Entrada de otros CH

METABOLISMO DE OTRAS HEXOSAS DISTINTAS
DE GLUCOSA
Dr. Marcelo Rodríguez Piñón (DMTV-MSc)
Prof. Adj. de Bioquímica
CURSO DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR
Área Bioquímica
Departamento de Biología Molecular y Celular
Facultad de Veterinaria
Objetivos:
1. comprender como ingresan al metabolismo
los CH mas importantes diferentes de Glc.
2. estudiar el balance energético de éstas
incorporaciones.
CONTENIDO
 DIGESTIÓN DE LOS POLISACÁRIDOS Y
DISACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
 MONOSACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
Entrada al metabolismo
Reacciones
Regulación
Balance
 SÍNT. DE LACTOSA
CONTENIDO
 DIGESTIÓN DE LOS POLISACÁRIDOS Y
DISACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
 MONOSACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
Entrada al metabolismo
Reacciones
Regulación
Balance
 SÍNT. DE LACTOSA
CH exógenos mas importantes
Almidón
Glc (14)
Sacarosa
Glc ( 12)Fru
Glucosa
Fructosa
Glc (16)
Lactosa
Celulosa
Gal (14) Glc
Glc (14)
CH endógeno mas importante
Glucógeno (Hep. y Musc.)
Glc (14)
Glc (16)
Galactosa
Manosa
otros
No Rumiantes
Almidón
Celulosa
Sacarosa
Lactosa
Fructosa
Manosa
otros
Intestino delgado
Celulosa
Estómago
Monosacáridos
(Glc, Fru, Gal, otros)
Degradación
importantes
y
absorción
CH dietéticos (tubo digestivo)
de
Sangre
los
CH
Tej. / cél.
• Almidón
amilasas
• Maltosa
maltasa
Glc
[Glc]
[Glc]
más
Digestión de los disacáridos más importantes
CH2OH
CH2OH
o
H2O
o
o
(14)
Maltosa
Maltasa
CH2OH
2
o
Glc
Degradación
importantes
y
absorción
CH dietéticos (tubo digestivo)
de
Sangre
los
CH
Tej. / cél.
• Almidón
• Maltosa
• Sacarosa
Glc
Fru
[Glc]
Fru
[Glc]
Fru
más
Digestión de los disacáridos más importantes
CH2OH
CH2OH
o
o
o
,(12)
Sacarosa
H2O
CH2OH
o
CH2OH
o
+
Sacarasa
CH2OH
Glc
Fru
CH2OH
Degradación
importantes
y
absorción
CH dietéticos (tubo digestivo)
de
Sangre
los
CH
Tej. / cél.
• Almidón
• Maltosa
• Sacarosa
• Lactosa
Glc
Fru
Gal
[Glc]
Fru
[Glc]
Fru
Gal
Gal
más
Digestión de los disacáridos más importantes
CH2OH
H2O
CH2OH
o
CH2OH
o
(14)
Maltosa
CH2OH
Glc
H2O
CH2OH
o
o
(14)
Lactosa
o
CH2OH
o
+
Glc
CH2OH
o
CH2OH
CH2OH
,(12)
Sacarosa
o
CH2OH
Sacarasa
o
CH2OH
2
Maltasa
o
o
o
H2O
Fru
CH2OH
CH2OH
o
o
+
Lactasa
Gal
Glc
Degradación
importantes
y
absorción
CH dietéticos (tubo digestivo)
de
Sangre
los
CH
Tej. / cél.
• Almidón
• Maltosa
• Sacarosa
• Lactosa
Glc
Fru
Gal
Man
[Glc]
Fru
[Glc]
Fru
Gal
Gal
Man
Man
más
No Rumiantes
Almidón
Celulosa
Sacarosa
(Lactosa?)
Fructosa
Manosa
otros
Almidón
Celulosa
Sacarosa
Lactosa
Fructosa
Manosa
otros
Intestino delgado
Celulosa
Estómago
Monosacáridos
(Glc, Fru, Gal, otros)
Rumen
Intestino delgado
Abomaso
Monosacáridos
(Glc, Fru, Gal, otros)
Degradación y absorción
importantes (rumiantes)
CH dietéticos (tubo digestivo)
• Celulosa
• Almidón
mo Rum.
• Maltosa
• Sacarosa
• Lactosa
(lactantes)
AGV
de
los
CH
Sangre
Tej. / cél.
AGV
AGV
70% mo Rum.
Glc
Fru
Gal
Man
30%
[Glc]
Fru
[Glc]
Fru
Gal
Gal
Man
Man
más
CONTENIDO
 DIGESTIÓN DE LOS POLISACÁRIDOS Y
DISACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
 MONOSACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
Entrada al metabolismo
Reacciones
Regulación
Balance
 SÍNT. DE LACTOSA
Polisacáridos
Proteínas
Lípidos (TAGs)
Monosacáridos
Glicerol
AGs
Aminoácidos
Gluconeogénesis
Glucosa
Glucólisis
GAP
Piruvato
Acetil CoA
C. de
Krebs
e-
CO2
e-
NADH+H+
NH3
ADP
FADH2
C t e-
ATP
Fosf. Ox.
ruta catabólica
ruta anabólica
flujo e-
NADH+H+
FADH2
O2
H2 O
CUAL ES LA ESTRATEGIA PARA LA
ENTRADA DE ESTOS MONOSACÁRIDOS
AL METABOLISMO?
incorporarles un grupo fosfato.
ingresarlos en la fase preparatoria de la
Glucólisis.
Importancia del grupo fosfato (-PO32-)
O
carga negativa
(q-)
a pH=7
Inter
mediario
O
P OO-
conservación enzimática de la energía libre
(G°’)
proporciona energía de fijación,
disminuyendo la energía de activación
(G*)
aumenta la especificidad enzimática
CUAL ES LA ESTRATEGIA PARA LA
ENTRADA DE ESTOS MONOSACÁRIDOS
AL METABOLISMO?
incorporarles un grupo fosfato.
ingresarlos en la fase preparatoria de la
Glucólisis.
Glc
Glucólisis
ATP
1
ADP
G6P
2
F6P
ATP
3
Fase preparatoria
ADP
F1,6BP
4
DHAP
Pi
GAP
NAD+
5
6
NADH+H+
Pir
1,3BPG
ATP
ADP
7
ATP
3PG
H2O
2PG
8
10
ADP
PEP
9
Fermentación
homoláctica
ATP
Glc
ADP
1
G6P
2
F6P
ATP
3
ADP
F1,6BP
4
DHAP
Pi
GAP
Lac
NAD+
5
6
11
NADH+H+
Pir
1,3BPG
ATP
ADP
7
ATP
3PG
H2O
2PG
8
10
ADP
PEP
9
Glc + 2 ADP + 2 Pi  2 Lac + 2 ATP + 2 H2O
Degradación
importantes
y
absorción
CH dietéticos (tubo digestivo)
de
Sangre
los
CH
Tej. / cél.
• Almidón
• Maltosa
• Sacarosa
• Lactosa
Glc
Fru
Gal
Man
[Glc]
Fru
[Glc]
Fru
Gal
Gal
Man
Man
más
FRUCTOSA
CH2OH
o
1) Vía
directa
Músculo,
Tej. Adiposo,
Riñón
Fru
CH2OH
ATP
CH2OPO3-2
CH2OH
Mg2+
ADP
Hexoquinasa
G6P (músculo)
ATP
ADP
Hexoquinasa:
Fru Km= 1-10 mM
Glc Km= 0.05 mM
HQ: 20 veces
< afinidad por
Fruc. que Glc
o
F6P
Km de algunos sistemas enzima - sustrato
Enzima
Sustrato
Km (mM)
Hexoquinasa
(cerebro)
D-Glucosa
D-Manosa
D-Fructosa
D-Alosa
ATP
0.05
0.08
1.5
70.0
0.4
Glucoquinasa
(Hígado)
D-Glucosa
ATP
5.0
0.1
Isoenzimas: “Enzimas que catalizan una misma reacción,
pero tienen una estructura molecular y origen
distintos.”
Fructoquinasa Hepática:
FRUCTOSA
CH2OH
o
2) Vía
indirecta
Fru Km= 0.8 mM
CH2OH
ATP
Fru
CH2OH
o
o
ADP
Mg2+
Fructoquinasa
ATP
ADP
Hígado
H2 O
H
C=O
CHOH
ATP
F1P
H
CH2OPO3-2
CH2OPO3-2
H2 O
F1P
CH2OPO3-2
CH2OH
C=O

CH OH
C=O
Cetolasa
2
(aldolasa B) PDHA
H
ADP
Gliceraldehído
quinasa
CH2OH
Gliceraldehído
CHOH
CH2OH
Gliceraldehído
C=O
CHOH
CH2OPO3-2
GAP
ATP
Entrada de
otros CH
Glc
ADP
1
G6P
ATP
ADP
Fru
2
ATP
ADP
2
F6P
1
ATP
3
ADP
F1,6BP
F1P
4
Gliceraldehído
DHAP
Pi
GAP
NAD+
5
ATP
ADP
Lac
6
11
NADH+H+
Pir
1,3BPG
ATP
ADP
7
ATP
3PG
H2O
2PG
8
10
ADP
PEP
9
Glc + 2 ADP + 2 Pi  2 Lac + 2 ATP + 2 H2O
“La Fructosa (en el hígado) tiene pocos obstáculos
para entrar a la glucólisis, porque su transportador
(GLUT5) es ATP independiente y, además, realiza un
by pass del principal paso regulatorio, el catalizado por
la PFK-2…”
ATP
Entrada de
otros CH
Glc
ADP
El ingreso a la célula
es por transportador
GLUT5 (ATP
Se saltea la
indepte.)
1
G6P
ATP
ADP
Fru
2
ATP
ADP
regulación más
importante!
2
F6P
1
ATP
3
ADP
F1,6BP
F1P
4
Gliceraldehído
DHAP
Pi
GAP
NAD+
5
ATP
ADP
Lac
6
11
NADH+H+
Pir
1,3BPG
ATP
ADP
7
ATP
3PG
H2O
2PG
8
10
ADP
PEP
9
Glc + 2 ADP + 2 Pi  2 Lac + 2 ATP + 2 H2O
“La Fructosa tiene pocos obstáculos para entrar a la
glucólisis, porque su transportador (GLUT5) es ATP
independiente y, además, realiza un by pass del
principal paso regulatorio, el catalizado por la PFK1…”
¿Qué consecuencias tiene esto?
Anormalidades hereditarias en el metabolismo de la
fructosa:
La fructosuria esencial es una alteración metabólica
benigna causada por la ausencia de fructoquinasa que
normalmente esta presente en el hígado, islotes
pancreáticos y corteza renal.
La intolerancia heredada a la fructosa es una alteración
potencialmente letal que resulta de la ausencia de la
cetolasa que normalmente esta presente en el hígado,
intestino delgado y corteza renal.
Biochem J. 1946;40(4):481-91.
anaerobiosis
aeorobiosis
Degradación
importantes
y
absorción
CH dietéticos (tubo digestivo)
de
Sangre
los
CH
Tej. / cél.
• Almidón
• Maltosa
• Sacarosa
• Lactosa
Glc
Fru
Gal
Man
[Glc]
Fru
[Glc]
Fru
Gal
Gal
Man
Man
más
GALACTOSA
CH2OH
o
a) Hígado
Gal
CH2OH
ATP
o
ADP
Mg2+
Galactoquinasa
ATP
ADP
OPO3-2
Gal 1P
“Ruta de Leloir 1948-1951”
GALACTOSA
“Ruta de Leloir”
CH2OH
o
a) Hígado
Gal
b)
CH2OH
ATP
o
ADP
Mg2+
Galactoquinasa
ATP
ADP
OPO3-2
Gal 1P
Gal 1P
UDP - Glc
UDP Gluco-Galacto
Transferasa
G1P
UDP - Gal
Estructura de la UDP – Glc (Glc activada)
CH2OH
o
o
HN
O
O
-
O
P O
P O
O
O
-
C
o
Glc
CH2
N
o
Ribosa
Uridina
GALACTOSA
“Ruta de Leloir”
CH2OH
o
a) Hígado
Gal
b)
CH2OH
ATP
o
ADP
Mg2+
Galactoquinasa
ATP
ADP
OPO3-2
Gal 1P
Gal 1P
UDP - Glc
UDP Gluco-Galacto
Transferasa
G1P
UDP - Gal
Gluco-Galacto
Epimerasa
(NAD dependiente)
Mecanismo de la Gluco -Galacto epimerasa
NAD+
NADH+H +
CH2OH
o
NADH+H +
CH2OH
o
UDP
UDP-Gal
NAD+
o=
CH2OH
o
UDP
UDP
lactona
UDP - Glc
GALACTOSA
“Ruta de Leloir”
CH2OH
o
a) Hígado
Gal
b)
CH2OH
ATP
o
ADP
Mg2+
Galactoquinasa
ATP
ADP
OPO3-2
Gal 1P
Gal 1P
UDP - Glc
UDP Gluco-Galacto
Transferasa
G1P
G6P
UDP - Gal
Fosfoglucomutasa
Gluco-Galacto
Epimerasa
(NAD dependiente)
Entrada de
otros CH
Glc
Polisacáridos
Oligosacáridos
ATP
1
ADP
UDP-Gal
G1P
UDP-Glc
G6P
2
F6P
3
ATP
Gal 1P
ADP
ADP
ATP
F1,6BP
Gal
4
DHAP
Pi
GAP
Lac
NAD+
5
6
11
NADH+H+
Pir
1,3BPG
ATP
ADP
7
ATP
3PG
2PG
8
10
H2O
ADP
PEP
9
Glc + 2 ADP + 2 Pi  2 Lac + 2 ATP + 2 H2O
Alteraciones del metabolismo de la galactosa.
La galactosemia clásica es un síntoma importante de dos defectos
enzimáticos: baja actividad de la galactosa-1-fosfato uridil transferasa o de
la galactoquinasa.
Estos dos defectos se manifiestan por falta de crecimiento de los recién
nacidos. Existe vomito y diarrea luego del consumo de leche (intolerancia a
la lactosa). A menos que se excluya la galactosa de la dieta, estas
galactosemias pueden llevar a producir ceguera y daño hepático que puede
llevar a la muerte.
El tratamiento más importante de estas alteraciones es la eliminación de
lactosa de la dieta.
Degradación
importantes
y
absorción
CH dietéticos (tubo digestivo)
de
Sangre
los
CH
Tej. / cél.
• Almidón
• Maltosa
• Sacarosa
• Lactosa
Glc
Fru
Gal
Man
[Glc]
Fru
[Glc]
Fru
Gal
Gal
Man
Man
más
MANOSA
CH2OH
o
a)
ATP
o
ADP
Mg2+
Hexoquinasa
Man
CH2OPO3-2
b)
CH2OPO3-2
G6P
ATP
ADP
Man 6P
CH2OPO3-2
CH2OH
o
o
Man-P isomerasa
Man 6P
F6P
Glc
ATP ADP
1
Man  Man 6P
ATP
ADP
Fru
2
ATP
ADP
ADP
UDP-Gal
G1P
UDP-Glc
G6P
2
F6P
1
Polisacáridos
Oligosacáridos
ATP
3
ATP
Gal 1P
ADP
ADP
ATP
F1,6BP
F1P
Gal
4
Gliceraldehído
DHAP
Pi
GAP
NAD+
5
ATP
ADP
Lac
6
11
NADH+H+
Pir
1,3BPG
ATP
ADP
7
ATP
3PG
2PG
8
10
H2O
ADP
PEP
9
Glc + 2 ADP + 2 Pi  2 Lac + 2 ATP + 2 H2O
CONTENIDO
 DIGESTIÓN DE LOS POLISACÁRIDOS Y
DISACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
 MONOSACÁRIDOS MAS IMPORTANTES
Entrada al metabolismo
Reacciones
Regulación
Balance
 SÍNT. DE LACTOSA
Entrada de
otros CH
Glc
Polisacáridos
Oligosacáridos
ADP
Lactosa
UDP-Gal
G1P
UDP-Glc
ATP
1
G6P
2
F6P
3
ATP
Gal 1P
ADP
ADP
ATP
F1,6BP
Gal
4
DHAP
Pi
GAP
Lac
NAD+
5
6
11
NADH+H+
Pir
1,3BPG
ATP
ADP
7
ATP
3PG
2PG
8
10
H2O
ADP
PEP
9
Glc + 2 ADP + 2 Pi  2 Lac + 2 ATP + 2 H2O
SÍNTESIS DE LA LACTOSA
CH2OH
CH2OH
o
o
UDP
UDP-Gal
+
Glc
Lactosa sintasa
CH2OH
CH2OH
o
o
o
(14)
Lactosa
+
UDP
SÍNTESIS DE LA LACTOSA
UDP-Gal
+
Glc
Lactosa
Lactosa sintasa
Galactosil transferasa
SA
 Lactoalbúmina
E
P Prl
+
UDP
Polisacáridos
Proteínas
Lípidos (TAGs)
Monosacáridos
Glicerol
AGs
Aminoácidos
Gluconeogénesis
Glucosa
Glucólisis
GAP
Piruvato
Acetil CoA
C. de
Krebs
e-
CO2
e-
NADH+H+
NH3
ADP
FADH2
C t e-
ATP
Fosf. Ox.
ruta catabólica
ruta anabólica
flujo e-
NADH+H+
FADH2
O2
H2 O