Mastocitoma canino; presentación de un caso clínico.

UNIVERSIDAD DE LA REPÚBLICA
FACULTAD DE VETERINARIA
MASTOCITOMA CANINO; PRESENTACIÓN DE UN CASO CLÍNICO
Por
Maria Fernanda TAMBASCO CASURIAGA
Romina Natascha CARDOSO MAURENTE
TESIS DE GRADO presentada como uno de
los requisitos para obtener el título de Doctor
en Ciencias Veterinarias
Orientación: Medicina Veterinaria
MODALIDAD: Estudio de caso
MONTEVIDEO
URUGUAY
2014
PÁGINA DE APROBACIÓN
Tesis de grado aprobada por:
Presidente de mesa
_____________________
Dr. Pedro Martino
Segundo miembro (Tutor):
______________________
Dr. Alejandro Benech
Tercer miembro:
_______________________
Dr. J. Pedro Pacheco
Cuarto miembro (Co-tutor):
_______________________
Dra. Cecilia Amaral
Fecha: 14 de octubre 2014
Autores:
______________________
Br. Fernanda Tambasco
______________________
Br. Romina Cardoso
2
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a la Familia Spangerberg, por toda la información y colaboración
brindada para realizar el presente trabajo.
3
TABLA DE CONTENIDO
PÁGINA DE APROBACIÓN ............................................................................2
AGRADECIMIENTOS …………………………………………………………….. 3
LISTA DE TABLAS Y FIGURAS …………………………………………………. 5
RESUMEN ………………………………………………………………………….. 6
SUMMARY …………………………………………………………………………..7
INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………8
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ………………………………………………………8
MASTOCITOMA ……………………………………………………………………13
OBJETIVO GENERAL ……………………………………………………………. 27
OBJETIVOS ESPECÍFICOS …………………………………………………….. 27
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO ………………………………………. 27
DISCUSIÓN ………………………………………………………………………...32
CONCLUSIONES …………………………………………………………………. 34
BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………………….. 35
ANEXOS …………………………………………………………………………….39
4
LISTA DE TABLAS Y FIGURAS
TABLA 1 ……………………………………………………………… Página 19
TABLA 2 ……………………………………………………………… Página 24
FIGURA 1 ……………………………………………………………. Página 16
FIGURA 2 ……………………………………………………………. Página 17
FIGURA 3 ……………………………………………………………. Página 28
FIGURA 4 .................................................................................... Página 29
FIGURA 5 .................................................................................... Página 31
5
RESUMEN
Los tumores de la piel y tejido subcutáneo son los tumores más frecuentes en
los caninos, correspondiendo a un tercio de todos los tumores hallados en esta
especie. La proliferación neoplásica de mastocitos, denominada mastocitoma,
es el tumor cutáneo más frecuente en el perro, pudiendo afectar animales de
cualquier edad, sexo y raza. Los métodos utilizados para el diagnóstico de esta
neoplasia son la citología y la histopatología, siendo esta última más completa
porque permite confirmar el diagnóstico y determinar el grado histológico. El
mastocitoma canino puede ser tratado mediante cirugía, quimioterapia
sistémica, radioterapia o una combinación de los 3 métodos, según las
características clínicas del tumor, su grado histológico y el estadio clínico del
paciente. Los quimioterápicos sistémicos más utilizados son la vinblastina,
lomustina, prednisona y los inhibidores de tirosin quinasa, masitinib y toceranib.
En el presente trabajo se realizó una revisión bibliográfica sobre los tumores
cutáneos caninos y se profundizó en el estudio del mastocitoma cutáneo
canino, discutiendo las diferentes alternativas de tratamiento. Se describió el
caso clínico de un canino macho, de 6 años de edad, raza Labrador, que
presentó una lesión en piel cuyo diagnóstico citológico fue de mastocitoma. Se
observó una respuesta parcial de dicho mastocitoma al tratamiento con
prednisolona como único agente terapéutico. La dosis utilizada fue de 1 mg/kg
cada 24 horas, con la cual se obtuvo una reducción muy importante del tamaño
de la lesión en 30 días de tratamiento. La remisión total de la neoplasia se logró
luego de 30 días de tratamiento con masitinib, a una dosis de 12.5 mg/kg cada
24 horas, la cual se administró al culminar el tratamiento con prednisolona. La
medicación fue muy bien tolerada por el paciente durante todo el tratamiento y
los chequeos hematológicos y bioquímicos que se realizaron durante el
transcurso del mismo no mostraron ninguna de las alteraciones descriptas en la
bibliografía consultada.
6
SUMMARY
Neoplasms of the skin and subcutaneous tissues are the most common
neoplasms in dogs, they represent 1/3 of all dog tumours. The neoplasic
proliferation of mast cells, called mastocytoma, is the most frequently skin
tumour in the dog and it can affect dogs from all ages, sexs and breeds.
Diagnosis can be made by cytology or histopathology, being the second one
more complete because it confirms the diagnosis and assess the histological
grade of the tumour. Treatment of mastocytoma can be made by surgery,
radiation, chemotherapy or a combination of the three, depending on the tumour
features, histologic grade and clinical stage of the patient. The drugs commonly
used for the treatment of this neoplasm are vinblastine, lomustine, prednisolone
and tyrosine kinase inhibitors, masitinib and toceranib. In the present work, a
review of canine skin tumours literature was made and we studied in depth
cutaneous mastocytoma, discussing the different treatment options. We made a
case report of a 6 years old Labrador Retriever dog, with a skin lesion which
was identified as a mastocytoma by cytological examination. Partial response of
the tumour was observed after 30 days of oral prednisolone treatment (1 mg/kg,
once daily). Complete response of the tumour was achieved after 30 days of
treatment with masitinib (12.5 mg/kg, once daily). This drug was supplied after
prednisolone treatment had finished. Treatment was well tolerated by the
patient and hematologyc and biochemical checkups were made. Adverse
effects or reactions mentioned for this drug in the literature were not showed in
this case.
7
Mastocitoma canino; presentación de un caso clínico
Introducción
En la práctica diaria de la clínica de pequeños animales se presentan con mucha
frecuencia pacientes con presencia de masas y tumoraciones en piel y/o tejido
subcutáneo, generalmente bien delimitadas y circunscritas. Entre estos figuran los
hematomas, abscesos, procesos inflamatorios, neoplasias y paraneoplasias (Ortiz &
Col., 2008).
Si bien una anamnesis completa y un minucioso examen clínico del paciente son
elementos muy importantes para poder realizar un buen diagnóstico, el diagnóstico
definitivo sólo podrá obtenerse mediante citología o histopatología de la lesión.
El tratamiento a implementar y el pronóstico funcional y vital del paciente
dependerán de varios factores como ser: la naturaleza y comportamiento biológico
del tumor, su localización y tamaño y el estado general del paciente.
El rápido desarrollo tecnológico aplicado a la medicina observado en los último años
tuvo una fuerte repercusión en medicina veterinaria y ha permitido la inclusión de
nuevas alternativas al tratamiento de los tumores cutáneos, tanto quirúrgicas
(criocirugía, radioterapia, radiación por láser e hipertermia) como médicas que se
reservan para aquellos casos en los que no existen alternativas quirúrgicas o
radioterapéuticas o como terapia de apoyo de tumores de alto índice metastático o
potencial de recidiva elevado (Vail & Col., 2009).
En el presente trabajo nos fijamos como objetivo realizar una revisión bibliográfica
sobre los tumores cutáneos, profundizando en el mastocitoma, que es el tumor
cutáneo más común en el perro y uno de los tumores malignos de presentación más
frecuente en esta especie. Además se presenta un caso clínico donde se describe
los estudios paraclínicos realizados hasta llegar al diagnóstico definitivo, se discuten
las alternativas terapéuticas argumentando por qué se opta por la que finalmente se
implementó y se realiza el seguimiento de la evolución clínica del paciente.
Revisión bibliográfica
Los tumores de la piel y tejidos subcutáneos son los tumores más frecuentes en los
caninos, correspondiendo aproximadamente a un tercio de todos los tumores
hallados en esta especie (Bostock, 1986). Según Moriello & Col. (1990), la
incidencia de los tumores de piel en caninos es de 728 por cada 100.000 animales
en riesgo y son 6 veces más comunes en perros que en gatos.
Se han realizado numerosos trabajos a lo largo de todo el mundo con el fin de
determinar la prevalencia de los distintos tumores que asientan en la piel y/o tejidos
subcutáneos y la influencia que tienen la edad, sexo y la raza sobre su aparición.
Estudios realizados por Cohen & Cols. (1974), Mukaratirwa & Cols. (2005), Pakhrin
& Cols. (2007), Ortiz & Col. (2008), Bravo & Cols. (2010), Villamil & Cols. (2011) y
Ávalos & Cols. (2013), coinciden en que el riesgo de aparición de tumores de piel se
incrementa al aumentar la edad y que el grupo etario con mayor número de
8
diagnósticos se encuentra entre los 6 y 10 años de edad. También existe
coincidencia en la afirmación de que el sexo no tiene incidencia en la aparición de
los diferentes tipos de tumores cutáneos ni efecto sobre su malignidad, esto sin
tomar en cuenta los tumores perineales ni de glándula mamaria que tienen
claramente una influencia sexual - hormonal. En cuanto a la influencia de la raza
sobre la aparición de tumores cutáneos, se observaron diferencias según el país y
continente donde se realizó el estudio pero esto puede ser atribuible a las diferentes
preferencias y popularidad que tienen las razas en dichos países.
De todas maneras se pudo observar en todos los estudios una mayor incidencia de
tumores cutáneos en perros de raza pura. Algunas de las razas que tienen una
reconocida predilección para desarrollar tumores cutáneos son: Boxer, Basset
Hound, Weimaraner, Labrador, Golden Retriever y Cocker.
Para los autores antes citados, el mastocitoma fue la neoplasia cutánea observada
con mayor frecuencia.
En nuestro país no existen datos ni estudios específicos que hayan identificado
cuales son los tumores de piel y tejidos subcutáneos más frecuentes en la población
canina ni sobre la influencia que tienen los diferentes factores de riesgo (edad, sexo,
raza) sobre su aparición.
Sin embargo, en el año 2012, Elgue & Cols. realizaron un estudio en el Hospital de
la Facultad de Veterinaria, UdelaR, donde se determinó la casuística del cáncer y los
factores de riesgo asociados a su aparición. En el mismo, los tumores de piel se
ubicaron en segundo lugar de aparición, por debajo de los tumores mamarios. La
franja etaria que registró más caninos con cáncer fue la de 6 a 10 años y a
excepción de los tumores reproductivos, el sexo no tuvo influencia significativa.
En cuanto a las razas, los perros cruzas fueron los de mayor representación y dentro
de las razas puras las más afectadas fueron Pastor Alemán, Cocker, Doberman y
Boxer.
En la piel tienen lugar numerosos tipos de tumores y aproximadamente entre el 20 y
el 40 % de los tumores primarios de piel y tejido subcutáneo son histológicamente
malignos. La etiología de los tumores cutáneos es probablemente multifactorial y en
gran parte desconocida. Se sugiere que entre los factores que contribuyen a su
desarrollo se encuentran factores físicos (exposición prolongada a la luz solar),
factores genéticos y moleculares, factores víricos e inmunológicos (Vail & Col.,
2009).
En general los tumores de piel se clasifican histológicamente de acuerdo con el
tejido de origen (epitelial, mesenquimatoso o de células redondas) y con el tipo de
célula de origen si existe suficiente diferenciación (Vail & Col., 2009).
Dentro de los tumores epiteliales se clasifican: papiloma, carcinoma de células
escamosas, tumor de células basales, tumor de glándula sebácea, tumor de
glándula sudorípara y keratoacantoma (Vail & Col., 2009).
Los papilomas son tumores de origen viral, comunes en el perro, tanto jóvenes como
adultos. Se presentan como un crecimiento en forma de coliflor, pueden ser únicos o
múltiples y normalmente se observan en la cabeza, párpados, pies, genitales y boca
(Vail & Col., 2009).
9
El carcinoma de células escamosas (CCE) es un tumor que suele encontrarse en la
piel poco o nada pigmentada. La localización cutánea más común en el perro es el
lecho de la uña, escroto, plano nasal, extremidades y ano. Pueden manifestarse
como lesiones proliferativas o ulcerativas, en general son tumores localmente
invasivos y con potencial metastático medio. El carcinoma de células escamosas de
lecho ungueal es altamente agresivo y metastático; comportándose como el CCE de
boca (Vail & Col., 2009).
Los tumores de células basales incluyen epiteliomas de células basales, carcinoma
de células basales y tumores basiloides. Son poco comunes en el perro,
normalmente se presentan como masas solitarias, bien circunscriptos, firmes y sin
pelo. Suelen localizarse en la cabeza, cuello y hombros y la mayoría son benignos
(Vail & Col., 2009).
Los tumores de glándula sebácea están dentro de los tumores de piel más
frecuentes en el perro y representan un complejo abanico de neoplasias que se
pueden dividir en 4 grupos según su imagen histológica. Según su frecuencia
decreciente de aparición se encuentran: hiperplasia sebácea, epitelioma sebáceo,
adenoma sebáceo y adenocarcinoma sebáceo. Las lesiones de la hiperplasia
sebácea se caracterizan por ser verrucosas y solitarias en su mayoría pero pueden
ser múltiples y se localizan en las extremidades, tronco y párpados. La hiperplasia
sebácea a menudo antecede al adenoma o adenocarcinoma sebáceo y es
probablemente un precursor de su desarrollo. El epitelioma sebáceo se manifiesta
como una lesión solitaria, a menudo localizada en la cabeza. Las lesiones son casi
idénticas en apariencia a las de hiperplasia sebácea. Los adenocarcinomas
sebáceos son tumores poco comunes parecidos en apariencia a las lesiones
hiperplásicas pero se caracterizan por ulceración e inflamación de los tejidos
circundantes (Vail & Col., 2009).
Los tumores de glándula sudorípara pueden derivar de glándulas apócrinas o
écrinas. Los derivados de glándulas écrinas son raros en el perro y ocurren sólo en
las almohadillas plantares. Los quistes de glándulas sudoríparas apócrinas son
lesiones tumorales benignas, son más comunes y se presentan en la cabeza como
nódulos redondeados, fluctuantes, intradérmicos y contienen un líquido claro y
acuoso. Los adenomas y adenocarcinomas de glándula sudorípara apócrina son
raros en el perro. Pueden presentarse en cualquier parte del cuerpo aunque la
mayoría se desarrollan en las extremidades. Normalmente son tumores solitarios,
elevados, bien circunscriptos y sólidos y pueden ulcerarse (Vail & Col., 2009).
El epitelioma intracutáneo cornificante o keratoacantoma es una proliferación
epitelial benigna que surge del epitelio superficial existente entre los folículos
pilosos. Puede manifestarse en 2 formas típicas: como una masa solitaria o en forma
multicéntrica. La mayoría de las lesiones son muy pequeñas y tienen un poro abierto
en la superficie. Este poro contiene una masa de queratina la cual contiene a veces
tallos pilosos (Vail & Col., 2009).
Los tumores mesenquimatosos surgen del tejido conectivo y los más frecuentes de
la piel y tejido subcutáneo en el perro son: mastocitoma, lipoma, sarcomas de tejidos
blandos, melanoma e histiocitoma. Los sarcomas de tejidos blandos son un grupo
10
heterogéneo de tumores cuya clasificación se basa en una apariencia histológica y
un comportamiento biológico similar. Los sarcomas surgen de tejido
mesenquimatoso y tienen características parecidas a la del tipo de célula de origen.
Pueden originarse en músculo, tejido adiposo, neurovascular, y tejido fibroso,
pudiendo dar lugar a entidades benignas o malignas. Tienden a aparecer como
tumores firmes o blandos, seudoencapsulados, localmente invasivos y tienden a
metastizar por vía hematógena (Vail & Col., 2009).
El mastocitoma es el tumor cutáneo más frecuente en el perro. Por ser el tema de
estudio en la presente Tesis, lo trataremos detalladamente más adelante.
Los lipomas son tumores benignos de tejido adiposo. Son relativamente comunes en
perros mayores, en especial en localización subcutánea pero pueden presentarse
también en la cavidad torácica y abdominal, el canal de la médula ósea y vulva y
vagina en perras. Pueden causar anormalidades clínicas debido a compresión o
estrangulación pero la mayoría son asintomáticos (Vail & Col., 2009).
Los tumores de melanocitos son tumores cutáneos relativamente comunes en el
perro y se presentan con mayor frecuencia en perros mayores que tienen la piel muy
pigmentada. Los melanomas cutáneos en el perro pueden ser de comportamiento
benigno o maligno y pueden presentarse en cualquier parte del cuerpo. Los
melanomas benignos suelen estar bien definidos, profundamente pigmentados,
pequeños y firmes aunque móviles sobre el tejido subyacente. Los melanomas de
comportamiento maligno tienden a crecer rápidamente y a menudo se ulceran. En el
perro más del 85 % de los melanomas que surgen en la piel con pelo se asocian a
un comportamiento benigno (Vail & Col., 2009).
El histiocitoma es un tumor solitario, de color rojo y pequeño que puede presentarse
sobre la cabeza, pabellones auriculares y miembros. Por lo regular parecen estar
inflamados y pueden tener rasgos de agresividad en la microscopia pero son de
carácter benigno y en general resuelven en forma espontánea dentro de los 3
meses. Rara vez se presentan tumores múltiples y de manera excepcional pueden
hacer metástasis en ganglios linfáticos. Además de los histiocitomas, existen otras 2
condiciones de histiocitosis reactivas: cutánea y sistémica. Ambas son consideradas
perturbaciones reactivas de las células presentadoras de antígeno y resultan
indiferenciables en la histopatología. En la histiocitosis cutánea existen múltiples
placas o nódulos dérmicos a subcutáneos y no se asocian con enfermedad
sistémica. En la histiocitosis sistémica los nódulos dérmicos se acompañan de
anorexia, pérdida ponderal y el curso suele ser fatal ya que diferentes órganos
suelen estar afectados (Ackerman, 2008).
Los tumores de células redondas pueden afectar la piel y tejido subcutáneo.
Citológicamente se caracterizan por la presencia de células redondas diferenciadas.
Los tipos de tumores de células redondas que pueden desarrollarse en la piel de los
caninos son: histiocitoma, mastocitoma, linfoma y tumor venéreo transmisible. En su
forma poco diferenciada, muchos de estos tumores pueden ser difíciles de
diferenciar con microscopía óptica de rutina, por lo que a veces se utilizan tinciones
histoquímicas e inmunohistoquímicas específicas (Vail & Col., 2009).
11
El linfoma es la neoplasia hematopoyética más común en los perros y resulta de la
transformación maligna de los linfocitos. El linfoma cutáneo representa un subgrupo
distintivo y las variedades epiteliotrópicas (micosis fungosa, síndrome de Sezary y
reticulosis paguetoide) son las más prevalentes. Estos tumores epiteliotrópicos
derivan de las células T (en general linfocitos T citotóxicos CD8 +) mientras que las
variedades no epiteliotrópicas se originan en las células B. El linfoma de células T
cutáneo (micosis fungosa) es inusual y se presenta como una dermatitis exfoliativa
con prurito variable, luego las áreas afectadas se levantan un poco por encima de la
superficie cutánea. En el estadio avanzado de la enfermedad se identifican los
nódulos y tiempo más tarde aparece linfadenomegalia y evidencia de diseminación
interna. Los linfomas cutáneos no epiteliotrópicos por lo general se presentan como
nódulos múltiples dérmicos o subcutáneos, con alopecia asociada. En algunos casos
hay descamación pero el prurito es menos común que con los linfomas de células T
(Vail & Col., 2009).
El tumor venéreo transmisible es una neoplasia contagiosa transmitida por el coito y
también a través del lamido y contacto directo con las lesiones. El agente infeccioso
parece ser la propia célula cancerosa. En la mayoría de los casos los genitales están
comprometidos con elementos proliferativos del tumor pero la boca, nariz y cualquier
parte del cuerpo pueden estar afectados y pueden observarse lesiones nodulares
múltiples o lesiones tipo verrucosas o ulcerativas y sangrantes (Ackerman, 2008).
Una anamnesis completa y un minucioso examen clínico del paciente son elementos
muy importantes para poder realizar un diagnóstico correcto. Se debe obtener
información sobre la duración de la lesión, rapidez de crecimiento, cambios de forma
y tamaño, presencia o ausencia de prurito, terapias aplicadas y su respuesta. En
todo tumor cutáneo debe examinarse su tamaño, localización, consistencia, fijación
a los tejidos subyacentes y estado de la piel que lo recubre. Estos datos pueden dar
un alto grado de sospecha sobre el tipo de tumor implicado pero el diagnóstico
definitivo sólo podrá obtenerse mediante citología o histopatología de la lesión. Los
procedimientos diagnósticos más frecuentes son la aspiración con aguja fina (PAAF)
y la biopsia tisular. La PAAF es una técnica sencilla que permite diferenciar lesiones
tumorales de lesiones inflamatorias y también permite la diferenciación entre
tumores de tejido epitelial y mesenquimatoso. El examen histológico de una muestra
extirpada no sólo permite determinar el tipo de tumor implicado si no también su
grado de malignidad e invasión. El tipo de biopsia se indica según el tamaño y
localización del tumor. Un pequeño tumor en un lugar accesible se trata
normalmente con biopsia excisional. Para tumores grandes o en sitios que no
permiten una fácil y completa escisión se debe realizar una biopsia incisional o en
sacabocados (Vail & Col., 2009).
El tratamiento a implementar y el pronóstico funcional y vital del paciente
dependerán de varios factores como ser: la naturaleza y comportamiento biológico
del tumor, su localización y tamaño y el estado general del paciente. La decisión del
tratamiento a implementar también debería realizarse tomando en cuenta la
disponibilidad económica y de tiempo del propietario de la mascota para seguir el
tratamiento. La escisión quirúrgica del tumor es el tratamiento de elección siempre
que sea posible e indicado, pero pueden aplicarse otras modalidades de tratamiento
como ser la criocirugía, radioterapia, radiación por láser e hipertermia. La
quimioterapia tópica local y sistémica también se utilizan en el tratamiento pero
12
normalmente se reservan para aquellos casos en los que no existen alternativas
quirúrgicas o radioterapéuticas o como terapia de apoyo de tumores de alto índice
metastático o potencial de recidiva elevado (Vail & Col., 2009).
Mastocitoma
El mastocitoma se origina en mastocitos neoplásicos. Los mastocitos son células
grandes y redondeadas, miden de 15 a 20 micras de diámetro. En general, son
fácilmente reconocibles ya que su citoplasma está repleto de un gran número de
gránulos que se tiñen fuertemente con colorantes como el azul de tolouidina. Estos
gránulos suelen enmascarar al núcleo que es grande y de forma arriñonada (Tizard,
2009).
Los mastocitos se originan a partir de células hematopoyéticas pluripotenciales.
Migran hacia los tejidos como células inmaduras y sufren maduración y
diferenciación in situ por la influencia del Factor de Crecimiento de Células Madre
(Stem Cell Factor) y de Interleuquinas producidas por los linfocitos locales. Estas
células maduras se distribuyen por todo el organismo, particularmente hacia
aquellos órganos y tejidos que tienen contacto primario con antígenos extraños
como ser la piel, tracto respiratorio y tubo digestivo (London & Col., 2003).
Las condiciones microambientales del tejido donde maduran los mastocitos
determinan sus capacidades funcionales. Por ejemplo, los mastocitos que se
encuentran en la mucosa del tubo digestivo (llamados mastocitos de mucosas)
contienen grandes cantidades de condroitín sulfato y pequeñas cantidades de
histamina en sus gránulos. Los mastocitos que se alojan en los pulmones y en la
serosa de las cavidades corporales (llamados mastocitos de tejidos) contienen
heparina como su principal proteoglicano en el gránulo y producen grandes
cantidades de histamina (Abbas, 2012). Los mediadores que el mastocito produzca
dependerán de su localización anatómica y además esto está probablemente
regulado por las interleuquinas locales (London & Col., 2003).
En la superficie celular de los mastocitos se expresan varios receptores de
estimulación como ser: receptor de alta afinidad para IgE (FceRI), receptor C-kit,
receptor de proteinas del complemento, receptor TLR, neuropéptidos y opioides. De
estos, el receptor FceRI y el C- kit cumplen un rol fundamental en la activación de
los mastocitos (Da Silva, 2011).
La activación de los mastocitos ocurre luego del entrecruzamiento entre la IgE
(ligada a un antígeno polivalente) y su receptor FceRI. Esta unión da lugar a tres
tipos de respuestas biológicas: secreción del contenido preformado del gránulo por
exocitosis (desgranulación), síntesis y secreción de mediadores lipídicos y síntesis y
secreción de citoquinas. Las funciones efectoras de los mastocitos están mediadas
por dichas moléculas solubles, entre ellas se encuentran: histamina, heparina,
condroitín sulfato, proteasas (triptasa y quimasa), prostaglandina D2, leucotrienos,
factor de necrosis tumoral alfa e interleuquinas (IL-3, IL 4, IL 5 e IL 6). Estos
mediadores desencadenan diversas reacciones biológicas: la liberación de histamina
produce aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, broncoconstricción,
hipermotilidad intestinal y prurito; las proteasas producen daño tisular y estimulan la
secreción de moco; la prostaglandina D2 produce vasodilatación y
broncoconstricción; los leucotrienos producen broncoconstricción; el factor de
necrosis tumoral induce coagulación intravascular diseminada y las diferentes
interleuquinas activan eosinófilos y neutrófilos promoviendo la inflamación de los
tejidos. Todas estas reacciones pueden provocar respuestas inflamatorias normales,
13
reacciones de hipersensibilidad local y/o reacciones de hipersensibilidad sistémicas
o shock anafiláctico y muerte (Abbas, 2012).
El receptor C-kit es un receptor tirosin quinasa de membrana para el Factor de
Crecimiento de Células Madre (SCF), el cual es esencial para la maduración y
diferenciación de los mastocitos en los tejidos y también interviene en la correcta
activación de los mismos tras la unión IgE-FceRI (Da Silva, 2011).
La proliferación neoplásica de mastocitos, denominada mastocitoma, es el tumor
cutáneo más frecuente en el perro, con una incidencia del 19 al 28 % en esta
especie (Bostock, 1986; Ávalos & Cols., 2013). Los mastocitomas son más
frecuentes en animales de edad adulta (edad media 8 - 9 años), pero pueden afectar
perros de cualquier edad, incluso caninos menores de un año. No existe predilección
sexual pero algunas razas tienen mayor predisposición a desarrollar este tipo de
neoplasia, entre ellas se encuentran los Boxers, Retrievers (Labrador y Golden), Bull
Dogs, Beagles y Boston Terriers (Blackwood & Cols., 2012).
La etiología del mastocitoma es desconocida pero como sucede con otros tipos de
neoplasias, se cree que es multifactorial y la alta predisposición que presentan
algunas razas podría indicar que existe un componente genético (Dobson & Col,
2007). Se ha demostrado en mastocitomas caninos la presencia de mutaciones en la
región yuxtamembranosa del receptor C-Kit (receptor de tirosín quinasa para el
factor de crecimiento celular de células madre) (Webster & Cols., 2006) que conlleva
un cambio en la estructura del mismo por el cual no necesita el factor de crecimiento
para activarse, produciendo un crecimiento celular incontrolado, una disminución de
la apoptosis e inicio de la angiogénesis imprescindible para la formación de la
neoplasia (Sánchez Gómez, 2013). Debido al importante rol que cumple este
receptor en la tumorgénesis de los mastocitomas, ha sido considerado un potencial
blanco para el tratamiento de los mismos (Webster & Cols., 2006; Beaven, 2009).
Actualmente existen dos medicamentos veterinarios registrados, cuyo mecanismo
de acción es a través de la inhibición de los receptores de tirosin quinasa.
Los mastocitomas cutáneos tienen presentaciones clínicas muy variadas, la mayoría
de los tumores son solitarios pero algunos animales pueden tener lesiones múltiples.
El comportamiento clínico de estos tumores se ha correlacionado con el grado de
diferenciación histológica de los mismos (Bostock, 1986). Los mastocitomas bien
diferenciados tienden a ser solitarios, de 1 a 4 cm de diámetro, de crecimiento lento,
elásticos y a menudo llevan presentes varios meses. Generalmente no se ulceran
pero el pelo que los cubre puede perderse. Los mastocitomas indiferenciados
tienden a ser lesiones de crecimiento rápido, que se ulceran causando una
considerable irritación y pueden alcanzar un gran tamaño. Los tejidos circundantes
pueden inflamarse y edematizarse y pueden desarrollar nódulos satélites en los
tejidos circundantes. Los tumores de diferenciación intermedia llenan el espectro
entre ambos extremos. Ocasionalmente, la manipulación mecánica durante el
examen del tumor produce degranulación y la subsiguiente formación de pápula y
eritema en los tejidos circundantes, fenómeno denominado “Signo de Darier”. En el
perro, los mastocitomas se localizan más comúnmente en el tronco y en las
extremidades y con menor frecuencia en la cabeza y cuello. Su presentación en
mucosas es muy infrecuente pero posible. En el pulmón y tracto gastrointestinal se
encuentran abundantes mastocitos normales, pero son lugares que muestran bajos
índices de desarrollo de mastocitoma (Thamm & Col., 2009). Todos los
14
mastocitomas son potencialmente malignos debido a su capacidad de metastizar. El
patrón típico de metástasis es en el sistema retículo endotelial, con metástasis en
ganglios, hígado, bazo y médula ósea (Ríos, 2008). Esta forma visceral se denomina
también mastocitosis sistémica y puede cursar con linfadenopatía, hepatomegalia y
esplenomegalia. En estos casos es posible observar efusiones pleurales y
peritoneales con abundantes mastocitos neoplásicos (Thamm & Col., 2009).
Los animales pueden presentar además signos clínicos paraneoplásicos debido a la
degranulación y liberación de sustancias vasoactivas desde los gránulos de los
mastocitos, como ser histamina, heparina y proteasas. La complicación más común
es el desarrollo de ulceras gástricas y/o duodenales, las que pueden estar presentes
en más del 80 % de los caninos con mastocitoma. Esto se debe a que la histamina
estimula los receptores gástricos H2 provocando un exceso en la producción de
ácido clorhídrico, hipermotilidad de la pared estomacal y dilatación de las vénulas y
capilares incrementando notoriamente la permeabilidad endotelial, provocando así
una trombosis y necrosis isquémica de la mucosa gástrica (Howard & Cols., 1969).
Estas ulceras gastroduodenales pueden pasar desapercibidas u ocasionar anorexia,
vómitos (con o sin sangre), diarrea (con o sin melena), anemia y signos de peritonitis
si existe perforación. La liberación de heparina puede provocar trastornos de la
coagulación y puede haber retraso en la cicatrización de las heridas en el lugar de
extirpación de un mastocitoma debido a los efectos locales de las enzimas
proteolíticas (O´Keefe, 1990). Raramente puede producirse una liberación masiva de
histamina desde las células neoplásicas y desencadenar una reacción anafiláctica
aguda, pudiendo provocar la muerte del animal (Blackwood & Cols., 2012).
Los mastocitomas se diagnostican fácilmente por evaluación citológica de la lesión
mediante punción y aspiración con aguja fina (PAAF). Los mastocitos aparecen
como células redondas, de pequeñas a medianas, con un núcleo central, redondo u
oval que puede ser difícil de visualizar por la presencia de abundantes gránulos que
se tiñen de rojo púrpura (metacromáticos) (Thamm & Col., 2009). Algunos
mastocitos malignos, pobremente diferenciados, pueden tener escasos o ningún
gránulo en su citoplasma dificultando el diagnóstico citológico, lo que obliga a
ampliar el diagnóstico diferencial hacia otros tumores de células redondas como ser
el linfoma cutáneo, histiocitoma, melanoma y tumor venéreo transmisible (London &
Col., 2003). La PAAF también se puede utilizar para evaluar presencia de metástasis
en los ganglios linfáticos regionales, hígado, bazo y médula ósea (O´Keefe, 1990).
Aunque la PAAF es un método de diagnóstico rápido y sencillo que puede realizarse
en la mayoría de las clínicas veterinarias, no proporciona información sobre el grado
histológico de la lesión. El examen histológico de los mastocitomas es imprescindible
porque confirma el diagnóstico citológico y además informa sobre el grado
histológico del tumor, dato de fundamental importancia para el clínico ya que
determina el abordaje terapéutico a seguir. Esto puede realizarse a partir de una
muestra obtenida por biopsia incisional o excisional. El grado de un mastocitoma
estará determinado por las características de las células neoplásicas (grado de
granulación, pleomorfismo citoplasmático y nuclear, número de figuras mitóticas) y
por la extensión e invasión del tumor hacia los tejidos subyacentes (London & Col.,
2003). Desde el punto de vista histopatológico y de acuerdo al sistema propuesto
por Patnaik & Cols. (1984), los mastocitomas se clasifican en 3 grupos (Figura 1):
tumor bien diferenciado (grado I), moderadamente diferenciado (grado II) y poco
diferenciado (grado III).
15
Figura 1: Características histológicas de los mastocitomas según su grado. Tomado de Ríos,
(2008).
Los tumores grado I, II y III tienen una incidencia de aproximadamente 36 %, 43 % y
20 % respectivamente. Se ha demostrado que el grado histológico del tumor afecta
en gran medida el pronóstico de la enfermedad ya que cuanto más indiferenciado
es, mayor es el riesgo de desarrollar metástasis y el tiempo de sobrevida es menor
(Patnaik & Cols., 1984).
16
A
B
C
D
E
F
Figura 2. Cortes histológicos de mastocitomas de diferentes grados según sus características histológicas: A) Mastocitoma Grado I: Células mastocíticas bien diferenciadas dispuestas en cordones, separadas por colágeno dérmico. Citoplasma amplio y granular. Cromatina
nucleolar condensada. Sin figuras mitóticas. B) Mastocitoma Grado I: Se observa mayor celularidad que en A. C) Mastocitoma Grado II: Celularidad incrementada, células bien diferenciadas, citoplasma amplio, pleomorfismo leve y algunos núcleos vesiculados con nucléolos.
D) Mastocitoma Grado II: Celularidad, citoplasma indistinto, pleomorfismo moderado, nú-
17
cleos vesiculados con pequeños nucléolos, moderado número de figuras mitóticas. Las células se observan menos diferenciadas que en la figura C. E) Mastocitoma Grado III: Altamente celular, citoplasma indistinto, pleomorfismo moderado, grandes núcleos vesiculados, nucléolos distintivos y prominentes, muchas células mitóticas. F) Mastocitoma Grado III: Células altamente pleomórficas, núcleo hipercromático, nucléolos prominentes, muchas células
mitóticas. Tomado de Patnaik y col. (1984).
Se considera que los tumores de grado I tienen un comportamiento benigno, lento
desarrollo y están presentes durante meses o años sin aumentar de tamaño y tienen
un baja probabilidad de metastizar. La remosión quirúrgica completa suele ser
curativa (Blackwood & Cols., 2012).
El comportamiento biológico de los tumores de grado II es muy variable, algunos
pueden ser removidos completamente mediante cirugía local pero otros necesitan
radioterapia o quimioterapia como tratamiento coadyuvante y tienen alta probabilidad
de desarrollar enfermedad metastásica (Blackwood & Cols., 2012).
Los tumores grado III muestran un comportamiento muy agresivo, desarrollando
metástasis tempranamente y generalmente ocasionan la muerte del animal
(Blackwood & Cols., 2012).
Una vez que el diagnóstico de mastocitoma se ha realizado y debido al hecho de
que cualquier tumor de este tipo es capaz de desarrollar metástasis, todos los
caninos que lo presenten deben ser evaluados para determinar el grado de
extensión de la enfermedad y su salud general (London & Col., 2003). Esto puede
conocerse mediante una serie de exámenes complementarios de diagnóstico cuyos
resultados le permiten al veterinario actuante determinar el estadio clínico del tumor.
Los estudios sugeridos son: hematología y bioquímica sanguínea, urianálisis,
radiografía de tórax, ecografía de abdómen y punción y aspiración de ganglios
linfáticos. Los animales con mastocitoma pueden presentar eosinofilia (debido a
factores quimiotácticos e interleuquinas producidas por los mastocitos) y también
anemia debido a hemorragias gastrointestinales o secundarias a hiperesplenismo.
Aunque la afección pulmonar es muy rara, la evaluación de la cavidad torácica está
siempre indicada. La evaluación de la cavidad abdominal mediante ecografía se
indica para ver si hay afección hepática y esplénica. Si durante el estudio ecográfico
se detectan anormalidades en dichos órganos se recomienda realizar aspiración con
aguja fina y estudio citológico para confirmar la presencia de metástasis. El lugar
primario de metástasis son los ganglios linfáticos regionales por lo que estos deben
ser evaluados mediante un examen citológico aún si están normales de tamaño. En
los ganglios linfáticos normales pueden encontrarse mastocitos por lo que puede ser
dificultoso distinguir entre células reactivas y neoplásicas. En general, en los
procesos metastáticos, los mastocitos neoplásicos tienden a estar agrupados y
suelen estar menos diferenciados que los normales sugieriendo enfermedad
metastásica (Ríos, 2008). Una vez que se reúne toda esta información se determina
el estadio clínico del tumor aplicando el sistema de estadiaje TNM propuesto por la
Organización Mundial de la Salud para los mastocitomas caninos que se observa en
la tabla 1 (Owen, 1980). Este sistema se basa en la evaluación de la extensión del
tumor primario (T), evaluación de la condición de los ganglios linfáticos regionales
(N) y la confirmación de ausencia o presencia de metástasis distantes (M).
Siguiendo este criterio, el tumor puede ser clasificado dentro de cuatro estadios:
Estadio I: presencia de un único tumor, limitado a la dermis y sin afección de
ganglios regionales. Estadio II: presencia de un único tumor, limitado a la dermis y
con afección ganglionar regional. Estadio III: presencia de tumores múltiples o un
18
solo tumor grande e infiltrativo, con o sin afección ganglionar. Estadio IV: cualquier
tumor con metástasis distantes o recidivas con metástasis. A su vez, los estadios I a
III se dividen en (a) sin signos sistémicos y (b), con signos sistémicos (Owen, 1980).
Tabla 1: Sistema de estadificación clínica
Tomado de Owen, (1980).
ESTADIO
E I: Un único tumor limitado a la dermis,
sin afección de ganglios regionales.
E II: Un tumor limitado a la dermis, con
afección ganglionar regional.
E III: Presencia de tumores múltiples o
de un solo tumor grande e infiltrativo,
con o sin afección ganglionar.
E IV: Presencia de cualquier tumor con
metástasis distantes o recidivas con
metástasis.
de la OMS para los mastocitomas caninos.
CARACTERÍSTICAS
I a: sin signos sistémicos.
I b: con signos sistémicos.
II a: sin signos sistémicos.
II b: con signos sistémicos.
III a: sin signos sistémicos.
III b: con signos sistémicos.
La determinación del estadio clínico del tumor es muy importante ya que condiciona
las decisiones terapéuticas y le permite al clínico informar mejor a los propietarios
sobre el desenlace más probable de la enfermedad (Thamm & Col., 2009).
El mastocitoma canino tiene un comportamiento biológico muy variable por lo que se
han identificado varios factores que ayudan a predecir dicho comportamiento
(London & Col., 2003). El grado histológico del tumor es el factor predictivo más
importante y tiene una correlación significativa con el tiempo de sobrevida (London &
Col., 2003; Thamm & Col., 2009; Blackwood & Cols., 2012). Del 80 al 90 % de los
perros con tumores bien diferenciados y el 75 % de los perros con tumores
moderadamente diferenciados experimentan una sobrevida prolongada tras la
escisión quirúrgica completa. Los perros con tumores indiferenciados tratados
quirúrgicamente mueren de la enfermedad antes del año a consecuencia de una
recidiva local o desarrollo de metástasis (Thamm & Col., 2009). El estadio clínico del
tumor es también predictivo del resultado. Sin embargo, se ha sugerido que no
existe diferencia entre pacientes con un único mastocitoma de aquellos con tumores
múltiples y no se ha podido comprobar que los mayores estadios empeoren el
pronóstico (London & Col., 2003). Los mastocitomas que asientan en las uniones
mucocutáneas y en la región prepucial o inguinal han sido asociados a un
comportamiento agresivo y un peor pronóstico y se sugiere que estos tumores
deben considerarse de alto riesgo de metástasis y recidiva (Thamm & Col., 2009).
Sin embargo, en un estudio llevado a cabo por Sfiligoi & Cols. (2005), se concluyó
que no se encontraron diferencias en el desenlace (tiempo de sobrevida) entre
perros con mastocitoma inguinal o perineal y perros con mastocitoma en otras
localizaciones. El peor pronóstico que se ha asociado a estas ubicaciones podría
deberse a la dificultad de realizar una completa escisión quirúrgica del tumor en esas
localizaciones (Blackwood & Cols., 2012). Los mastocitomas que se originan en el
tracto gastrointestinal, hígado, bazo o médula ósea tienen un pronóstico grave
(London & Col., 2003). Existe poca información sobre las características y el
pronóstico de los mastocitomas que asientan en el subcutáneo. Un trabajo realizado
19
por Thomson & Cols. (2011) sugiere que los mastocitomas subcutáneos podrían ser
menos agresivos que los cutáneos debido a sustancias producidas por el tejido
adiposo que los rodea, las cuales influyen sobre el desarrollo de la enfermedad. El
mismo estudio concluyó que la mayoría de los mastocitomas subcutáneos tienen
bajos índices de recidiva y metástasis y por lo tanto un mejor pronóstico. Los signos
sistémicos (anorexia, vómitos, melena, eritema generalizado) y los signos locales
(irritación, inflamación, ulceración, rápido crecimiento) están comúnmente
provocados por tumores de comportamiento agresivo por lo que la presencia de
dichos signos se asocia a un peor pronóstico (Blackwood & Cols., 2012). La recidiva
local tras la escisión quirúrgica puede acarrear un pronóstico más reservado
(Thamm & Col., 2009). En cuanto a la raza, los animales de raza Boxer son los que
presentan mayor incidencia de mastocitomas (Bostock, 1986), pero estos tienden a
ser de grado bajo o intermedio, con bajas tasas de recidiva y metástasis, por lo que
están asociados a un mejor pronóstico (Thompson & Cols., 2011). Los Labradores
presentan comúnmente mastocitomas más agresivos en comparación con otras
razas (Da Silva, 2011), y tienen alta incidencia de recidivas (Thompson & Cols.,
2011). Sin embargo, todos los mastocitomas deben ser tratados como
potencialmente malignos independientemente de la raza del animal (London & Col.,
2003). La presencia de mutaciones en la región yuxtamembranosa del receptor de
membrana Kit se ha asociado a un incremento en el riesgo de desarrollar metástasis
y recidivas y a un menor tiempo de sobrevida (Webster & Cols., 2006). Algunos
marcadores de proliferación celular pueden predecir el pronóstico y la respuesta al
tratamiento de una manera más objetiva, estos son: el índice mitótico, proteína Ki67, proteinas AgNOR y el antígeno proliferativo celular nuclear (PCNA).
El índice mitótico es el número de mitosis observadas en los cortes histológicos, en
un campo de 10 aumentos. Existe una correlación entre este índice y el tiempo de
sobrevida. A mayor número de mitosis observadas, menor es el tiempo de sobrevida
independientemente del grado histológico del tumor. La proteína Ki-67 es un
marcador de proliferación celular que se expresa durante las fases activas del ciclo
celular y puede ser detectada mediante inmunohistoquímica. La elevada expresión
de esta proteína se asocia con mortalidad aumentada y elevadas tasas de recidiva y
metástasis y es un factor pronóstico independiente del grado histológico del tumor.
Las proteínas AgNOR son regiones organizadoras nucleolares argirófilas que
pueden ser visualizadas como puntos coloreados por la tinción con plata coloidal de
cortes histológicos de mastocitomas. El conteo de estos puntos es una medida
indirecta de proliferación celular y está asociado a metástasis, recidivas y menores
tiempos de sobrevida. A mayor número de puntos, peor es el pronóstico pero esa
medida no puede predecir el comportamiento biológico del tumor
independientemente del grado histológico. El antígeno proliferativo celular nuclear
(PCNA) es una proteína que se valora por histoquímica y que se requiere para la
síntesis de ADN. Su expresión se asocia a proliferación celular y a un mayor riesgo
de mortalidad. Al igual que las proteínas AgNOR, estas no permiten predecir el
comportamiento biológico del tumor independientemente de su grado histológico
(Blackwood & Cols., 2012). De todos los indicadores mencionados anteriormente
ninguno de ellos supera la exactitud de la graduación histológica propuesta por
Patnaik & Cols. y es el método más confiable y sencillo, pudiendo ser utilizado por
todos los clínicos (Strefezzi & Cols., 2009).
El mastocitoma canino puede ser tratado mediante cirugía, quimioterapia sistémica,
radioterapia o una combinación de los tres métodos. La elección del tratamiento a
20
implementar se realiza en función de las características clínicas del tumor: tamaño,
localización, grado histológico y estadio clínico. La extirpación quirúrgica completa
es el tratamiento de elección para los mastocitomas grado I y II sin evidencias de
metástasis, y que están localizados en zonas donde la cirugía permita una
extirpación adecuada, con márgenes limpios y manteniéndose la estética y la
funcionalidad (Ríos, 2008). Los mastocitomas raramente se encuentran
encapsulados y la mayoría invade los tejidos adyacentes. Por lo tanto es muy
importante obtener amplios márgenes quirúrgicos (O´Keefe, 1990). La cantidad de
tejido sano que debe extraerse no se conoce con claridad pero históricamente se ha
recomendado que la escisión quirúrgica debe incluir 3 cm de margen de tejido sano
circundante. Sin embargo, un trabajo realizado por Fulcher y colaboradores en el
año 2006, concluyó que un margen lateral de 2 cm puede ser suficiente para lograr
la escisión completa de mastocitomas grado I y grado II. Para los mastocitomas
grado III la recomendación es un margen lateral de 3 cm (Blackwood & Cols., 2012).
Márgenes extensos en profundidad son tan importantes como los laterales y debe
extraerse un plano de fascia profundo al tumor en continuidad con éste (Fulcher &
Cols., 2006; Thamm & Col., 2009; Blackwood & Cols., 2012). Todos los márgenes
quirúrgicos deben evaluarse para determinar si la extirpación fue completa o
incompleta ya que las recomendaciones terapéuticas dependerán de este resultado.
Para los tumores grado I y II con márgenes limpios no se recomiendan más
tratamientos pero si un seguimiento y control cada 3 meses. En caso de hallar
márgenes incompletos se puede realizar una reoperación con márgenes más
amplios o solo monitorear la zona intervenida por posibles signos de recidiva. Si en
cualquiera de las situaciones anteriores hubiese evidencia de enfermedad
metástasica previa, se requiere tratamiento coadyuvante con radioterapia o
quimioterapia. También se recomienda la extirpación quirúrgica de un nódulo linfático
clínica o citológicamente sospechoso para evaluarlo histológicamente y el
tratamiento coadyuvante debe ser considerado en estos pacientes. Los tumores
grado III pueden ser operables o no operables pero independientemente de este
hecho y debido al alto riesgo de desarrollo de metástasis y de recidiva local, se
recomienda aplicar una terapia multimodal que incluya radioterapia y quimioterapia
(Blackwood & Cols., 2012).
La radioterapia es útil en el tratamiento de aquellos mastocitomas que no son
operables o que no pueden ser escindidos en forma completa, también lo es en
tratamiento de metástasis en ganglios linfáticos y recidivas. Sin embargo, no es
efectiva como única forma de tratamiento. El protocolo ideal se desconoce pero se
sugiere realizar una dosis total de 40 Gy, fraccionada, durante 3 o 4 semanas (O
´Keefe, 1990). Si bien la radioterapia se utiliza comúnmente como tratamiento
coadyuvante luego de una cirugía, los mejores resultados se obtienen si se aplica
antes de la misma. Es importante tener en cuenta que la radiación puede producir
quemaduras locales e inducir la degranulación de las células y ocasionar graves
efectos sistémicos. Por esta razón y para minimizar esos efectos, todos los
pacientes sometidos a este tipo de terapia deben recibir prednisona y
antihistamínicos, antes, durante y después del tratamiento irradiante (Blackwood &
Cols., 2012). La principal desventaja de este tipo de tratamiento es que suele ser
caro y no está disponible para todos los pacientes. Actualmente es una técnica que
no se encuentra presente para su uso en medicina veterinaria en Uruguay.
21
El tratamiento con quimioterápicos puede aplicarse en diferentes situaciones:
cuando es necesario un tratamiento sistémico, para tratar o prevenir el desarrollo de
metástasis en los tumores de alto grado; como tratamiento coadyuvante previo a
cirugía o radioterapia, con el fin de reducir los bordes del tumor y así aumentar la
chance de lograr una escisión completa o remisión; y para tratar los tumores que no
se pueden operar por su alto grado y/o localización y no es posible acceder a
radioterapia (Blackwood & Cols., 2012). En la actualidad existen varias drogas y
protocolos que pueden utilizarse en el tratamiento sistémico de los mastocitomas
caninos. Los agentes terapéuticos más usados son: vinblastina, lomustina,
prednisona y los inhibidores de tirosin quinasa (toceranib y masitinib).
El sulfato de vinblastina es la sal de un alcaloide extraído de la Vinca rosea, con
acción citostática y que ha sido utilizado desde hace mucho tiempo en el tratamiento
de neoplasias hemolinfáticas caninas y en varios tipos de neoplasias en humanos
(Thamm & Cols., 2006). Su eficacia frente al mastocitoma canino ha sido
demostrada como único agente terapéutico o en combinación con prednisona, como
tratamiento adyuvante pre o post quirúrgico en mastocitomas grado II y III (Webster
& Cols., 2008; Rassnick & Cols., 2008; Thamm & Cols., 2006).
La vinblastina se administra a una dosis semanal de 2 mg/m² y exclusivamente por
vía intravenosa. Es potencialmente mielosupresora por lo que deben realizarse
chequeos hematológicos previos a cada dosis. Se recomienda suspender el
tratamiento si el conteo de neutrófilos es menor a 3000/ul o el conteo de plaquetas
es menor al normal. Los efectos tóxicos a nivel de tracto gastrointestinal son
generalmente leves (Blackwood & Cols., 2012).
Rassnick & Cols. (2008), estudiaron la eficacia de la vinblastina como terapia única
en 51 caninos con mastocitoma de alto grado, no operables. De estos, 25 animales
recibieron 2.0 mg/m² de vinblastina IV, 1 vez por semana durante 4 semanas y luego
cada 15 días hasta completar 8 tratamientos. En este grupo se observó respuesta
parcial en 3 animales (tasa de respuesta global 12 %). Veintiseis animales
recibieron 3.5 mg/m² de vinblastina i.v, cada 15 días hasta completar 5 tratamientos.
En este grupo se observó respuesta completa en 6 animales y respuesta parcial en
1 animal (tasa de respuesta global 27 %).
Este estudio concluyó que la vinblastina es efectiva frente al mastocitoma canino
pero se pone en duda su utilidad como único agente terapéutico dado que la tasa de
respuesta obtenida fue mucho menor que las reportadas cuando se usa en
protocolos combinados. Si bien el grupo tratado con la dosis más alta (3.5 mg/m²)
mostró una tasa de respuesta mayor, los signos de toxicidad hematológica
(neutropenia) y gastrointestinal (gastroenteritis) fueron más severos en comparación
con los presentados en los animales tratados con 2.0 mg/m².
Webster & Cols. (2008), estudiaron la eficacia del uso combinado de vinblastina y
prednisona postquirúrgica en caninos con mastocitoma cutáneo grado II y III y
compararon los tiempos de sobrevida con aquellos caninos que sólo recibieron
tratamiento quirúrgico. El tiempo de sobrevida para el grupo tratado solo con cirugía
fue de 20 meses y para el grupo tratado con vinblastina y prednisona fue de más de
70 meses.
22
La lomustina es una molécula perteneciente a la clase de las nitrosoureas
alquilantes con acción citostática. Ha sido utilizada en el tratamiento de linfomas y
tumores cerebrales caninos y ha demostrado actividad frente al mastocitoma
(London & Col., 2003).
La dosis de lomustina es de 70 mg/m² administrada por vía oral y cada 3 semanas.
Puede ser utilizada como única droga o en combinación con vinblastina y/o
prednisona. Debido a que puede ocasionar una severa mielosupresión y
hepatotoxicidad, debe monitorearse el número de neutrófilos y las enzimas
hepáticas previo a la administración de cada dosis (Blackwood & Cols., 2012).
En un estudio realizado por Rassnick & Cols. (1999), se administró lomustina (90
mg/m², oral, cada 3 semanas) a 23 caninos con mastocitoma cutáneo, grado I, II y
III. El tratamiento pudo evaluarse en 19 caninos, de los cuales 8 (42%), mostraron
una respuesta medible; un canino con mastocitoma grado II mostró una respuesta
completa y los 7 restantes mostraron una respuesta parcial. El tratamiento con
lomustina logró estabilizar la enfermedad en 6 de los 19 caninos, con una duración
media de 78 días.
Los glucocorticoides (prednisona-prednisolona), han demostrado ser efectivos en el
tratamiento del mastocitoma canino, sin embargo el mecanismo exacto por el cual se
logran los efectos inhibitorios aún no se conocen con claridad (Takahashi & Cols.,
1997). Takahashi & Cols. (1997) demostraron la presencia de receptores de
glucocorticoides en el citoplasma de células de mastocitomas caninos y la inhibición
de la proliferación e inducción de apoptosis de esas células tumorales por
dexametasona y prednisona. En ese estudio se observó una gran disminución del
tamaño tumoral en la primer semana de tratamiento pero entre la cuarta y séptima
semana, el tumor recobró su tamaño original o aún mayor, posiblemente debido a
que la célula neoplásica adquiere resistencia a los glucocorticoides. Los
glucocorticoides también pueden contribuir a la respuesta antitumoral reduciendo el
edema e inflamación peritumoral (Thamm & Col., 2009). McCaw & Cols. (1994)
estudiaron la eficacia de la terapia con prednisona como único agente en
mastocitomas caninos de grado intermedio y alto. Se trataron 25 caninos con
prednisona (1mg/kg por día durante 28 días) y se observó respuesta total (no
evidencia de tumor), en 5 de ellos y respuestas parciales (tumor presente pero que
redujo más del 50 % de su volumen) en 4 animales. El bajo porcentaje de respuesta
que se obtuvo en este estudio (20%) podría deberse a que la dosis utilizada no es la
adecuada y/o también a que el 77 % de los tumores evaluados eran de grado III, los
cuales se sabe que pueden perder sus receptores citoplasmáticos o estos pueden
ser inefectivos y por lo tanto ser resistentes a la terapia con corticoides (McCaw &
Cols., 1994; Takahashi & Cols., 1997).
Las tasas de respuesta más elevadas (hasta 65%) se consiguen con protocolos de
terapia combinada de prednisona con vinblastina y/o lomustina (Blackwood & Cols.,
2012) y terapia con masitinib (81%) como único agente (Hahn & Cols., 2008).
23
Tabla 2: Drogas y protocolos utilizados para el tratamiento de los mastocitomas caninos. La
tasa de respuesta incluye las remisiones parciales y completas. Tomado de Blackwood &
Cols. (2012), London & Cols. (2009) y Hahn & Cols. (2008).
DROGA
Vinblastina y Prednisona
PROTOCOLO
Vinblastina: 2 mg/m² IV, semanal,
por 4 semanas, luego cada 15
días,
hasta
completar 4 tratamientos más.
Prednisona: 2 mg/kg Oral, 1 vez al
día, por 1 semana. Luego 1 mg/kg
por día durante 2 semanas y luego
cada 48 hrs.
Lomustina
70 mg/m² Oral, cada 21 días, 4
ciclos
Vinblastina/ Lomustina
Vinblastina: 2 mg/m² IV, cada 4
semanas. Lomustina: 60 mg/m²
Oral, administrada a la tercer
semana de iniciado el tratamiento
y luego cada 4 semanas
Vinblastina/ Lomustina y Vinblastina: 2 mg/m² IV, cada 4
Prednisona
semanas Lomustina: 70 mg/m²
Oral, administrada a la tercer
semana de iniciado el tratamiento
y luego cada 4 semanas.
Prednisona: 0.5 mg/kg, Oral, 1 vez
al día.
Vinblastina/ Lomustina y Lomustina:
70
mg/m²
Oral,
Prednisona
administrada la primer semana de
tratamiento y luego cada 4
semanas. Vinblastina 3.5 mg/m²
IV, administrada a la tercer
semana de iniciado el tratamiento
y luego cada 4 semanas.
Prednisona: 2 mg/kg Oral, 1 vez al
día durante las primeras 2
semanas. Luego 1mg/kg, 1 vez al
día hasta la semana
24,
disminuyendo la dosis hasta la
semana 28.
Masitinib
12.5 mg/kg Oral, cada 24 h.
Toceranib
3. 25 mg/kg Oral, cada 48 h.
TASA DE
RESPUESTA
47%
44%
57%
No publicada
65%
81%
42.8%
Los inhibidores de tirosin quinasa son un grupo de moléculas pequeñas que
actuando como inhibidores competitivos, bloquean el lugar de unión de la molécula
de ATP con el receptor de tirosin kinasa en la membrana de los mastocitos, de forma
reversible o irreversible. En ausencia de ATP, la quinasa es incapaz de fosforilar e
iniciar la cascada de señales que desencadenan la respuesta celular (crecimiento
24
celular, diferenciación, sobrevivencia y muerte programada o apoptosis) (London,
2009). De esta manera se inhibe el crecimiento celular incontrolado, la disminución
de la apoptosis e inicio de la angiogénesis, imprescindibles para la formación de la
neoplasia (Sánchez Gómez, 2013). En oncología veterinaria se cuenta con dos
fármacos comercializados para inhibir específicamente los receptores de tirosin
quinasa, cuyos principios activos son toceranib fosfato y masitinib mesilato. Ambos
fármacos han sido aprobados por la Agencia Europea del Medicamento y por la
Food and Drug Administration (USA) para su uso en caninos con mastocitoma
(Blackwood & Cols., 2012).
El toceranib fosfato (Palladia®, Pfizer Animal Health) es una molécula pequeña que
tiene actividad en la angiogénesis patológica, en la proliferación y crecimiento
tumoral, y en la progresión metastásica del cáncer, bloqueando selectivamente
varios miembros del grupo de receptores de tirosin quinasa: KIT (receptor del factor
de crecimiento de células madre) localizado en las células tumorales; VEGFR2
(receptor del factor de crecimiento vascular endotelial) localizado en las células
endoteliales y PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas)
localizado en los pericitos. El primero es el responsable de forma directa del
crecimiento tumoral y de la protección frente a la apoptosis y los últimos dos son
responsables de la angiogénesis tumoral, lo que conlleva secundariamente al
crecimiento del tumor (Sánchez Gómez, 2013). La inhibición simultánea de los tres
receptores bloqueados por el toceranib, inhibe múltiples procesos, llegando a
detener el crecimiento del tumor o incluso inducir su regresión. Debido a que actúa
sobre estos tres tipos de receptores, su espectro de actividad se amplia frente a
otros tipos tumorales, más allá de su indicación en los mastocitomas (London, 2009).
La dosis recomendada por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) es de 3.25
mg/kg p.v. administrada por boca, cada 48 hrs. La duración del tratamiento depende
de la respuesta al mismo. Al igual que ocurre con otros quimioterápicos, el
tratamiento con toceranib puede ocasionar efectos adversos. Las alteraciones
descriptas más frecuentemente son: anorexia, pérdida de peso, letargia, vómito,
diarrea con o sin sangrado, neutropenia y calambres musculares (EMEA, 2013.,
London, 2009). Los mismos suelen ser leves o moderados y temporales pero en
algunos pacientes más sensibles o en tratamientos mal dosificados pueden
presentarse reacciones adversas severas que indican la suspensión del tratamiento
en forma temporal o permanente. Los pacientes que reciben esta droga deben ser
monitoreados al menos una vez por semana para controlar la aparición de alguno de
efectos secundarios mencionados (EMEA, 2013).
London & Cols. (2009), demostraron la eficacia del toceranib en 145 caninos con
mastocitoma recurrente, grado II o III, con o sin afección de ganglio linfático regional.
El tratamiento con toceranib proporcionó una mejora significativa de la tasa de
respuesta objetiva frente al placebo en la fase ciega del estudio. La tasa de
respuesta objetiva para todos los caninos que recibieron toceranib fue de 42. 8 %
(21 caninos mostraron respuesta completa y 41 respuesta parcial).
El masitinib (Masivet®, Kinavet CA-1®, AB Science) inhibe de forma potente y
selectiva la forma mutada en la región yuxtamembranosa del receptor KIT y también
actúa sobre el PDGF (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) y
sobre el FGFR·(receptor del factor de crecimiento fibroblástico) (Catalent Pharma
25
Solutions. Kinavet-CA1, 2013). Inicialmente se uso en forma exclusiva para el
tratamiento de mastocitomas poco diferenciados o indiferenciados con expresión
mutante del receptor KIT pero debido a su especificidad también puede ser utilizado
en otras enfermedades en las que están implicados mastocitos de este tipo como
pueden ser el asma felino o la dermatitis atópica canina. También puede ser utilizado
en otros tipos tumorales debido a su mecanismo antiangiogénico y por su capacidad
de inhibir a los mastocitos que se encuentran implicados en los infiltrados
inflamatorios que preceden al tumor (Sánchez Gómez, 2013).
La dosis recomendada por la EMEA es de 12.5 mg/kg p.v. administrada por boca,
diariamente. La duración del tratamiento depende de la respuesta que se observe al
mismo (EMEA, 2009). Masitinib es considerada una droga segura y muy bien
tolerada por los pacientes, de todas maneras pueden presentarse algunos efectos
adversos como ser anorexia, letargia, vómito y diarrea, generalmente leves o
moderados y transitorios (Hahn & Cols., 2008). En un pequeño porcentaje de
pacientes el uso de esta droga provocó anemia hemolítica y en otros nefropatía
perdedora de proteinas, pero se desconoce el mecanismo de esta toxicidad
(London, 2009). También se describen como efectos adversos la elevación de las
enzimas hepáticas, bilirrubinemia y azotemia, leucopenia, neutropenia, linfopenia y
trombocitopenia En los animales que se encuentran bajo tratamiento con masitinib
se aconseja evaluar la albuminemia y proteinuria cada 2 semanas y realizar un
hemograma completo y enzimograma hepático cada 4 semanas (Catalent Pharma
Solutions. Kinavet-CA1, 2013).
La eficacia del masitinib fue estudiada por Hahn & Cols. (2008), en caninos con
mastocitoma cutáneo no operable o recidivante, grado II o III, sin presencia de
metástasis. En este estudio participaron 202 caninos de los cuales 161 recibieron
12.5 mg/kg de masitinib por boca, cada 24 hrs. y por un período de 6 meses.
Cuarenta y dos animales recibieron un placebo a igual frecuencia y por el mismo
período. Del grupo de animales que recibieron masitinib, 26 % mostraron remisión
completa de la neoplasia y 55 % remisión parcial. En el grupo placebo, se observó
remisión completa en el 21 % de los caninos y remisión parcial en 36 %.
Los inhibidores de tirosin quinasa, toceranib y masitinib, se presentan como una
nueva alternativa para el tratamiento del mastocitoma canino y su efectividad ha sido
demostrada en tumores cutáneos grado II y III. La presentación oral de estas drogas
facilita su administración, el propio dueño del animal puede encargarse del
tratamiento en su domicilio. Pueden utilizarse como agente terapéutico individual o
combinarse con otros fármacos, por ejemplo vinblastina o prednisona (Blackwood &
Cols., 2012).
La terapia complementaria para los efectos sistémicos relacionados con la
degranulación de los mastocitos puede ser necesaria en algunos pacientes. Los
efectos de la liberación de histamina (ulceración gastrointestinal, vasodilatación,
broncoconstricción), se pueden bloquear administrando el bloqueante H1
difenhidramina (2 a 4 mg/kg p.v. cada 12 horas) y el bloqueante H2 ranitidina (2
mg/kg p.v. cada 12 horas). En general, el uso de estos agentes se reserva para
aquellos pacientes que presentan signos sistémicos o locales de degranulación o en
casos en que es probable que esta ocurra, por ejemplo cuando se realiza
radioterapia (Thamm & Col., 2009).
26
Objetivo General
El presente trabajo tiene como objetivo general, la presentación de un caso clínico
de mastocitoma cutáneo, en un canino.
Objetivos Específicos
a. Profundización en el estudio de la oncología cutánea canina y en especial del
mastocitoma cutáneo.
b. Discusión de las diferentes alternativas de tratamiento.
Presentación del caso clínico
Historia Clínica
El día 7 de noviembre de 2013 se presenta a consulta Tomy, un canino macho, de
raza Labrador Retriever, de 6 años de edad y 36 Kg de p.v. Su propietario consultó
por la presencia de un engrosamiento y ulceración de la piel de la región axilar
izquierda, la cual llevaba varios días de evolución, empeorando día a día. El dueño
relata que además de la lesión en piel el paciente presenta desde hace varios días,
anorexia y letargia y ocasionalmente vómitos con sangre.
En el examen objetivo general se apreció mucosa bucal hiperémica, ganglio linfático
axilar izquierdo aumentado de tamaño y un estado de carnes regular. El sensorio era
normal así como el resto de las evaluaciones.
Al examen clínico particular se observó en la piel de la región axilar izquierda, una
lesión redondeada, de aproximadamente 8 cm de diámetro, acompañada de
ulceración, eritema, engrosamiento dérmico y adherencia a planos profundos. La
lesión presentaba además dolor a la palpación, exudación y olor fétido y signos de
prurito ya que el propietario comenta un continuo lamido de la misma por parte del
paciente (figura 3).
27
Figura 3. Fotografía de la lesión encontrada en la región axilar izquierda. Se observa su
característica redondeada, acompañada de ulceración, eritema y engrosamiento dérmico.
Se procedió a realizar una punción-aspiración con aguja fina de la lesión para
citodiagnóstico y a la espera de dicho resultado se realizaron las siguientes
indicaciones: administrar prednisolona (20 mg cada 12 horas), omeprazol (20 mg
cada 24 horas) y cefradoxilo (1000 mg cada 24 horas) y limpieza de la zona con
Xterivet® (solución de ácido hipocloroso neutro con acción antiséptica y
desinfectante (Laboratorio Universal), cada 12 horas.
Controles
El primer control se realizó el día 13 de noviembre. El propietario relata que el
paciente se encuentra animado, comiendo bien, tomando agua normal y que no
presentó más episodios de vómitos. En la evaluación de la lesión se observa una
disminución de su tamaño a aproximadamente 4 cm, disminución del eritema y
exudación y de la contaminación bacteriana, persistiendo la ulceración, el
engrosamiento dérmico y la adherencia a planos profundos.
En el estudio citológico de la lesión se observó un citograma de fondo hemático con
presencia de células redondas de talla mediana con presencia de gránulos intra y
extracitoplasmáticos de color rojo morado, siendo este resultado compatible con
mastocitoma (ANEXO 1).
28
Ante dicho diagnóstico se decide realizar una serie de estudios complementarios
para determinar la extensión de la enfermedad (estadificación) y el estado de salud
general del paciente. Se extrae sangre para realizar hemograma completo, uremia y
creatininemia y enzimograma hepático. Se solicita además ecografía de abdómen y
electrocardiograma.
Se continúa con la administración de prednisolona (40 mg cada 24 hrs., am) y
cefradoxilo (1000 mg cada 24 hrs.) y en lugar de omeprazol se indicó ranitidina (75
mg cada 12 hrs).
Se plantean las distintas opciones de tratamiento y el propietario decide encargar el
inhibidor de tirosin quinasa masitinib, cuya administración queda sujeta a los valores
que se obtengan de los análisis de bioquímica sanguínea. Se estima que el
producto demora en llegar a nuestro país unos 20 días.
El siguiente control se realizó el día 7 de diciembre. El paciente se encuentra
animado, tolerando la medicación y sin signos sistémicos. La lesión ha mejorado
notablemente, observándose una disminución de su tamaño (midiendo
aproximadamente 2 cm), con desaparición de la ulceración y de la adherencia a
planos profundos (figura 4).
Figura 4. Fotografía de la misma lesión que en la figura 2, tomada a un mes y medio
de la consulta. La lesión ha mejorado notablemente, observándose una disminución
de su tamaño, con desaparición de la ulceración.
El hemograma dio como resultado los siguientes parámetros: Hto. 38 %, Hb. 13.5
g/dl, RGR 5, 33 mill/ul, leucocitos 22.700/ul, neutrófilos 20.884/ul, linfocitos 1.135/ul,
monocitos 454/ul y eosinófilos 227/ul (ANEXO 2).
Los resultados de la bioquímica sanguínea fueron los siguientes: creatininemia 0.9
mg/dl, uremia 34 mg/dl, FAS 708 UI/L, AST 28 UI/L y ALT 163 UI/L (ANEXO 3).
29
En la ecografía de abdomen se observó un estomago levemente engrosado pero no
se encontraron alteraciones de significación en el resto de los órganos (ANEXO 4).
El electrocardiograma fue normal.
Se indica continuar con la administración de prednisolona y ranitidina en las mismas
dosis e intervalos y se suspende el antibiótico debido a la evolución de la lesión y el
control de la contaminación bacteriana secundaria.
El día 17 de diciembre se controla nuevamente al paciente. El mismo se encuentra
en buena condición general, recuperando peso y la lesión sigue evolucionando
favorablemente. Se decide comenzar el tratamiento sistémico con masitinib
(quimioterápico inhibidor de tirosin kinasa, Kinavet CA-1®) a una dosis de 450 mg
por día. Se indica además la administración de prednisolona cada 48 hrs y
discontinuar la misma a los 7 días y continuar las indicaciones dadas para la
ranitidina.
El siguiente control se realizó el día 17 de enero de 2014. Finalizado el primer mes
de tratamiento con masitinib, el paciente ha tolerado la medicación y se encuentra
en buen estado de salud general. En la zona de la lesión la piel está alopécica y fina
y solo se palpa un pequeño engrosamiento (de aprox. 0.5 cm) en el subcutáneo,
puediendo corresponder a lesión tumoral o cicatriz. Durante el tratamiento con
masitinib el paciente presentó anorexia y letargo de grado leve.
Se extrae sangre para hemograma completo, funcional hepático, uremia,
creatininemia y albuminemia y se solicita análisis de orina para determinar la
presencia o ausencia de proteinuria.
El hemograma dio como resultado los siguientes parámetros: Hto. 39 %, Hb. 13.9
g/dl, RGR 5, 98 mill/ul, leucocitos 16.400/ul, neutrófilos 9.840/ul, linfocitos 4.100/ul,
monocitos 820/ul y eosinófilos 1.476/ul (ANEXO 5).
Los resultados de la bioquímica sanguínea fueron los siguientes: creatininemia 1.1
mg/dl, uremia 32 mg/dl, FAS 152 UI/L, AST 23 UI/L y ALT 47 UI/L (ANEXO 6).
La albuminemia dio como resultado 2.43 g/dl y la proteinuria no se pudo determinar
ya que el propietario no recolectó la orina para su estudio (ANEXO 7).
El 11 de marzo se realizó el último control. El paciente se encontró de buen ánimo y
en muy buen estado general. El sitio de la lesión ha recuperado el pelo y sólo se
palpa una pequeña deformación en el subcutáneo de aproximadamente 0.5 cm. No
se evidenciaron signos sistémicos asociados a la enfermedad en la anamnesis ni
examen clínico general.
Se indica hacer otro ciclo de administración de masitinib en la misma dosis e
intervalo que la vez anterior y realizar los chequeos de control en 30 días.
30
Discusión
Los métodos usados para el diagnóstico del mastocitoma son la evaluación
citológica y la histopatología. Esta última es más completa ya que no solo confirma
el diagnóstico sino que además permite determinar su grado histológico y la
presencia o ausencia de los marcadores de proliferación celular.
Por estudio citológico de la lesión se determinó que el paciente presentaba una
neoplasia conformada por mastocitos. De acuerdo a la presentación clínica del
tumor y a los resultados obtenidos de los estudios complementarios realizados, el
mismo se clasificó como Estadio III (presencia de un solo tumor grande e infiltrativo,
con o sin afección ganglionar), según la clasificación de Owen (1980). No se pudo
confirmar progresión metastásica de la enfermedad hacia el ganglio linfático regional
(axilar izquierdo) ya que no se realizó citología ni biopsia del mismo, dado que en el
primer control el ganglio ya no era palpable.
Debido a que no se realizó biopsia del tumor, la graduación histológica propuesta
por Patnaik (1984) no se pudo determinar. Los marcadores de proliferación celular
que se utilizan para predecir el pronóstico y la respuesta al tratamiento (índice
mitótico, proteína Ki-67, AgNOR y PCNA) (Blackwood & Cols., 2004) tampoco se
pudieron determinar por la inexistencia de cortes histológicos.
Los caninos son los animales de compañía que con mayor frecuencia desarrollan
mastocitomas cutáneos. La edad y la raza en que se presenta este caso coincide
con la bibliografía en que el riesgo de aparición de tumores de piel se incrementa al
aumentar la edad y que el grupo etario con mayor número de diagnósticos se
encuentra entre los 6 y 10 años de edad (Cohen & Cols., 1974; Mukaratirwa &
Cols., 2005; Pakhrin & Cols., 2007; Ortiz & Col., 2008; Bravo & Cols., 2010; Villamil
& Cols., 201; Ávalos & Cols., 2013).
Se observó una respuesta muy favorable (aunque parcial) del mastocitoma al
tratamiento con prednisolona como único agente terapéutico. La dosis utilizada fue
de 1 mg/kg p.v por día, administrada siempre am. Esta dosificación permitió una
reducción muy importante del tamaño de la lesión (de 8 cm a 2 cm) en 30 días de
tratamiento. Esta respuesta pudo deberse a un efecto directo del corticoide sobre el
mastocito neoplásico, sin embargo pensamos que pudo haber existido además un
efecto indirecto, por control de la inflamación y edema que acompañaban la lesión,
los cuales se explican por la acción de las sustancias producto de la degranulación
de los mastocitos.
Debido a que se ha demostrado que la predinsolona tiene una efectividad limitada
(promedio de 4 a 7 semanas) (Takahashi & Cols., 1997), una vez estabilizado el
paciente mediante el tratamiento combinado de prednisolona, antibióticoterapia y
ranitidina, lo que permitió controlar la lesión y los efectos sistémicos, se decide
iniciar un tratamiento sistémico con masitinib (Kinavet CA-1®), un inhibidor de tirosin
kinasa, específico para el tratamiento de este tipo de neoplasia. La dosis utilizada
fue de 12.5 mg/kg p.v. oral una vez al día, tal como se recomienda en la literatura
(Catalent Pharma Solutions. Kinavet-CA1, 2013).
31
El uso de esta droga está indicado en mastocitomas con mutación en la región
yuxtamembranosa del receptor de membrana KIT y a pesar de que dicha mutación
no se pudo confirmar en este caso, la respuesta al tratamiento fue muy favorable ya
que al momento del último control se había logrado una remisión completa de la
enfermedad. El paciente toleró muy bien la droga y solo manifestó anorexia y letargo
de grado leve, reacciones que se describen como muy frecuentes en la bibliografía
consultada (Catalent Pharma Solutions. Kinavet-CA1, 2013; Blackwood & Cols.,
2009; London, 2009; Hahn & Cols., 2008).
Dado que es muy difícil predecir cual puede ser la evolución de la enfermedad luego
de un mes de tratamiento con masitinib y debido a que no se conocen los plazos
definitivos de su administración (Borrego, com. personal), se recomienda continuar
el tratamiento por un período de seis meses.
Los chequeos hematológicos y bioquímicos que se recomiendan realizar durante el
tratamiento con esta droga fueron realizados a las 4 semanas de iniciado el
tratamiento y no se encontraron ninguna de las alteraciones descriptas en la
bibliografía consultada (Catalent Pharma Solutions. Kinavet-CA1, 2013; London,
2009; Hahn & Cols., 2008).
En el segundo hemograma (que se realizó como control al mes de iniciado el
tratamiento con masitinib) se observó una marcada disminución de la leucocitosis y
neutrofilia encontrada en el primer estudio, posiblemente debido a la importante
reducción del proceso inflamatorio que acompañaba la neoplasia.
El tratamiento quirúrgico no fue planteado como opción en este caso por la buena
evolución que mostró al tratamiento quimioterápico implementado y por la
localización anatómica del tumor, sobre la piel de la región torácica, lo cual hace muy
difícil obtener márgenes profundos limpios.
La radioterapia tampoco fue considerada como medida terapéutica, en primer lugar
por no encontrarse disponible su aplicación en nuestro país, y en segundo lugar por
la respuesta observada al quimioterápico utilizado.
La bibliografía menciona el uso de vinblastina y/o lomustina (Rassnick & Cols.,
2008, Blackwood & Cols., 2004, Rassnick & Cols., 1999). Sin embargo, su uso no
fue tenido en cuenta en este caso por la mayor toxicidad que presentan ambas
drogas y por la menor tasa de respuesta que se obtiene en comparación con los
inhibidores de tirosin kinasa. La vinblastina se encuentra disponible en nuestro país
a bajo costo y la lomustina se puede importar desde Brasil con un costo más
elevado que el de la vinblastina pero menor al de los inhibiodres de tirosin kinasa.
32
Conclusiones
Los tumores de la piel y tejidos subcutáneos son los más frecuentes en los caninos,
correspondiendo aproximadamente a un tercio de todos los tumores hallados en
esta especie. Entre ellos el mastocitoma es el tumor de piel más frecuente en esta
especie.
Los métodos usados para el diagnóstico del mastocitoma son la evaluación
citológica y la histopatología. Esta última es más completa ya que no solo confirma
el diagnóstico si no que además permite determinar su grado histológico y la
presencia o ausencia de los marcadores de proliferación celular.
Por la morfología celular de los mastocitomas (tumor de células redondas),
corresponde realizar diagnóstico diferencial con histiocitoma, linfoma y tumor
venéreo transmisible. Cuando el mastocito presenta escasos gránulos sólo puede
diferenciarse mediante inmunohistoquímica.
El tratamiento más efectivo contra el mastocitoma es la escisión quirúrgica con
amplios márgenes de seguridad, cuando esto no es posible, las drogas más
comúnmente utilizadas son la prednisolona, vinblastina y lomustina, como únicos
agentes o combinadas.
Los inhibidores de tirosin kinasa (masitinib y toceranib) son nuevas moléculas que
han demostrado ser efectivas y seguras para el tratamiento de mastocitomas
caninos.
En este caso se observó una remisión parcial de la neoplasia con la administración
de prednisolona a dosis de 1 mg/kg durante 30 días. La remisión total se obtuvo
luego de 30 días de tratamiento con masitinib (Kinavet CA-1®), a una dosis de 12.5
mg/kg cada 24 hr.
Hasta el momento no se han podido establecer cuales son los plazos mínimos ni
máximos de administración de esta droga que aseguren una cura completa de la
enfermedad y tampoco se conocen cuales son los efectos secundarios que puedan
presentar los pacientes que la reciban por períodos prolongados.
33
Bibliografía
1) Abbas, A., Lichtman, A., Pillai, S. (2012). Respuestas inmunitarias dependientes
de la IgE y enfermedades alérgicas. En: Abbas, A., Lichtman, A., Pillai, S.
Inmunología celular y molecular. 7a.ed., Barelona, Elsevier, p. 425-444.
2) Ackerman, L. (2008). Enfermedad cutánea neoplásica. En: Ackerman, L. Atlas de
dermatología en pequeños animales. Buenos Aires, Intermédica, p. 267-313.
3) Ávalos, A., Lucero, M., Maidana, L., González, A., Marecos, E., Suárez, M. (2013)
Tipificación citológica de neoplasias cutáneas en caninos y felinos. Comp Cien Vet; 3
(2): 39-45.
4) Beaven, M. (2009) Our perception of the mast cell from Paul Ehrlich to now. Eur J
Immunol; 39: 11-25.
5) Blackwood, L., Murphy, S., Buracco, P., De Vos, J.P., De Fornel-Thibaud, P.,
Hirschberger, J., Kessler, M., Pastor, J., Ponce, F., Savary-Bataille, K., Argyle, D.J.
(2012) European concensus document on mast cell tumours in dogs and cats. Vet
Comp Oncol; 10 (3): e1-e29.
6) Bostock, D.E. (1986) Neoplasms of the skin and subcutaneous tissues in dogs
and cats. Br Vet J; 142: 1-19.
7) Bravo, D., Cruz- Casallas, P., Ochoa, J. (2010) Prevalencia de neoplasias en
caninos en la Universidad de Los LLanos durante 2004 a 2007. Rev MVZ Córdoba;
15 (1): 1925-1937.
8)
Catalent
Pharma
Solutions.
Kinavet-CA1.
Disponible
en:
http://www.drugs.com/vet/kinavet-ca1.html. Fecha de consulta 20 de noviembre de
2013.
9) Cohen, D., Reif, J.S., Brodey, R. S. (1974) Epidemiological analysis of the most
prevalent sites and types of canine neoplasia observed in a veterinary hospital.
Cancer Res; 34: 2859-2868.
10) Da Silva, P. (2011) Mastocitomas em canídeos: estudio retrospectivo. Tesis.
Universidad Técnica de Lisboa, Facultad de Medicina Veterinaria, 102 p.
11) Dobson, J.M., Scase, T.J. (2007) Advances in the diagnosis and management of
cutaneous mast cell tumours in dogs. J Small Anim Pract; 48: 424-431.
12) Elgue, V., Piaggio, J., Amaral, C., Pessina, P. (2012) Factores asociados a la
presentación del tipo de cáncer en caninos atendidos en el Hospital de la facultad de
Veterinaria de Uruguay. Veterinaria (Montevideo); 48 (187): 25-30.
13) Eurepean Medicine Agency. Sciene Medicines Health. EPAR summary for the
people. Palladia. Disponible en: www.ema.europa.eu. Fecha de consulta:
3/mayo/2014.
34
14) Eurepean Medicine Agency. Sciene Medicines Health. EPAR summary for the
people. Masivet. Disponible en: www.ema.europa.eu. Fecha de consulta:
3/mayo/2014.
15) Fulcher, R.P., Ludwing, L.L., Bergman, P.J., Newman, S. (2006) Evaluation of
two-centimeter lateral surgical margin for excision of grade 2 cutaneous mast cell
tumors in dogs. JAVMA; 228 (2): 210- 215.
16) Hahn, K.A., Oglivie, G., Rusk, T., Devauchelle, P., Leblanc, A., Legendre, A.,
Powers, B., Leventhal, J.P., Palmerini, F., Dubreuil, P., Moussy, A., Hermine, O.
(2008) Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J
Vet Intern Med; 22: 1301- 1309.
17) Howard, E.B., Sawa, T.R., Nielsen, S.W., Kenyon, A.J. (1969) Mastocytoma and
gastroduodenal ulceration: gastric and duodenal ulcers in dogs with mastocytoma.
Pathol Vet; 6: 146- 158.
18) London, Ch. (2009) Tyrosine kinase inhibitors in veterinary medicine. Top Comp
Anim Med; 24: 106- 112.
19) London, Ch., Seguin, B. (2003) Mast cell tumors in the dog. Vet Clin North Amer
Small Anim Pract; 33: 473-489.
20) McCaw, D., Miller, M., Ogilvie, G., Withrow, S., Brewer Jr, W., Klein, M., Bell, F.,
Anderson, S. (1994) Response of canine mast cell tumors to treatment with oral
prednisone. J Vet Int Med; 8 (6): 406-408.
21) Moriello, K., Rosenthal, R. (1990) Clinical approach to tumors of the skin and
subcutaneous tissues. Vet Clin North Amer Small Anim Pract; 20 (4): 1163-1169.
22) Mukaratirwa, S., Chipunza, J., Chitanga, S., Chimonyo, M., Bhebhe, E. (2005)
Canine cutaneous neoplasms: prevalence and influence of age, sex and site on the
presence and potential malignancy of cutaneous neoplasms in dogs from Zimbawe. J
S Afr Vet Ass; 76 (2): 59-62.
23) O´Keefe, D. (1990) Canine mast cell tumors. Vet Clin North Amer Small Anim
Pract; 20 (4): 1105-1115.
24) Ortiz, C., López J. (2008) Estudio retrospectivo de masas cutáneas neoplásicas
en caninos diagnosticadas histopatológicamente en la Universidad de La Salle
(1999-2003). Revista de Medicina Veterinaria; 16: 111-120.
25) Owen, I. (1980) TNM classification
World Health Organization, 53 p.
of tumors in domestic animals. Geneva,
26) Pakhrin, B., Kang, M., Bae, Il-Hong., Park, Mi-Sun., Jee, H., You, Mi-Hyeon.,
Kim, Jae-Hoon., Yoon, Byung-Il., Choi, Yang-Kyu., Kim, Dae-Yong. (2007)
Retrospective study of canine cutaneous tumors in Korea. J Vet Sci; 8 (3): 229-236.
35
27) Patnaik, A.K., Ehler, W.J., MacEwen, E.G. (1984) Canine cutaneous mast cell
tumor: Morphologic grading and survival time in 83 dogs. Vet Pathol; 21: 469- 474.
28) Rassnick, K.M., Bailey, D.B., Flory, A.B., Balkman, C.E., Kiselow, M.A., Intile,
J.L., Autio, A. (2008) Efficacy of vinblastine for the treatment of canine mast cell
tumors. J Vet Int Med; 22: 1390-1396.
29) Rassnick, K., Moore, A.S., Williams, L.E., London, Ch.A., Kintzer, P.P., Engler,
S.J., Cotter, S.M. (1999) Treatment of Canine Mast Cell Tumors with CCNU
(Lomustine). J Vet Int Med; 13: 601-605.
30) Ríos, A. (2008) Mastocitoma canino y felino. Clin Vet Peq Anim; 28 (2): 135-142.
31) Sánchez Gómez, O. (2013) Estudio clínico de la efectividad de los ITKs en el
tratamiento de tumores mastocitomas y no mastocitomas. Tesis. Universidad de
Zaragoza, Facultad de Veterinaria, 49 p.
32) Sfiligoi, G., Rassnick, M., Scarlett, J., Northrup, N., Gieger, T. (2005) Outcome of
dogs with mast cell tumors in the inguinal or perineal region versus other cutaneous
locations: 124 cases (1990-2001). JAVMA; 226 (8): 1368-1377.
33) Strefezzi, R., Kleeb, S., Xavier, J., Catao-Dias, J. (2009) Prognostic indicators for
mast cell tumors. Braz J Vet Pathol; 2 (2): 110-121.
34) Takahashi, T., Kadosawa, T., Nagase, M., Mochizuki, M., Matsunaga, S.,
Nishimura, R., Sasaki, N. (1997) Inhibitory effects of glucocorticoids on proliferation
of canine mast cell tumor. J Vet Med Sci; 59 (11): 995-1001.
35) Thamm, H., Vail, D., (2009) Neoplasias específicas en pequeños animales.
Mastocitomas. En: Withrow, S., Vail, D. Oncología clínica de pequeños animales.
4a.ed., Barcelona, Multimédica, p. 397-418.
36) Thamm, H., Turek, M., Vail, D. (2006) Outcome and prognostic factors following
adjuvant prednisone/vinblastine chemotherapy for high-risk canine mast cell tumour:
61 cases. J Vet Med Sci; 68 (6): 581-587.
37) Thompson, J., Pearl, D., Yager, J., Best, S., Coomber, B., Foster, R. (2011)
Canine subcutaneous mast cell tumor: characterization and prognostic indices. Vet
Pathol; 48: 156-168.
38) Tizard, I. (2009) Introducción a la inmunología veterinaria. 8a.ed., Barcelona,
Elseviers, 574 p.
39) Vail, D., Withrow, S, (2009) Neoplasias específicas en pequeños animales.
Tumores de piel y tejidos subcutáneos. En: Withrow, S., Vail, D. Oncología clínica de
pequeños animales. 4a.ed., Barcelona, Multimédica, p. 371- 395.
40) Villamil, J., Henry, C., Bryan, J., Ellersieck, M., Schultz, L., Tyler, J., Hahn, A.
(2011) Identification of the most common cutaneous neoplasms in dogs and
36
evaluation of breed and age distributions for selected neoplasms. JAVMA; 239 (7):
960-965.
41) Webster, J., Yuzbasiyan-Gurkan, V., Thamm, D.H., Hamilton, E., Kiupel, M.
(2008) Evaluation of prognostic markers for canine mast cell tumors treated with
vinblastine and prednisone. BMC Veterinary Research; 4: 32.
42) Webster, J., Yuzbasiyan-Gurkan, V., Kaneene, J., Miller, R., Resau, J., Kiupel, M.
(2006) The role of c-Kit in tumorgenesis: evaluation in canine cutaneous mast cell
tumors. Neoplasia; 8 (2): 104-111.
37