Metabolismo Lípidos I, II, y III

METABOLISMO DE LÍPIDOS
Dr. Marcelo Rodríguez Piñón (DMTV-MSc)
Profesor Adjunto de Bioquímica
CURSO DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR
Área Bioquímica
Departamento de Biología Molecular y Celular
Facultad de Veterinaria
2014
Metabolismo de Lípidos
Objetivos:
1. Comprender donde y como se degradan
(Lipólisis) y se sintetizan (Lipogénesis)
los lípidos de importancia energética.
2. Comprender donde y como se producen
(Cetogénesis) y se utilizan los cuerpos
cetónicos.
3. Estudiar como se regulan dichas vías.
Estrategia general de los
seres vivos
Alimentos - Nutrientes
Carbohidratos
Lípidos, Proteínas
Trabajo Químico,
Trabajo Mecánico
Trabajo Eléctrico
NAD/NADP
FAD
Degradación
Oxidacción
Exergónico
Catabolismo
ADP + Pi
ATP
NADH/NADPH
FADH2
Moléculas
Simples
CO2 + H2O + NH3
Productos de desecho
Anabolismo
Endergónico
Reducción
Síntesis
Lípidos
•RESERVA:
•ENERGÉTICOS:
•Estructurales
•Hormonas
•Pigmentos
TAG (Glicerol + Ácidos Grasos)
Ácidos Grasos Volátiles (rumiantes)
Lípidos:
Ácido Láurico
PM 200
CH3(CH2)10COOH
Solub. 0,063 mg/g H2O
Rendimiento energ.:
98 ATP
Carbohidratos:
Glucosa
PM 180
C6H12O2
Solub. 1100 mg/g H2O
Rendimiento energ.:
38 ATP
Origen de los Lípidos
• Exógeno: dieta
• Endógeno:
– Grasas sintetizadas
• Hígado
• Tejido adiposo
– Grasas almacenadas
• Tejido adiposo
Metabolismo de Lípidos (3 clases)
1. Digestión, transporte y movilización de
lípidos.
2. LIPÓLISIS (degradación de triacilgliceroles,
TAG).
3. LIPOGÉNESIS (síntesis de TAG).
4. Regulación del metabolismo lipídico.
5. Utilización de los AGV en Rumiantes
6. CETOGÉNESIS (síntesis de cuerpos
cetónicos) y Utilización de CC.
Lípidos:
Carbohidratos:
Ácido Láurico
PM 200
CH3(CH2)10COOH
Solub. 0,063 mg/g H2O
Rendimiento energ.:
98 ATP
Glucosa
PM 180
C6H12O2
Solub. 1100 mg/g H2O
Rendimiento energ. :
38 ATP
TRANSPORTE DE LIPIDOS
2 Formas: Lipoproteinas y Albúmina
Origen de los Lípidos
• Exógeno: dieta
• Endógeno:
– Grasas sintetizadas
• Hígado
• Tejido adiposo
– Grasas almacenadas
• Tejido adiposo
Digestión (Monogástricos)
6-Lipoproteina
Lipasa
1-Sales
Biliares
Hígado
Oxidación, CCs,
Reesterificación
7
Micelas mixtas
Tejido
Adiposo
Reesterificacion
(almacenamiento)
2-Lipasas
Intestinales
5-Linfa y sangre
Músculo
Oxidación
3-Absorción y esterificacion
4-Quilomicrón Reesterificación
Digestión - Rumiantes
Acidos Grasos Volátiles (AGV)
EstratoCOO
gaseoso
l
CH 3
Acetato
66%
(CO2COO
+ -CH4)
l
CH 2
l
CH 3
Propionato
20%
COO l
CH 2
l
CH 2
l
CH 3
Butirato
14%
Puente de forraje
Estrato líquido (microorganismos)
Hidrólisis y Fermentación de CH
vegetales
Hidrólisis, esterificación,
oxidación de AG vegetales y
síntesis de AG bacterianos
AGV:
60 – 80 %
Energia total
AG:
No > de 10%
Energia total
Lipoproteínas
Quilomicrón
diámetro 650-2400 Å
densidad <.95 g/mL
Transporta TAG y colesterol exógenos
desde el intestino a otros tejidos
VLDL: Very low density lipoprotein
diámetro 310-650 Å
densidad <1.006 g/mL
Transporta TAG y colesterol endógenos
desde el hígado a otros tejidos
LDL: Low density lipoprotein (“malo”)
diámetro 190-210 Å
densidad 1.026 – 1.076 g/mL
A. Lehninger. Principios
de
Bioquímica.
Ed.
Omega, 2005.
Algunos índices de riesgo
Distribuye el colesterol en los tejidos
aterogénico:
HDL: high density lipoprotein (“bueno”)
diámetro 33-68 Å
densidad 1.060 – 1.180 g/mL
• LDL/ HDL < a 3.
• colesterol total/ HDL <
5.
Remueve el colesterol de los tejidos
extrahepáticos hacia el hígado
• colesterol total/TAG =
0.95-1.30.
Bauchart et al. 1993
Una señal debe
llegar al tejido
Adiposo.
Adipocitos
Como?
Los TAG se liberan
como AG libres
(AGL o FFA).
AGs liberados… (AGL).
Transportados por la
sangre unidos a
Albúminas.
A. Lehninger. Principios
de
Bioquímica.
Ed.
Omega, 1995.
Lipólisis
1) Hidrólisis citosólica
2) Activación citosólica
3) Transporte (citosol a mitocondria)
4) β–oxidación mitocondrial
(oxidación parcial)
Fase 1
proteínas
glucógeno
triacilglicéridos
aminoácidos
glucosa
ácidos grasos
Fase 2
Piruvato
Acetil CoA
Fase 3
NAD+
FAD
NADH
FADH2
Ciclo de Krebs
Cadena de transporte de eFosforilación oxidativa
O2
H 2O
CO2
CO2
ADP + Pi
ATP
Hidrólisis citosólica de los TAGs
CH2OCO(CH2)16CH3
triestearato de glicerol
l
CHOCO(CH2)16CH3
l
CH2OCO(CH2)16CH3
TAG lipasa
CH2OH
l
HO– C – H
l
CH2OH
Glicerol
+
3 H2O
CH3(CH2)16COOH
3 estearato
Mecanismo de acción de la
Adrenalina y el Glucagón
para aumentar la actividad
de la Lipasa
hormonosensible en el
adipocito.
Adrenalina
Glucagón
Insulina
AMP
ATP
Destino del Glicerol
ATP
CH2OH
HO– C – H
CH2OH
HO– C – H
CH2OH
Glicerol
H
NAD+ NADH+H+
ADP
CH2OPO32-
Glicerol 3-P
Glicerol quinasa
(Hígado, riñones)
O
C
CH2OH
H – C – OH
O=C
CH2OPO32-
CH2OPO32-
DHAP
Glicerol 3-P
Deshidrogenasa
(tej. Adiposo, Hígado)
GAP
Triosa fosfato
isomerasa
GLUCÓLISIS O GLUCONEOGÉNESIS
Fase 1
proteínas
glucógeno
aminoácidos
glucosa
triacilglicéridos
glicerol ácidos grasos
Fase 2
Piruvato
Acetil CoA
Fase 3
NAD+
FAD
NADH
FADH2
Ciclo de Krebs
Cadena de transporte de eFosforilación oxidativa
O2
H 2O
CO2
CO2
ADP + Pi
ATP
Activación de AG
AG + HSCoA + ATP
Acil Graso-CoA + AMP +PPi
Acil CoA sintetasas
ISOZIMAS (para AG cadena corta, media y larga) de la MME
O O
O
O–P–O–P–O–P–O – Adenosina
O- O- OATP
OGº´=
-15
kJ/mol
Gº´global=- 34 kJ/mol
Acil CoA sintetasa
R–C
AG O
O
O–P–O– Adenosina
R–C
OOAcil Graso Adenilato
HSCoA
Acil CoA sintetasa
AMP
SCoA
R–C
O
+
O
O
O-–P–O–P–OO- OPPi
Pirofosfato
inorgánico Gº´= -19 kJ/mol
hidrolasa
2 Pi
Acil Graso CoA
Enlace tioéster
Gº’ hid =-31 kJ/mol
citoplasma
O
R-C
O-
Acil CoA
sintetasa
CoA SH
ATP
O
Carnitina Acil
transferasa II
R-C
SCoA
carnitina
carnitina
AMP + 2 Pi
O
R-C
SCoA
CoA SH
O
O
Carnitina Acil
transferasa I
matriz mitoc.
MMI
MME
R-C
R-C
carnitina
carnitina
CoA SH
1) Activación
2) Transporte
≥ a 14 C
3) β-oxidación
• El pool de HSCoA citosólico es independiente del mitocondrial.
• El acil graso CoA dentro de la mitocondria es oxidado completamente.
• La Carnitina acil transferasa I es clave en el destino metabólico de
los ÁG activados.
βOx
CARNITINA
CH3
CH3-
-CH2-CH-CH2-COO
N+
CH3
OH
CH3-(CH2)n-CH2-C=O
–
El grupo acilo se
une
transitoriamente
al OH de la
carnitina
• El pool de HSCoA citosólico es independiente del mitocondrial.
• El acil graso CoA dentro de la mitocondria es oxidado completamente.
• La Carnitina acil transferasa I es clave en el destino metabólico de
los ÁG activados.
 Malonil CoA
βOx
Fase 1
proteínas
glucógeno
aminoácidos
glucosa
triacilglicéridos
glicerol ácidos grasos
Fase 2
Piruvato
Acetil CoA
Fase 3
NAD+
FAD
NADH
FADH2
Ciclo de Krebs
Cadena de transporte de eFosforilación oxidativa
O2
H 2O
β oxidación
CO2
CO2
ADP + Pi
ATP
-OXIDACIÓN
palmitoil CoA (16 C)
CH3 CH2–CH2CH2CH2CH2CH2CH2– CH2–CH2– CH2– CH2-CH–CH
CH2 – CH2 – C – SCoA
2
O
4 pasos enzimáticos:
1) Deshidrogenación
2) Hidratación
3) Deshidrogenación
4) Tiólisis
Acetil CoA (2 C)
β

CH32 – C – SCoA
+
O
CH3 CH2CH2CH2CH2CH2– CH2–CH2– CH2– CH2CH2–CH
CH2 – CH2 – C – SCoA
miristil CoA (14 C)
O
4 pasos enzimáticos se repiten…cuantas veces?
β

-OXIDACIÓN
4 pasos enzimáticos:
1. Deshidrogenación
2. Hidratación
3. Deshidrogenación
4. Tiólisis
 OXIDACIÓN
R – CH2 – CH2 – CH2 – C – SCoA
FAD
FADH2
O
I-DESHIDROGENACIÓN
(Acil CoA deshidrogenasa)
H
Posición trans R – CH2 – C – C – C – SCoA
H2O
palmitoil CoA (16 C)
trans 2 enoil CoA (16 C)
H O
II-HIDRATACIÓN
(Enoil CoA hidratasa)
OH
R – CH2 – C – CH2 – C – SCoA  hidroxiacil CoA (16 C)
H
O
NAD+
NADH+H+
III-DESHIDROGENACIÓN
(Hidroxiacil CoA deshidrogenasa)
R – CH2 – C – CH2 – C – SCoA
O
 cetoacil CoA (16 C)
O
HSCoA
R – CH2 – C – SCoA + CH3 – C – SCoA
miristoil CoA (14 C) O
O
IV-TIÓLISIS
(Tiolasa)
acetil CoA (2C)
3 isozimas de Acil CoA deshidrogenasa FAD dependiente:
•
ACD de cadena muy larga (VLCAD): sobre Acil CoA de 12-18 C
•
ACD de cadena media (MCAD): sobre Acil CoA de 4-14 C
•
ACD de cadena corta (SCAD): sobre Acil CoA de 4-8 C
-OXIDACIÓN
palmitoil CoA (16 C)
CH3 CH2–CH2CH2CH2CH2CH2CH2– CH2–CH2– CH2– CH2-CH–CH
CH2 – CH2 – C – SCoA
2
O
4 pasos enzimáticos:
1) Deshidrogenación
2) Hidratación
3) Deshidrogenación
4) Tiólisis
β
CH32 – C – SCoA
O
8 Acetil CoA (2 C)
+
7 NADH + 7 H+
+
7 FADH2

Rendimiento
energético
O
Palmitato
CH3-(CH2)14-C
SHCoA
ATP O-
Activación
AMP
O
CH3-(CH2)14-C
7 vueltas de -oxidación !
-oxidación
(16:0)
-2 ATP
FADH2 7 x 1.5: 10.5 ATP
SCoA
NADH+H+ 7 x 2.5: 17.5 ATP
7 FAD
7 FADH2
28 ATP
7 NAD+
7 NADH+H+
O
8 CH3-C
Ciclo de Krebs
Cte- y FOX
SCoA
10 ATP/vuelta
c/NADH+H+ 2.5 ATP
c/FADH2 1.5 ATP
3 NAD+
3 NADH+H+
FAD
FADH2
ATP
10 ATP x 8:
80 ATP
TOTAL:
106 ATP
Rendimiento energético del Palmitato - eficiencia
X
Gº’ hid ATP = -30.5 kJ/mol
ATP de Palmitato a CO2 y H2O = 106 ATPs
Gº’ hid 106 ATP = -3233 kJ/mol
30% aprox.
Gº’ hid a CO2 y H2O del Palmitato = -9800 kJ/mol
Calculando con los G reales puede llegar al 60% !!
Además de ATP, la oxidación de ácidos grasos produce
agua: un mol de Palmitato oxidado a CO2 y H2O produce 23
moles de H2O.
Degradación de TAG
• Cuando? necesidad de energía
• Donde?
músculo esquelético y
– En que tejidos?
cardíaco, hígado.
NO EN CEREBRO.
– En cual compartimiento celular? mitocondria
Ácidos Grasos de cadena impar:
•
Lípidos vegetales
•
Lípidos de organismos marinos
•
Propionato en rumiantes
•
Propionato producto de la
degradación de algunos aminoácidos
Utilización de
AG de cadena
impar
Acil CoA de 17C
NAD+ FAD
NADH+H+ FADH2
NAD+ FAD
NADH+H+ FADH2
NAD+ FAD
NADH+H+ FADH2
NAD+ FAD
NADH+H+ FADH2
NAD+ FAD
NADH+H+ FADH2
NAD+ FAD
NADH+H+ FADH2
NAD+ FAD
NADH+H+ FADH2
Glc
Gluconeogénesis
Adaptado de Voet D.
and
Voet
J.G.
Bioquímica.
Tercera
Edición, 2006.
7 Acetil CoA (2C)
Succinil CoA
4C
1 Propionil CoA (3C)
CO2
CO2
Ácidos Grasos insaturados:
•
Dobles enlaces en configuración Cis
(no reconocidos por la Enoil CoA
hidratasa).
•
Se necesita una isomerasa adicional.
Oleato
18C 9
O
9
18
 oxidación
3 ciclos
H
18
Posición cis
enoil CoA
isomerasa
C
3 Acetil CoA
O
H
C
SCoA
H
O
C
18
enoil CoA
hidratasa
SCoA
H
H2O
OH
O
C
18
SCoA
 oxidación
5 ciclos
6 Acetil CoA
SCoA
Posición trans
LIPOGÉNESIS
1. Origen de los grupos acetilo
2. Formación de Malonil CoA
3. Síntesis del Acil Graso
4. Esterificación
¿Como sale de la mitocondria el Acetil CoA?
El Acetil CoA que supera la velocidad de ingreso al
Ciclo de Krebs puede salir de la mitocondria:
Lanzadera de acetil.CoA.
citosol
AG
mitocondria
Aas
Pir
Acetil CoA
OXA
HSCoA
Cit
Cit sintasa
HSCoA
ATP
Cit
Acetil CoA
Citrato
OXA liasa Insulina
Formación irreversible de Malonil CoA
CH3-C-SCoA + HCO3- + ATP 
O
-O
Acetil CoA
O
C-CH2-C-SCoA + ADP + Pi
=
=
O
Malonil CoA
Acetil CoA carboxilasa
HCO3-
ATP
-O-C
ADP + Pi
O
Biotina carboxilasa
Biotina
C
O
NH
Proteina portadora de Biotina
Transcarboxilasa
Formación irreversible de Malonil CoA
CH3-C-SCoA + HCO3- + ATP 
O
O
C-CH2-C-SCoA + ADP + Pi
=
=
O
-O
Acetil CoA
Malonil CoA
Acetil CoA carboxilasa
Biotina carboxilasa
O
C
Biotina
Proteina portadora de Biotina
Transcarboxilasa
-O-C
O
O
NH
CH3-C-SCoA
O
=
=
O
C-CH2-C-SCoA
-O
Formación irreversible de Malonil CoA
CH3-C-SCoA + HCO3- + ATP 
O
O
C-CH2-C-SCoA + ADP + Pi
-O
Acetil CoA
=
=
O
Malonil CoA
Acetil CoA carboxilasa
• Paso limitante
• Acetil CoA Carboxilasa regulada por:
1. Inducción de la síntesis de E
Insulina
promueve la
polimerización
por
defosforilación
.
 Citrato
2. Alostérica:  Citrato, AG-CoA
3. Covalente (hormonal)
AGs - CoA
Glucagón y Adrenalina
inhiben la polimerización
por fosforilación.
Acetil CoA carboxilasa ACTIVA
activa!
Voet D. and Voet J.G. Bioquímica.
Tercera Edición, 2006.
Síntesis del Acil Graso
Participa un complejo multienzimático: Complejo de
la Ácido Graso Sintasa (vertebrados: dímero de PM
480 000).
4 pasos:
1. Condensación
2. Reducción
3. Deshidratación
4. Reducción
•Síntesis del Acil Graso – complejo de la Ácido Graso Sintasa
(vertebrados: dímero de PM 480 000)
7 sitios activos:
1. Proteína portadora de acilo
2. Acetil CoA – ACP transacetilasa
3. -Cetoacil – ACP sintasa
4. Malonil CoA – ACP transferasa
5. -Cetoacil – ACP reductasa
6. -Hidroxiacil – ACP deshidratasa
7. Enoil - ACP reductasa
(PPA) sitio de unión a acil CoA
(AT)
(S)
1) condensación
(MT)
(R) 2) reducción
(D) 3) deshidratación
(ER) 4) reducción
HS
HS
S
MT
AT PPA R
ER D
HS
Síntesis del
Acil Graso –
Complejo
de la Ácido
Graso
Sintasa
HS
S
AT
O
CH3-C-SCoA
MT
PPA
R
ER D
O
Transacetilasa
HS
O
CH3-CH2-CH2-C
HS
S
HSCoA
S
MT
PPA
R
AT
ER D
CH3-C- S
trans acetilasa
S
O
4 pasos:
MT
PPA
R
AT
ER D
O
C-CH2-C-SCoA
Condensación
2.
Reducción
3.
Deshidratación
4.
Reducción
CH3-CH2-CH2-C S
Transferasa
-O
1.
O
HSCoA
O
O
C-CH2-C
O
CH3-C- S
-O
HS
S
S
AT
MT
PPA
R
ER D
S
AT
MT
PPA
R
ER D
NADP+
enoil reductasa 4
-cetoacil ACP sintasa
O
1
CH3-C-CH2-C
O
HS
S
AT
CO2
S
2
-cetoacil reductasa
S
NADPH+H+
CH3-CH=CH-C S
CH3-CH-CH2-C S
OH H S
NADPH+H+
NADP+
MT
PPA
R
ER D
O
O
HS
MT
R
AT PPA
ER D
H2O
S
AT
3
-hidroxi deshidratasa
MT
PPA
R
ER D
Balance de la síntesis de Palmitato (16 C):
• Formación de 7 Malonil CoA
7 Acetil CoA+7 CO2+7 ATP7 Malonil CoA+7 ADP+7 Pi
• 7 ciclos de condensación y reducción
Acetil CoA+7 Malonil CoA+14 NADPH+14H+Palmitato+7 CO2+8HSCoA+14 NADP++7 H2O
8 Acetil CoA+14 NADPH+14H++7 ATPPalmitato+14 NADP++8 HSCoA+7 H2O+7 ADP+7 Pi
¿Cual es el origen del poder reductor
citosólico en forma de NADPH+H+?
Síntesis de TAG
• Cuando?
• Donde?
• Buena disponibilidad de
alimentos
– En que tejidos? – Tejido adiposo
– Hígado
– En cual compartimiento celular? – citosol
• Como?
Sustrato: Acetil CoA
Precursores: derivados del
metabolismo de CH y Prot.
Esterificación
ATP
CH2OH
CH2OH
HO– C – H
CH2OH
Glicerol 3-P
Triosa fosfato Acil transferasas
C
H – C – OH
O=C
CH2OPO32-
Glicerol quinasa
(Hígado, riñones)
O
CH2OH
HO– C – H
Glicerol
H
NAD+ NADH+H+
ADP
CH2OPO32-
CH2OPO32-
DHAP
Glicerol 3-P
Deshidrogenasa
(tej. Adiposo, Hígado)
GAP
Triosa fosfato
isomerasa
2 CH3(CH2)nCO  SCoA
acil graso CoA
glicero
fosfolípidos
2 HS CoA
CH2OCO(CH2)16CH3
l
CHOCO(CH2)16CH3
l
CHOPO32diacil glicerol fosfato
(ácido fosfatídico)
Acilo transferasa
CH2OCO(CH2)16CH3
l
CHOCO(CH2)16CH3
l
CH2OCO(CH2)16CH3
TAG
Regulación:
1 - Inducción de la síntesis
(LPL, Acetil CoA carboxilasa, AG sintasa)
2 - Alostérica
3 - Covalente (hormonal)
AMP
ATP
TAG
Adrenalina
Lipasa Glucagón
Insulina
Acil transferasa
fosfatasa
Acil CoA + Glicerol-P
Glicerol + AG
HSCoA
ATP
TAG
Acil CoA
sintetasa
ATP
HSCoA
Acil CoA
Malonil CoA
AG
HS
CO2
HS
Acil transferasa I +
NADP
NADPH+H+
Acil CoA
AG sintasa
S
MT
PPA
R
AT
ER D
Malonil CoA
Citrato
Acetil CoA AG CoA
FAD, NAD+
FADH2, NADH+H+
Acetil CoA
OXA
Acil CoA
sintetasa
HSCoA
Cit
Cit sintasa
HSCoA
ATP
Cit
ATP
CO2
carboxilasa
Acetil CoA
Citrato
OXAliasa
Adrenalina
Glucagón
Insulina
Insulina
Adaptado de A. Lehninger. Principios de
Bioquímica. Ed. Omega, 2005.
Estímulos: Situaciones de estres
Músculo
Grasa
Glucosa
ATP
H2O + CO2
Acidos
grasos
Adrenalina
Glucosa
Corteza
Hígado
Medula
Glándula Adrenal
Glucagón
Páncreas
Efectos de la Insulina
Páncreas
Músculo
H2O + CO2
Grasa
Insulina
Triglicéridos
Glicerol
Glucosa
Glucosa
Glucógeno
Glucosa
Glucosa
Glucógeno
Hígado
Acidos Grasos
Digestión - Rumiantes
Acidos Grasos Volátiles (AGV)
EstratoCOO
gaseoso
l
CH 3
Acetato
66%
(CO2COO
+ -CH4)
l
CH 2
l
CH 3
Propionato
20%
COO l
CH 2
l
CH 2
l
CH 3
Butirato
14%
Puente de forraje
Estrato líquido (microorganismos)
Hidrólisis y Fermentación de CH
vegetales
Hidrólisis, re-esterificación,
oxidación de AG vegetales y
síntesis de AG bacterianos
AGV:
60 – 80 %
Energia total
AG:
No > de 10%
Energia total
Activación de los AGV.
Acidos Grasos Volátiles (AGV)
-
COO
l
CH3
Acetato
HSCoA
COOCH3
Acetato
PPi
ATP AMP
O
SCoA
C
CH3
Acetil CoA
Sintetasa
Acetil CoA
Acetil CoA sintetasas de cadena corta (de 2 a 5 C)
-
COO
l
CH2
l
CH3
Propionato
COOl
CH2
l
CH2
l
CH3
Butirato
Utilización del AGV de 3C: Propionato.
O
O
HSCoA
COO -
ATP AMP
CH2
CH3
Propionato
PPi
O
SCoA
C
Acil CoA
Sintetasa
SCoA
CO2 ATP ADP
CH2
CH3
Propionil
CoA
SCoA
Pi
Biotina
Propionil CoA
carboxilasa
C
C
C H2
H
C
CO 2
CH3
Metil
Acetil
Malonil
CoA
-
B12
CH2
Metil Malonil
CoA mutasa COO -
Succinil
CoA
Catabolismo de los AGV
en Rumiantes
Pir
Glucosa
Acetato (2C)
Butirato
(4C)
Acetil CoA (2C)
HIGADO
CO2
Ciclo de Krebs
Cadena transporte y
Fosforilación Oxidativa
ATP
CO2
Propionato (3C)
AGV para la síntesis de lípidos (rumiantes)
Butirato
Acetato
-hidroxibutirato
GLANDULA
MAMARIA
EN LACTACION
Acidos grasos
cadena corta
TEJIDO
ADIPOSO
Acidos grasos
cadena larga
Propionato
Se reserva para
gluconeogénesis
HIGADO
CETOGÉNESIS (síntesis) y UTILIZACIÓN de
cuerpos cetónicos (CC).
1. Generalidades y ubicación
2. Cetogénesis
3. Destino y utilización
4. Exceso en la producción de CC
Polisacáridos
Proteínas
Lípidos (TAGs)
Monosacáridos
Glicerol
AGs
Aminoácidos
Gluconeogénesis
Glucosa
Glucólisis
GAP
Piruvato
Acetil CoA
C. de
Krebs
e-
CO2
e-
NADH+H+
NH3
ADP
FADH2
C t e-
ATP
Fosf. Ox.
ruta catabólica
ruta anabólica
flujo e-
NADH+H+
FADH2
O2
H2 O
Cetogénesis
• Síntesis de cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato,
acetoacetato, acetona).
• Cuando?
• Donde?
• Alta demanda energética
– En que tejidos? – Hígado
– En cual compartimiento celular?
– Matriz mitocondrial
• Objetivos Exportar compuestos energéticos
Permitir la -oxidación continua
cuerpos cetónicos
O
CCH2CCH3


O
O

O
CH3CCH3
Acetoacetato
Acetona
OH
CCH2CHCH3

O-
O-
D--Hidroxibutirato
CETOGENESIS
Sólo existe
En hígado
Acetona (3C)
HidroximetilGlutaril
CoA (HMGCoA)
SINTASA
Acetil CoA
hígado
Acetoacetato (4C)
 Hidroxibutirato (4C)
Sangre
Solo en hígado
Acetil CoA
HMG CoA
SINTASA
Acetoacetato
 Hidroxibutirato
Hígado
-CETOACIL CoA
TRANSFERASA
Tejidos extrahepáticos
Músculo
Acetil CoA
CKrebs
Solo en tej.
extrahepáticos
SNC
O
SCoA
+ CH C
3
2 Acetil CoA
O
SCoA
Utilización de los CC:
tejidos extrahepáticos
O
OH
CCH2CHCH3

Cetogénesis:
CH3C
matriz
mitocondrial de
hepatocitos
tiolasa
CoASH
O
CH3CCH2C
AcetoacetilCoA
SCoA
O-
O
D--Hidroxibutirato


NAD+
O-
CoASH
OH
O
CCH2CCH2C
SCoA
O
CH
3
HidroximetilglutarilCoA
(HMGCoA)
CH3CCH2C
AcetoacetilCoA
AcetilCoA
O
CCH2CCH3
O

O
CH3CCH3
Acetoacetato
NADH+H+
NAD+
CO2
Acetona
Succinato
tiolasa
D--hidroxibutirato
deshidrogenasa
O
CH3C
SCoA
O
SCoA
CoASH
+ CH C
3
2 Acetil CoA
O
SCoA
OH
CCH2CHCH3

acetoacetato
decarboxilasa
Succinil-CoA
O


O-
Acetoacetato
-cetoacil-CoA
transferasa
HMGCoA
liasa
O
O
CCH2CCH3


AcetilCoA + H2O
 
O
O
NADH+H+


HMGCoA
sintasa
D--hidroxibutirato
deshidrogenasa
O-
D--Hidroxibutirato
Adaptado de Lehninger. Principios de
Bioquímica. Ed. Omega, 2005.
Cuando es importante la Cetogénesis?
Acidos grasos
GLUCOSA
1. Gran demanda
energía
2.  glucosa
HSCoA La libera para la -
oxidación
Acetil CoA
Oxaloacetato
Acetoacetato
 Hidroxibutirato
Se exporta energía
al resto de los tejidos
hígado
Lipolisis
Lipogénesis
Catabolismo, oxidación
Anabolismo, reducción
Genera energía
Consume energía
Hígado, músculo (NO CEREBRO)
Hígado, tejido adiposo,
glándula mamaria
Mitocondria
Citosol
Producto: Acetil CoA
Precursor: Acetil CoA
(intermediario Malonil CoA)
Transporte: carnitin dep.
Transporte: Citrato
Enzimas secuenciales
Complejos multienzimáticos
FAD y NAD+
NADPH
Lipolisis
1) Deshidrogenación
2) Hidratación
3) Deshidrogenación
4) Tiólisis
LIPASA (tejido adiposo)
Adrenalina
 AMP
Glucagón
 ATP
Insulina
Entrada a mitocondria
 Malonil CoA
Lipogénesis
1) Condensación
2) Reducción
3) Deshidratación
4) Reducción
Acetil CoA Carboxilasa
Adrenalina  Acil CoA
Glucagón  Citrato
Insulina
Salida de la mitocondria
Insulina