ATP ADP ADP ADP G6P 2 F6P 1 Polisacáridos Oligosacáridos ATP 3 UDP-Gal G1P UDP-Glc ATP Gal 1P ADP ADP ATP F1,6BP F1P Gal 4 Gliceraldehído DHAP ATP ADP 5 Pi GAP Lac NAD+ 6 11 NADH+H+ 1,3BPG 7 Pir ADP H2O ATP 3PG 2PG 8 10 PEP 9 ATP ADP Regulación del destino del HCO ATP Piruvato Acetil CoA Piruvato 3 carboxilasa ADP + Pi Piruvato AMP, CoA, NAD+, Ca2+. Acetil CoA, ATP, NADH, Ác. grasos. HSCoA NAD+ Compl. PIR DH NADH+H+ CO2 Acetil CoA, Oxaloacetato. NADH, ATP, Citrato y Succinil CoA. ADP y Ca2+. NADH y ATP. ADP y Ca2+. NADH y Succinil CoA. Regulación de la Fosforilación Oxidativa Velocidad de consumo de O2 disponibilidad de ADP Estatus energético: [ATP ] [ADP] [Pi] La velocidad de oxidación de combustibles es tan rápida que [ATP]/ [ADP] varía muy poco Regulación de vías productoras de ATP Lanzaderas Son secuencia de reacciones que sirven para transportar coenzimas o metabolitos de un compartimento a otro de la célula, cuando éstos no atraviesan las membranas celulares por si mismos o no tienen transportador específico. Son estrategias utilizadas por las células eucariota para conectar sus diferentes compartimentos. Las conexiones mas importantes en el metabolismo intermediario se dan entre el citosol y la mitocondria. Ejemplos importantes: → Oxalacetato – Malato (Gluconeogénesis) → Acil.CoA – Carnitin-Transferasa (Lipólisis) → Acetil.CoA – Citrato (Lipogénesis) → Aspartato – Malato (Glucólisis) → Alfa-Glicerolfosfato (Glucólisis) Lanzadera Aspartato – Malato Cetoglutarato Cetoglutarato Asp Glutamato OXA MDHc NAD ATm ATc Glutamato NADH Asp MAL Citosol OXA MDHm MAL Mitocondria NADH NAD Re-oxidación de NADH por la Lanzadera AlfaGlicerolfosfato NAD αGPDHc GlicP NADH Glucólisis Citosol DHAP H+ αGPDHm CoQ FAD ACoDH II H+ H+ H+ H+ H+ CC H+ FAD FADH2 I H+ III H+ IV H2O Mitocondria 1.5ATP H+ H+ + 2H + O2 0.5 1.5ADP + 1.5Pi Matriz Membrana Interna Membrana Externa F0/F1 H+ H+ H+ H+ H+ Citosol 4) Especialización de órganos y tejidos • Hígado Transforma y distribuye nutrientes • Cerebro • Músculo • Tejido Adiposo Consume energía para transmisión de impulsos nerviosos Utiliza ATP para trabajo mecánico Almacena y suministra ácidos grasos. El Adiposo marrón es termogénico Hígado (dieta rica en proteínas) Glucosa Glucógeno Proteínas Glucosa Aminoácidos Piruvato CO2 NH3 Acetil-CoA CK O2 H2O CO2 ADP CTe FOx ATP Urea aa Prot aa sas Hígado (dieta rica en carbohidratos) TAG Glucosa Glucógeno TAG otros CH Glucosa AG AG +Glic Piruvato CO Acetil-CoA CC CK O2 H2O CO ADP CTe FOx ATP Cerebro Glc PIR AcetilCoA -HOB FOx ATP CTe O2 Trasmisión del impulso nervioso Corazón y Músculo Esquelético Glc aa AG CC Glc aa Glucógeno G6P Prot AG CC Trabajo Muscular anaeróbico ATP Lac PIR AcetilCoA ATP Fox CTe Lac Trabajo Muscular aeróbico O2 Corazón Trabajo continuo Metabolismo aeróbico Músculo esquelético Trabajo discontinuo Met. aeróbico y anaeróbico mitocondria mitocondria mitocondria mitocondria mitocondria mitocondria Mitocondria mitocondria Micrografía electrónica de músculo cardíaco Lactato deshidrogenasas en mamíferos Piruvato Lactato Dos tipos de subunidades LDH: Tipo M (músculo) Tipo H (corazón) 5 Isoenzimas H4 con km ↓ para Piruvato. M4 con km para Piruvato y no es inihibida por el. H4 más adaptada para funcionar Lac Pir (O2). Tejido Adiposo Gli AG Gli AG TAG Glc NADPH+H+ GliP aa AcetilCoA ATP Fox CTe O2 AG AG TAG Gli Distribución del tejido adiposo marrón termogénico 3) Organización intracelular • La concentración intracelular de ATP debe permanecer constante ( 5 a 10 mM) para asegurar su aprovechamiento. • Muchas de las enzimas que utilizan el ATP tienen un Km entre 0.1 y 1 mM. 2 ADP AMP + ATP adenilato quinasa Glucosa Sangre (mg/100mL) 100 _____ ___ 90 _____ ___ 80 _____ ___ Intervalo normal 70 _____ ___ 60 _____ ___ 50 _____ ___ 40 _____ ___ 30 _____ ___ Ligeros síntomas de neurológicos, Hambre, liberación glucagón, Adrenalina, Cortisol. Sudoración, temblores Letárgica, convulsiones, coma 20 _____ ___ 10 _____ Lesión cerebral permanente (si persiste) ___ __ 0 _____ Muerte modificado fig 23-25 Lehninger 2008 5) Señales moleculares: Hormonas Grasa Insulina Páncreas Triglicéridos Glicerol Acidos Grasos Glucosa [Glc] GLUT4 Músculo Hígado H2O + CO2 Glucosa Glucosa GLUT4 Glucógeno Glucógeno Vaso sanguíneo L ípidos Carbohidratos AG + Glic Proteínas Glucosa Glucosa Aminoácidos Piruvato CO2 NH3 Insulina Efectores: Hígado, T. Adiposo y O2 Muscular H2O Acetil-CoA OX C K Insulina CO2 ADP CTe FOx ATP Hipoglucemiante y Anabólica Efecto de la insulina sobre la glucosa sanguínea: captación y almacenamiento como TAG y glucógeno Efecto metabólico Enzima blanco Captación Glc (Mus, adiposo) transportador (Glut 4) Captación Glc (Higado) Glucoquinasa (expresión) Síntesis glucógeno(Mus,higa) Glucógeno sintasa Glucógenolisis (higa, Mus) Glucógeno fosforilasa Glucólisis, producción AcetilCoA (higa, Mus) Síntesis ácidos grasos (higa) Síntesis TAG (adiposo) PFK-1 (por PFK-2), Complejo Pir Deshidro. Acetil-CoA carboxilasa Lipoproteína lipasa (endotelio capilar) 5) Señales moleculares: Hormonas Grasa Glucagón Páncreas Triglicéridos Glicerol Acidos Grasos [Glc] Hígado Glucosa Pir / Oxa Glucógeno Vaso sanguíneo TAG AG + Glic Glucógeno Aminoácidos [Glucosa ] PEP Glucagón Efectores: Hígado, T. Adiposo Proteínas Piruvato NH3 Acetil-CoA OX C K CO2 Lactato Propionato Rumen O2 CTe H2O FOx ADP ATP Glucagón Hiperglucemiante y Parcialmente Catabólica Efectos del Glucagón en la glucosa sanguínea: producción y liberación de glucosa hepática Efecto metabólico Glucógenolisis (higa) Síntesis glucóge.(higa) Efecto en meta. Glc Glucógeno Glc almacenamiento Glc Enzima blanco Glucóg. Fosforilasa Glucógeno sintasa Glucólisis (higa) utilización Glc (combus) PFK-1 Gluconegénesis (higa) aa, glicerol oxalacetato Glc FBPasa, PEPcarboxiq, Pir kinasa Movilización AG (adiposo) Cetogenesis utilización Glc (combus) (higa, Mus) Combustible alternativo para cerebro Lipasa (sensible a H) Acetil CoA carboxilasa TAG AG + Glic Glucógeno Proteínas Glucosa Aminoácidos Piruvato Adrenalina Efectores: Músculo y T. Adiposo NH3 Acetil-CoA CK O2 CTe H2O FOx CO2 ADP ATP Adrenalina: Catabólica Proteínas TAG AG + Glic [Glucosa ] PEP Cortisol: Efectores: Hígado, T. Adiposo y Muscular Aminoácidos Piruvato NH3 Acetil-CoA OX C K CO2 O2 CTe H2O FOx ADP ATP Cortisol: Hiperglucemiante y Parcialmente Catabólica TAG AG + Glic Proteínas PEP GH - Efectores: Hígado, T. Adiposo Muscular Aminoácidos [Glucosa ] Piruvato NH3 Acetil-CoA OX C K CO2 Lactato Propionato Rumen O2 CTe H2O FOx ADP ATP Hormona de Crecimiento (GH) Hiperglucemiante y Parcialmente Anabólica Homeostasis Control del Metabolismo Ingesta - Alimentación Luego de la ingesta aumentan en sangre: Glc - AG - AA Glucosa mg/mL Concentraciones de Glucosa en sangre (mg/mL) luego de una ingesta. 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 Tiempo (horas) Concentraciones circulantes de Insulina (U/mL) Concentraciones circulantes de Glucagón (pg/mL) Glucagón pg/mL 400 300 200 100 0 0 1 2 3 Tiem po (horas) 4 5 Luego de la Ingesta T. Adiposo Síntesis de TAG Glucólisis GLUT4 Insulina [Glc] [AG] [AA] Páncreas Hígado Glucólisis Síntesis de: TAG, Proteínas y Glucógeno Glucólisis Síntesis de Proteínas y Glucógeno GLUT4 Vaso sanguíneo Músculo Insulina: - Hipoglucemiante - Anabólica Luego de la ingesta: [Insulina] - [Glucagón] y se estimulan las vías metabólicas que consumen y utilizan los alimentos 1) Transporte de Glc – AG - AA a la célula: Transportadores (T. Adiposo, Músculo, Hígado) 2) Glucólisis en Hígado, Músculo y T. Adiposo: Hx , PFK1, PK 3) Glucogenogénesis en Hígado y Músculo: GS 4) Síntesis de Lípidos en Hígado y T. Adiposo ACoAC, Lipoproteina lipasa 5) Síntesis de Proteínas en Hígado y Músculo: Transcripción, traducción y cambios post-transcripcionales Ayuno Disminuye la Glucosa en sangre Unidades relativas Concentraciones de Glucosa, AG y β-HOB en sangre (Unidades relativas) durante el ayuno 12 10 8 6 4 2 0 [¨Glc] [¨AG] [βHB] Concentraciones circulantes de Insulina (U/mL) Insulina uU/mL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Horas de Ayuno 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 Concentraciones circulantes de Glucagón (pg/mL) Glucagón (pg/mL) Ayuno (horas) 600 400 200 0 0 2 4 6 Ayuno (horas) 8 10 T. Adiposo Durante el Ayuno Glucagón Degradación de TAG [Glc] [Glc] ¿Porqué? AG + Gli Músculo Degradación Proteica Páncreas Higado Glucogenolisis Gluconeogénesis Cetogénesis aa BHB Glucagón: - Hiperglucemiante - Parcialmente Catabólica Propionato Lactato Acetato Butirato Rumen Adaptado de Swenson y Reece (1999) Hipoglucemia SNC Hipotálamo Páncreas Hipófisis Insulina ACTH Adrenal GH Glucagón Glucosa Cuerpos Cetónicos Acidos Grasos Libres Adrenalina Tejido Adiposo Glicerol Glucocorticoides Amino Acidos Grasa Cuerpos Cetónicos Hígado Gluconeogénesis Músculo Amino Acidos AGV y Grasa Rumen Durante el Ayuno: [Glucagón] [Adrenalina] - [Insulina], se estimulan las vías que producen Glc, la movilización de grasas y cambia el uso de combustibles en diferentes tejidos 1) Lipólisis en T. Adiposo y Movilización de grasas. Triacilglicerol lipasa 2) Glucogenolisis en Hígado y Músculo. GF 3) Gluconeogénesis en Hígado. FBPasa-2, PEPCK 4) Degradación proteica en Hígado y Músculo Proteasa tisulares 5) Cetogénesis en Hígado y aporte de CC. ACoA carboxilasa 6) Cambia el consumo de Glc por: AG-CC: Músculo y Corazón AG: Hígado CC: Cerebro (en condiciones extremas y de adaptación) Niveles de ácidos grasos no esterificados (NEFA) y β hidroxibutirato (BHB) en vacas primiparas y multíparas (L1 y L2) L1-NEFA L2-NEFA L1-BHB L2-BHB 1,2 0,5 1 0,8 0,3 BHB (mM) NEFA (mM) 0,4 0,6 0,2 0,4 0,1 0 0,2 -50 -25 0 25 Days (0=parturition) 50 75 Meikle et al 2004 Ejercicio Consumo de combustibles durante el ejercicio Tipos de fibra muscular esquelética en el atleta canino Propiedades y Características Contracción rápida Contracción lenta Elevada Baja Act. Mitocondrial Baja Elevada Mioglobina Baja Elevada Irrigación Baja Elevada Tamaño de fibra Grande Pequeño Velocidad contracción Resistencia Elevada Baja Baja Elevada Act. Glucogenolítica Hand et al 2000: Nutrición Clínica en Pequeños Animales Metabolismo del Glucógeno en animales deportivos. P.S.C. 1000 m en 57 s 63 km/h Caballos de Raid 100 km en 4 h 25 km/h > proporción de fibras Tipo II > proporción de fibras Tipo I Fibras musculares (Essen-Gustavsson, 1991). fibras tipo I: moderada actividad glucolítica. alta capacidad oxidativa. contracción lenta. fibras tipo II: alta capacidad glucolítica. baja capacidad oxidativa. 0 contracción rápida Adecuadas para ejercicios submaximales prolongados. Obtienen energía de manera continua al degradar glucógeno y triglicéridos. Adecuadas para ejercicios de alta intensidad y corta duración. La energía es proporcionada por la degradación de glucógeno con la consiguiente acumulación de lactato ESSEN-GUSTAVSSON, B. 1991. Training effect on skeletal muscle. En P. KALLINGS (ed.) Proceedings of the International Conference on Equine Sport Medicine. Almquist and Wiksell Tryckeri, Uppsala, pp. 18-23. Durante el ejercicio intenso en tiempo corto. Concentración tisular (UR) Concentraciones de metabolitos en Músculo durante el ejercicio intenso en tiempo corto 16 14 12 [¨Glucog] 10 8 6 4 [PCr] 2 0 [¨ATP] [Lac] 1 2 3 4 5 6 7 Tiempo (segundos) 8 9 10 Pura Sangre de Carrera Adre 6 H 4 OH O 5 OH 3 H H 2 Glucógeno fosforilasa Pi PC + ADP C + ATP CH2OH H 1 OH ATP HK 6 CH 2 OPO 3= H OH 4 OH OH Glc Sangre O H H OH G6P 3 POCH2 (Glc)n OH F6P 2 Lac OH H ATP AMP/ADP PFK-1 H H El trabajo muscular rápido (intenso en tiempo corto) es fundamentalmente anaeróbico O 6 OH OH O C O- H 2 Lac 2 OH 3 4 H O H F1,6BP O NAD+ H CH3 NADH + O C C 2 H+ OPO3= C 1 H C CH2OPO3= 1 C O C O- 2 Pir 1 OH CH2OPO3= 3 2 GAP C O C Sangre 2 3 3 POCH2 5 CH3 H CH3 =O OH CH2OH 1 4 H AMP Ca2+ Adrenalina 1 OH 2 6 5 H H 3 H =O O 5 Fibra muscular Tipo II H C 2 3 OH CH2OPO3= 2 1,3-BPG 4 ATP Mitocondria O- Ciclo de Cori Recuperación del Glucógeno Muscular Glucógeno Glucógeno ATP G6P PIR Glc G6P ATP Lac Lac Lac O2 Durante el reposo Durante la actividad intensa Efectos fisiológicos y metabólicos de la adrenalina: preparación para la acción Efectos Inmediatos Efecto global Fisiológicos Frecuencia cardiaca Presión sanguínea suministro O2 (Mus) Dilatación conductos respiratorios Metabolicos Glucógenolisis (higa, Mus) Síntesis glucógeno (Mus,higa) Glc (combustible) Gluconeogénesis (higa) Glucólisis (Mus) ATP en Mus Movilización de AG (adiposo) AG (combustible) Glucagón refuerza efectos metab. de adrenalina Insulina Durante el ejercicio de resistencia en tiempo prologado. Caballo de Raid 6 H 4 OH Glucógeno fosforilasa Pi CH2OH O 5 OH 3 H H 2 ATP HK H 1 OH 6 H OH OH Glc Sangre 5 T. adiposo TAG Glicerol Adrenalina Glucagón A.G. H H 1 OH 2 G6P O 6 3 POCH2 H H 3 H =O O 5 4 OH CH 2 OPO 3= OH OH H CH3 F6P ATP F2,6BP PFK-1 AMP/ADP OH CH3 C El trabajo muscular de resistencia (en tiempo prolongado) es fundamentalmente aeróbico O C O- 2 Lac O C O- O CH3 C C O 2 Pir O- PDH CH 3 O Mitocondria CO2 C SCoA Acetil CoA C. K. Acil CoA Glucagón CC O- Sangre OH H C O C 2 Lac 2 4 ATP C H H 2 Pir Cetogénesis OH 3 O Hígado (Glc)n AMP Ca2+ Adrenalina CH2OH 1 4 CH3 Fibra muscular Tipo I H20 Cte-ATP . FOx CC Trabajo muscular aeróbico Contenido de Fosfatos de alta energía en diferentes tejidos Órganos y Tejidos ATP Fosfocreatina (PC) Músculo 8.0 mM 28 mM Cerebro 2.6 mM 4.7 mM Hígado 3.4 mM 0 mM Lehninger 2000: en animales de laboratorio Bibliografía Lehninger, Nelson & Cox. Principios de Bioquímica. Ediciones Omega 3ra Edición, 2001, 4ta Edición 2005, 5ta Edición 2008. Voet & Voet. Biochemistry. Ed. Wiley & Sons Inc., 1995, Ed Medica Panamericana 2006. Mathews & van Holde. Bioquímica. Ediciones McGraw-Hill Interamericana 2da Edición, 1998. Stryer. Bioquímica, Vol. II, Ed. Reverté, 4ª, 1995.
