As we enter the 21st century our pharmacological armamentarium is

Farmacoterapia antidiabética no insulínica en el
cardiópata: perfiles de seguridad
Enrique Fisman1, Ricardo J. Esper2, Alberto Toruncha3,
Alexander Tenenbaum4
1
Profesor Emérito de Cardiología, Facultad de Medicina Sackler, Universidad de
Tel-Aviv. Presidente, Fundación de Investigaciones en Diabetología Cardiovascular,
Holon, Israel. Profesor Honorario, Carrera de Especialización en Cardiología,
Universidad del Salvador, Buenos Aires. Editor en Jefe, Cardiovascular Diabetology,
Londres.
2
Profesor Titular de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Profesor Titular de
Cardiología, Universidad del Salvador. Director, Carrera de Cardiología, Universidad
del Salvador, Cardiólogo Consultor, Hospital Militar Central, Buenos Aires.
3
Profesor Titular, Universidad de la Habana. Investigador Titular. Ex Presidente,
Sociedad Cubana de Cardiología.
4
Profesor de Cardiología, Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel-Aviv.
Director Ejecutivo, Fundación de Investigaciones en Diabetología Cardiovascular,
Holon, Israel. Director Científico, Instituto de Rehabilitación Cardíaca, Centro Médico
Sheba, Tel-Hashomer. Editor en Jefe, Cardiovascular Diabetology, Londres.
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se está transformando en un serio problema
sanitario global, y su tratamiento y el de sus complicaciones se ha convertido en
componente fundamental de los presupuestos de salud pública. Representa cerca del 90%
de la población diabética total, siendo la enfermedad coronaria la causa más frecuente de
morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Las muertes de causa cardiovascular llegan al
cuádruple en los diabéticos comparadas con las de la población no diabética [1]. Más de dos
tercios de los pacientes diabéticos son obesos. Los pacientes afectados requieren fármacos
que estimulen las células beta de los islotes pancreáticos a producir más insulina, o drogas
que induzcan que la insulina presente sea más eficientemente utilizada. Cuando eso no
sucede, los pacientes requerirán a la larga tratamiento insulínico. Debido a que estos
pacientes recibirán medicación antidiabética indefinidamente, debe analizarse en
profundidad cualquier efecto cardiovascular indeseable de esta terapia. Ya en 1970 se
observó que los pacientes afectados de DMT2 tratados con una sulfonilurea de primera
generación, la tolbutamida, presentaron una alta frecuencia de eventos cardiovasculares [2].
Alertados por este hecho, en los últimos años se ha detectado una influencia perjudicial de
las sulfonilureas de segunda generación sobre las células miocárdicas isquémicas [3,4].
También la metformina presentó efectos cardiovasculares indeseables, tanto en
seguimientos a corto como a largo plazo [5-7].
Cuando la monoterapia antidiabética no logra el nivel glucémico deseado, se
implementa una combinación de fármacos. Una sulfonilurea, usualmente la glibenclamida,
(conocida en los EEUU como glyburide) combinada con metformina, constituye la
combinación farmacológica más ampliamente utilizada en la práctica clínica [8]. Sin
embargo, la seguridad de este régimen terapéutico en los tratamientos de larga duración es
cuestionable [9]. El uso de insulina como tratamiento inicial en DMT2 es también motivo de
controversia. No obstante, después de varios años de enfermedad, la terapia oral
usualmente deja ser efectiva y la mayoría de los pacientes termina recibiendo también
insulina [10].
El problema de si los efectos cardiovasculares adversos de diferentes medicamentos
antidiabéticos pueden ser aditivos y eventualmente deletéreos para los pacientes cardíacos,
es un hecho de primordial importancia que no ha sido suficientemente explorado en estudios
clínicos.
La insulinoresistencia constituye el trasfondo de una serie de factores vinculados
tanto al desarrollo de la diabetes como de la enfermedad cardiovascular. Estos factores
incluyen influencias genéticas, hipertensión arterial, obesidad, hiperglucemia, dislipidemia,
estado protrombogénico, edad y sedentarismo. Una vez que ambas enfermedades están
clínicamente establecidas, la terapia antidiabética per se puede conducir, paradójicamente,
a un mayor detrimento del estado cardiovascular. Las drogas antidiabéticas no insulínicas
clásicas actualmente utilizadas en el tratamiento de la DMT2 comprenden 5 grupos:
biguanidas, sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa.
Otras medicaciones más recientes son los miméticos de incretina, como el péptido similar a
glucagón 1 (GLP-1), los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), y los miméticos de
amilina.
En base a estas consideraciones, se deduce que los criterios generales para el
tratamiento farmacológico de la diabetes no deben ser automáticamente extrapolados en
caso de que el paciente presente enfermedad cardíaca concomitante. Este capítulo
considerará en forma resumida los efectos cardiovasculares de las drogas antidiabéticas no
insulínicas más comúnmente utilizadas, con el propósito de clarificar la problemática
específica de su empleo y de su perfil de seguridad en el paciente cardíaco.
2
MEDICAMENTOS CLÁSICOS
1. BIGUANIDAS
Las biguanidas fueron desarrolladas durante la década del 50 del siglo pasado, y la
metformina es actualmente la única droga de esta clase disponible en el mercado en casi
todos los países. Otras drogas del grupo de la biguanidas, como la fenformina y la
buformina, fueron retiradas del mercado en la mayoría de los países durante los años 70 por
su conexión con acidosis láctica. También se ha sugerido una asociación de la fenformina
con el aumento de la mortalidad cardiovascular [11].
La metformina disminuye los niveles de glucemia a través de la supresión de la
gluconeogénesis, la estimulación de la utilización de la glucosa periférica circulante en
presencia de insulina - principalmente por los músculos esqueléticos - y de la reducción de
la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal. No tiene efectos directos sobre las
células beta del páncreas y no genera hipoglucemia, disminuye los niveles séricos de
hemoglobina glicosilada (HbA1c) y mejora el perfil lipídico y la actividad fibrinolítica. En
contraste con otras medicaciones antidiabéticas, la metformina no provoca aumento de peso
y suele considerarse la droga de elección en los pacientes obesos.
Las mujeres portadoras de ovario poliquístico suelen ser propensas a desarrollar
diabetes gestacional. En este caso específico, la metformina es una medicación promisoria
para reducir la aparición de DMT2 y preeclampsia [12]. Otro efecto favorable – si bien de
modesta magnitud – se manifiesta en niños. En aquéllos que presentan insulinoresistencia
la metformina reduce el peso, mejora el metabolismo de los glúcidos y la composición
corporal [13]. Además, recientes estudios experimentales en animales sugieren que la
metformina podría ser un fármaco de primera línea en la protección contra disfunción
endotelial asociada a la DMT2 [14].
A pesar de todos los efectos beneficiosos enumerados, la metformina también tiene
potenciales desventajas que pueden influenciar el sistema cardiovascular. Son frecuentes
los trastornos gastrointestinales como diarrea, y en el tratamiento crónico disminuye la
absorción intestinal de las vitaminas del grupo B y del ácido fólico [15]. Estas deficiencias
pueden conducir al aumento de los niveles de homocisteína, que se considera favorecedor
de la progresión de las enfermedades cardiovasculares por sus efectos adversos sobre las
plaquetas, los factores de coagulación y el endotelio. Está bien establecida la asociación
gradual entre los niveles de homocisteína y la mortalidad en pacientes cardiovasculares [16].
Además, la metformina puede conducir a acidosis láctica letal, especialmente en pacientes
con condiciones clínicas que predisponen a este tipo de complicación, como insuficiencia
cardíaca o infarto miocárdico reciente [6].
La metformina afecta la excreción renal, y tiene interacciones farmacológicas
indeseables con varias drogas ampliamente utilizadas en las enfermedades
cardiovasculares. Su coadministración con nifedipina o furosemida incrementa los niveles
plasmáticos de metformina. Más aún, la digoxina, quinidina y triamtireno, que son eliminados
por secreción tubular renal, pueden interactuar con la metformina compitiendo por los
sistemas de transporte de los túbulos proximales renales [17].
Esta medicación, que fue introducida en los EEUU en 1995, provocó serias
controversias relacionadas con la seguridad cardiovascular luego de haber sido aprobada
para su uso clínico [5]. Por ejemplo, se ha comunicado un incremento de la mortalidad en
pacientes coronarios medicados con metformina luego de 5 años de seguimiento [7]. Sin
embargo, esta observación debe ser tomada con precaución, porque surge de un estudio
observacional donde la información acerca de las dosis del fármaco así como la severidad y
duración de la diabetes, fue incompleta.
Por otra parte, en estudios más recientes la terapia con metformina se asoció a un
seguimiento clínico favorable de los pacientes. Comparativamente a las sulfonilureas, se
observó menor mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca [18, 19] así como también
menos hospitalizaciones de causa cardiovascular [19]. Un metaanálisis de 35 estudios
clínicos (con más de 7000 pacientes tratados con metformina y más de 11000 que
recibieron placebo) concluyó que la metformina, administrada como monoterapia, no
3
presentó efectos cardiovasculares indeseables [20]. Otro metaanálisis reciente, que incluyó
140 estudios orientados y 26 estudios observacionales [21], determinó que la metformina es
un agente de primera línea para el tratamiento de DMT2. La acidosis láctica, temido efecto
colateral de las biguanidas, presenta una incidencia relativamente baja en pacientes
medicados con metformina. Esta incidencia puede minimizarse aún mas controlando su
nivel plasmático: niveles inferiores a los 2.5 mg/L son considerados seguros [22].
2. SULFONILUREAS
Este tipo de drogas es parte del arsenal farmacológico antidiabético desde hace
más de media centuria, y constituye aún un factor de gran importancia en el tratamiento de
pacientes con DMT2. En términos generales, su potencia hipoglucemiante está en relación
directa con los valores basales séricos de glucemia [23]. A nivel celular, ejerce su acción
cerrando los canales de potasio dependientes del ATP. Este mecanismo es al mismo tiempo
responsable, por un lado, del buscado efecto insulinotrópico, y por otro, de las
consecuencias adversas sobre la célula miocárdica isquémica [3,4].
En condiciones fisiológicas, los canales celulares de potasio permanecen cerrados.
Durante la isquemia los canales se abren, llevando a las células miocárdicas a un estado de
hiperpolarización que las protege al impedir el influjo de calcio [4]. El problema específico es
que las sulfonilureas se ligan con alta afinidad a una subunidad de estos canales, evitando
su apertura y llevando a la despolarización, con penetración masiva de calcio al espacio
intracelular y consiguiente muerte celular [4]. Las sulfonilureas reducen el flujo miocárdico
en reposo [24], y ello contribuye a retardar la recuperación de la función contráctil después
de haber provocado una isquemia experimental [25]. Se ha demostrado además que
aumentan el tamaño del infarto [26], poseen efectos proarrítmicos [27],
anulan el
precondicionamiento isquémico en modelos animales [28] y aumentan la mortalidad
prematura en pacientes con DMT2 después de angioplastia directa en casos de infarto del
miocardio [29]. La indeseable reducción y eventual anulación del precondicionamiento
isquémico provocada por la glibenclamida también ha sido demostrada en ensayos clínicos
[30].
Un punto importante adicional que es necesario destacar se refiere a la posible
hipoglucemia severa inducida por el tratamiento con sulfonilureas. La incidencia de la misma
está condicionada por diversos factores, como bajo nivel de hemoglobina glicosilada
(HbA1c), edad avanzada, DMT2 de duración prologada, morbilidad múltiple y polifarmacia.
De todos modos, últimamente se considera que la predisposición a la hipoglucemia tiene
también una base genética. Es sabido que la enzima CYP2C9 del polimórfico citocromo
P450 es la responsable esencial del metabolismo de las sulfonilureas, habiéndose
comprobado que pacientes con genotipo de metabolización lenta de dicha enzima son mas
propensos a hipoglucemia [31].
Es importante insistir en que no todos los efectos indeseables observados en el
seguimiento cardiovascular con las sulfonilureas de primera generación como la tolbutamida
[2] deben ser extrapolados automáticamente a las más modernas de segunda generación
como la glibenclamida o la glipizida [3]. En nuestra experiencia inicial, la mortalidad
cardiovascular en pacientes que recibían sulfonilureas de segunda generación
(principalmente glibenclamida) como monoterapia fue más baja que con la terapia
combinada sulfonilurea/metformina, y similar a la de pacientes tratados solamente con dieta
[7].
Debe destacarse que los receptores cardíacos y vasculares de la sulfonilurea son
estructuralmente diferentes de sus análogos pancreáticos [4]. Este punto es importante
porque abre el camino para el desarrollo de fármacos de tercera generación que podrían
actuar casi exclusivamente sobre los receptores de los canales pancreáticos, sin afectar los
receptores cardiovasculares. Una sulfonilurea que responde a este tipo es la glimepirida.
Actúa casi específicamente sobre el páncreas, sin mostrar prácticamente interacción con
los canales de potasio miocárdicos dependientes del ATP [3, 23, 30].
Una ventaja adicional de este fármaco es su capacidad de mejorar los índices de
rigidez vascular. Comparando glimepirida con glibenclamida, el índice vascular corazón-
4
tobillo mejora con la administración de la primera, reflejando una reducción de la
insulinoresistencia y del estrés oxidativo [32].
3. MEGLITINIDAS
Las meglitinidas son estimulantes de la secreción de insulina. El primer fármaco de
este grupo fue la repaglinida, un derivado del ácido benzoico que se introdujo en los EEUU
en 1998. El segundo, nateglinida, es un derivado de la d-fenilalanina. Al igual que las
sulfonilureas, actúan a través del cierre de los canales del potasio dependientes del ATP.
Sin embargo, su mecanismo de acción parece ser mucho más complejo, ya que en las
células beta de los islotes pancreáticos se han encontrado 3 diferentes sitios de unión a
receptores de las meglitinidas [33].
A pesar de tener mecanismos de acción comunes, los efectos insulinotrópicos de los
dos fármacos mencionados pueden ser influenciados de manera diferente por los niveles de
glucosa y generar respuestas disímiles. La nateglinida ejerce un efecto más fisiológico sobre
la secreción de insulina que la repaglinida, dado que la intensidad de su acción es
proporcional al nivel de hiperglucemia, presentando así una menor propensión a provocar
hipoglucemia [34]. Por otra parte, la nateglinida muestra una influencia relativamente menor
sobre los niveles de HbA1c.
Cuando son utilizadas como monoterapia, estas drogas reducen tanto la glucemia en
ayunas como la HbA1c, y no tienen efectos significativos sobre el perfil lipídico. Presentan
algunas características específicas que las diferencian de las sulfonilureas: se deben ingerir
antes de las comidas, pero no se deben administrar si el paciente omite una comida, dado
que poseen una iniciación de acción rápida, una corta vida media y una influencia muy
efectiva sobre la glucosa posprandial.
La seguridad cardiovascular de estos secretagogos de insulina es aún incierta. En un
esudio se ha observado un aumento de la morbilidad - particularmente eventos isquémicos
agudos - en los pacientes que recibieron durante un año repaglinida con respecto a los que
fueron tratados con glibenclamida [35]. Sin embargo, en este estudio, los primeros
presentaban al momento de reclutamiento enfermedad coronaria más seria que los tratados
con glibenclamida, y cuando se efectuaron los debidos ajustes estadísticos el riesgo
disminuyó [35]. De todos modos, mientras no se pueda definir con certeza la seguridad
cardiovascular de este fármaco, es aconsejable tener cautela, más aún teniendo en cuenta
su mecanismo de acción fuertemente vinculado a los canales del potasio dependientes de
ATP.
La nateglinida presenta un doble efecto; por un lado libera insulina durante el
período posparandial debido a la inhibición de la degradación del GLP-1, y por otro, cierra
los canales de potasio dependientes de ATP de las células beta de los islotes de
Langerhans [36]. Su afinidad por los canales de potasio miocárdicos es menor que la de la
repaglinida [37].
Recientemente se ha sugerido que existe un mecanismo adicional mediante el cual
las meglitinidas podrían ejercer su acción hipoglucemiante. El mismo está vinculado a la
grelina [38], sustancia íntimamente relacionada a la regulación de la conducta alimentaria y
al balance energético en los mamíferos, dado que deprime la sensación de saciedad. En
vista de que en las células productoras de grelina también existen canales de potasio
dependientes de ATP, la secreción de la misma puede disminuír por la administración de
meglitinidas.
Comparadas con glibenclamida, tanto la repaglinida [39] como la nateglinida [40]
producen menor incidencia de episodios hipoglucémicos en pacientes con DMT2.
4. GLITAZONAS
Este grupo de medicamentos fue introducido en el mercado en 1997 e incluye
troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona. La estructura química de estas drogas, así también
como su mecanismo de acción farmacológica son muy diferentes de las de los otros agentes
antidiabéticos. Químicamente, son tiazolidinedionas que contienen anillos cromáticos;
algunos análogos pueden presentar un grupo aminoalquilo ligando el anillo cromático con el
5
grupo fenoxi. La troglitazona fue el primer fármaco de esta clase aprobado para uso clínico,
pero en el año 2000 fue retirada del mercado debido a su hepatotoxicidad [41].
Estas drogas son sensibilizadores de la insulina; se unen a los receptores activados
por proliferadores peroxisómicos (PPAR) gamma y provocan un incremento de la expresión
de los transportadores de glucosa. El mecanismo básico de acción consiste en que los
PPAR – que son receptores intranucleares – estimulan la migración de los transportadores
de glucosa GLUT1 y GLUT4 desde el interior de la célula hacia su membrana. Esto permite
a los transportadores capturar más fácilmente la glucosa extracelular [42]. La sensibilidad a
la insulina aumenta principalmente en los adipocitos, músculos e hígado, y se acompaña de
inhibición de la gluconeogénesis hepática [43]. Debe puntualizarse que no se ha
comprobado aumento de la secreción de insulina. Los PPARs son factores de transcripción
pertenecientes a la superfamilia de los receptores nucleares. Actualmente se conocen tres
isoformas: alfa, beta-delta y gamma, que regulan la homeostasis de la glucosa, el
metabolismo lipoproteico, las respuestas inmunitarias locales, la inflamación local, el
desarrollo de tumores, la trombosis y tienen también potenciales efectos antiaterogénicos
[44].
La monoterapia con rosiglitazona reduce modestamente los niveles de glucosa y de
HbA1c. Los triglicéridos plasmáticos disminuyen entre un 10% y un 20%, y la fracción HDL
del colesterol incrementa en un 5% - 10% dado que estimula la isoforma alfa de los PPAR
que regula el metabolismo lipídico. Estos efectos favorables son contrarrestados por un
aumento del 10% al 15% en el nivel de la fracción LDL del colesterol [45]. Aparece edema
en 5% de los pacientes y por esta razón las glitazonas están contraindicadas en las
cardiopatías de las clases III y IV de la NYHA [45].
En cuanto a la hepatotoxicidad, los
estudios con rosiglitazona y pioglitazona indican que no es un efecto de clase. En los
perfiles de seguridad de estos agentes se encontraron ciertas diferencias, debidas a que el
metabolismo oxidativo de cada droga se produce por diferentes vías. La pioglitazona se
metaboliza vía CYP 3A4 y CYP 2C8, mientras la rosiglitazona lo hace casi exclusivamente
vía CYP 2C8. La vía CYP 3A4 está vinculada al metabolismo de más de 150 drogas, por lo
que las posibilidades de interacción desfavorable de la pioglitazona con otros fármacos
administrados al paciente es mucho mayor que el de la rosiglitazona. Los efectos de clase
incluyen ligeras reducciones de la hemoglobina y del hematocrito, por hemodilución [41].
Efectos beneficiosos adicionales de la rosiglitazona son la disminución de la
albuminuria en los pacientes con DMT2, ligero descenso de la tensión arterial [46],
reducción de algunos marcadores no tradicionales de enfermedad cardiovascular –como la
matrix metaloproteinasa-9 [47] y la reducción de placas ateroscleróticas carotídeas
acompañada de una fibrinólisis mas eficiente [48].
Por otra parte, es necesario mencionar que hay también efectos negativos. Una
característica de las glitazonas es que provocan un indeseable descenso en los niveles de
leptina, llevando así a diversos grados de aumento de peso corporal, usualmente
proporcionales a las dosis administradas [46]. Estos hallazgos, documentados tanto en
investigaciones experimentales [49, 50] como en estudios en humanos [46] pueden tener
peligrosas implicaciones clínicas. Además, se ha sugerido que la rosiglitazona podría estar
asociada a un significativo aumento del riesgo de padecer infarto miocárdico y muerte de
causa cardiovascular [51]. La comunicación de estos datos, producto de un metaanálisis,
inició el debate acerca de si la rosiglitazona debería ser retirada del mercado. Publicaciones
subsiguientes sobre este tema sostuvieron que la rosiglitazona puede ser más segura que lo
supuesto, ya que no incrementa el riesgo de morbilidad y mortalidad global comparada con
otras drogas antidiabéticas en uso [52]. Además, la adición de metformina o una sulfonilurea
a la rosiglitazona redujo los niveles de tensión arterial ambulatorios a los 12 meses de
tratamiento en un grado mayor que la combinación metformina y sulfonilurea [53]
lo que
confirma datos previos acerca de su influencia beneficiosa sobre la tensión arterial [46].
En el estudio denominado PROactive, en el que se trató con pioglitazona a pacientes
con DMT2 avanzada y alto riesgo cardiovascular, se observó una significativa reducción del
riesgo de eventos mayores luego de 3 años de seguimiento [54, 55]. El riesgo de
insuficiencia cardíaca es un efecto de clase de las tiazolidinedionas, mientras que el riesgo
6
de síndromes isquémicos está confinado a la rosiglitazona, no a la pioglitazona. La
diferencia de efectos entre estas dos drogas de una misma clase se manifiesta también en
que la última reduce la fracción LDL del colesterol mientras que la primera la eleva [56].
Asimismo, la pioglitazona mejora la función endotelial y corrige la disfunción del tejido
adiposo en pacientes prediabéticos con enfermedad coronaria [57].
Como se observa, las glitazonas exhiben una amplia gama de complejos efectos
clínicos, en parte favorables y en parte dañinos para el sistema cardiovascular. El balance
entre estos efectos dispares continúa siendo motivo de controversia. En este contexto,
debería mencionarse que se han realizado muy pocas evaluaciones de regímenes de
tratamiento comparando glitazonas con insulina, y no han arrojado datos definitivos [58].
Estos hechos impiden que los clínicos dispongan de elementos para evaluar la efectividad
de las combinaciones de un régimen de tratamiento respecto a otro, Además, muchos de los
ensayos publicados fueron planificados y patrocinados por la industria farmacéutica, y se ha
sugerido que pudieron haber carecido de la necesaria objetividad [58]. La mayor parte de
las críticas se refiere a la rosiglitazona, la cual ya ha sido retirada del mercado en varios
países. Los estudios clínicos controlados continúan demostrando un aumento de la
incidencia de infarto miocárdico durante su administración, si bien no de la mortalidad
cardiovascular ni de la tasa bruta de mortalidad; de todos modos, los riesgos de su empleo
superan a los beneficios [59].
5. INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA
El mecanismo primario de acción de las drogas antidiabéticas como acarbosa,
voglibosa y miglitol, es la inhibición competitiva de varias enzimas del grupo de las alfaglucosidasas, como la maltasa, isomaltasa, sucrasa y glucoamilasa. Estas enzimas ligadas
a las membranas celulares, hidrolizan los oligosacáridos y disacáridos a glucosa en el borde
ciliado de las células del intestino delgado. Retardando la digestión de los carbohidratos,
estos fármacos provocan que su absorción tenga lugar en áreas más distales del intestino
delgado y el colon, lo que retrasa la absorción gastrointestinal de la glucosa. Su potencia
hipoglucémica es menor que las biguanidas y las sulfonilureas [45]
y no suelen causar
hipoglucemia. Los efectos colaterales más frecuentes de estas drogas son dolor abdominal,
flatulencia y diarrea [60].
Es sabido que la elevación de la concentración sérica de glucosa en sujetos no
diabéticos con enfermedad cardíaca isquémica es un marcador de mal pronóstico [61, 62].
En este contexto, la acarbosa podría ser utilizada como un agregado a las necesarias
modificaciones en el estilo de vida del paciente para retardar el desarrollo de DMT2. Es el
inhibidor de la alfa-glucosidasa mejor estudiado hasta el momento. El estudio STOP-NIDDM
[60] es el ensayo controlado más amplio llevado a cabo hasta ahora para investigar esta
droga en sujetos con prediabetes y diabetes temprana. Sus resultados demuestran que el
tratamiento con acarbosa está asociado a una reducción de la hipertensión arterial y de la
incidencia de enfermedad cardiovascular. En el grupo tratado se registró una disminución
del 25% en el riesgo relativo de desarrollar DMT2, del 34% de desarrollar hipertensión
arterial, y del 49% de padecer eventos cardiovasculares.
Se ha intentado comparar entre si fármacos de este grupo. Un estudió reciente
analizó los efectos del miglitol en pacientes que previamente habían recibido acarbosa o
voglibosa. Luego de 3 meses, no se observaron nuevos cambios en los niveles de Hb1ac,
glucosa, colesterol total, triglicéridos o proteína C reactiva. Sin embargo, hubo menor
fluctuación diaria en los valores de glucosa y menos episodios hipoglucémicos.
Simultáneamente, disminuyó la expresión de citoquinas proinflamatorias como la
interleucina 1beta y el factor de necrosis tumoral alfa en los leucocitos periféricos [63].
Estos efectos beneficiosos preliminares deben aún ser corroborrados en estudios
subsiguientes.
Se conoce un mecanismo de acción adicional para estos compuestos. El tratamiento
crónico con voglibosa estimula la secreción de GLP-1 y disminuye la actividad plasmática de
la DPP-4 reduciendo sus niveles circulantes [64-65]. Efectos similares fueron documentados
con miglitol [66]. Esto demuestra que los efectos antihiperglucémicos de los inhibidores de la
7
alfa-glucosidasa son producidos por dos mecanismos paralelos. Uno de ellos, directo, es la
inhibición reversible de las enzimas del grupo de las alfa-glucosidasas; el otro, indirecto, es
la inducción de la secreción de GLP-1. Es importante destacar que en modelos animales la
voglibosa tiene la propiedad de reducir el tamaño del infarto miocárdico a través de la
estimulación de los receptores de GLP-1, la activación de la sintasa del óxido nítrico y la
apertura de canales de potasio dependientes de ATP mitocondriales. Estos hallazgos
pueden inclusive ser fuente para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en el
paciente coronario [67].
6. TRATAMIENTO COMBINADO CON FÁRMACOS CLÁSICOS
La terapia combinada está basada en la premisa de que los diveros agentes
farmacológicos actúan por distintos mecanismos y, por ende, presentan diferentes efectos
secundarios, lo que permite un diseño individualizado de los regímenes terapéuticos
antidiabéticos para adecuarlos a las particularidades del paciente. Existe la posibilidad de
que la monoterapia con cualquiera de los medicamentos disponibles pueda, con el correr del
tiempo, perder efectividad o requerir dosis mayores que casi seguramente provocarán
efectos indeseables. Por el contrario, una combinación probablemente requerirá menores
dosis de cada uno de los fármacos, causando así menos efectos colaterales, y potenciando
la efectividad de las drogas empleadas. Esto ha llevado a que en la actualidad sean
ampliamente utilizados los tratamientos combinados.
Datos del UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) demuestran que
hasta 3 años después de comenzado el tratamiento farmacológico oral, aproximadamente el
50% de los pacientes puede alcanzar niveles séricos de glucosa satisfactorios con
monoterapia, pero que a los 9 años la efectividad declina al 25% de los casos [68]. De
momento, no se han efectuado estudios prospectivos de largo alcance diseñados
específicamente para analizar la evolución de los pacientes diabéticos con coronariopatía
medicados con terapia combinada. Estudios observacionales realizados en nuestro
laboratorio - incluyendo exclusivamente diabéticos con coronariopatía documentada indicaron un incremento en la mortalidad bruta por cualquier causa en pacientes tratados
con tratamiento combinado metformina/glibenclamida (Figura 1) [69] luego de un
seguimiento de 7,7 años; estos resultados continuaron vigentes luego de efectuar análisis
multivariados (Figura 2). Otro estudio, que evaluó una población diabética general, llegó a
conclusiones similares, encontrando mayor mortalidad cardiovascular en pacientes tratados
con la combinación de sulfonilureas de varios tipos y metformina que en los tratados
solamente con sulfonilureas [70].
Es sabido que la terapia combinada consigue una reducción adicional de la
glucemia, pero no hay evidencia de que esas u otras formulaciones antidiabéticas puedan
ser beneficiosas en la prevención o retardo de la enfermedad macrovascular. Esta
observación fue corroborrada cuando el UKPDS reveló excesivo riesgo de mortalidad por
cualquier causa en los pacientes que recibieron tratamiento combinado, especialmente en
los que utilizaron metformina desde el comienzo [71]. Un metaanálisis posterior de estudios
observacionales confirmó que la administración combinada de metformina/sulfonilurea
incrementó significativamente el riesgo relativo de eventos finales compuestos:
hospitalización y mortalidad cardiovascular [72].
En consecuencia, el tratamiento antidiabético combinado con drogas clásicas en el
paciente cardíaco presenta un problema particular dado que las sulfonilureas y la
metformina son 1) los fármacos antidiabéticos orales más potentes; 2) provocan los efectos
cardiovasculares nocivos más serios; y 3) representan la combinación más frecuentemente
empleada en la práctica clínica habitual [73, 74].
NUEVOS COMPUESTOS
Teniendo en consideración la íntima relación entre diabetes y enfermedad
cardiovascular, la American Heart Association (AHA) acuñó en 1999 la frase “la diabetes es
una enfermedad cardiovascular” [75]. Los pacientes diabéticos con enfermedad
cardiovascular concomitante comprenden una enorme población que merece un enfoque
8
terapéutico diferencial. Las incretinas, los inhibidores de la DPP-4, los glitazares y los
miméticos de amilina, representan nuevas posibilidades farmacológicas.
1. INCRETINAS
La progresiva depresión de las funciones de las células beta de los islotes
pancreáticos, unido al incremento de la demanda de insulina a medida que los tejidos se
tornan insulinoresistentes, constituyen el núcleo fisiopatológico conducente al desarrollo de
hiperglucemia y DMT2 [76,77]. De todos modos, el proceso es más complejo y hay otros
importantes factores involucrados que exacerban el cuadro clínico. El exceso de secreción
de glucagón, el vaciamiento gástrico anormalmente acelerado durante la hiperglucemia, la
obesidad, y el aumento de ingesta calórica, también contribuyen a generar hiperglucemia.
La secreción disminuída de incretinas, particularmente de GLP-1, y en menor cuantía del
polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), también protagonizan un rol
significativo en el desarrollo y/o progresión de la DMT2. Más recientemente, la visión
esencialmente “glucocéntrica” en relación a la génesis y progresión de la DMT2 ha sido
cambiada por una perspectiva más “lipocéntrica”. En esta última, uno de los mecanismos
fundamentales es el depósito ectópico progresivo de lípidos (por ejemplo en los miocitos y
hepatocitos en lugar de los adipocitos). Este depósito ectópico en esos tejidos conduce
finalmente a la insulinoresistencia y a la lipotoxicidad celular acompañada de deterioro
funcional [78].
Estas consideraciones fisiopatológicas han llevado en la actualidad a extensas
investigaciones relacionadas con los fármacos miméticos de incretina. Se comprobó que la
respuesta insulínica a la administración de glucosa por vía oral es mas eficiente que la que
ocurre luego de la administración de idéntica cantidad de glucosa por vía parenteral [79].
Este fenómeno, denominado “efecto incretina”, llevó a la hipótesis de que los péptidos
intestinales constituyen factores muy importantes en la regulación de la secreción de
insulina posprandial. En otros términos, estos péptidos generarían señales que promueven
la secreción de insulina en respuesta a la ingesta de nutrientes [80]. Continuando la misma
línea de pensamiento, investigaciones subsiguientes llevaron al decubrimiento de las
incretinas GIP y GLP-1 [81]. Estas dos principales hormonas son péptidos pequeños, de 42
y 30 aminoácidos respectivamente, que estimulan rápidamente la liberación de insulina
solamente cuando los niveles de glucemia están elevados, lo que aumenta la capacidad
secretora de insulina durante la hiperglucemia posprandial [82].
Las acciones fisiológicas de las incretinas fueron precisadas en estudios animales
empleando GLP-1 exógeno, asi como también antagonistas de los receptores de GLP-1.
Diversos estudios han destacado su protagonismo como factor reactivo al estímulo
alimentario, con potente actividad hipoglucemiante. La capacidad potencial del GLP-1
exógeno para reducir los niveles de glucemia en pacientes con DMT2 tiene una significativa
relevancia clínica. En varios estudios realizados en pacientes diabéticos se administró GLP1 por vía intravenosa o subcutánea, lo que normalizó en ambos casos la glucemia en
ayunas y también la posprandial, tanto por estimulación de la secreción de insulina como por
supresión de la secreción de glucagón [83-86].
Estudios adicionales en animales y humanos han demostrado el efecto
hipoglucemiante de GLP-1. Además, este péptido retrasa el vaciamiento estomacal,
disminuyendo así la absorción de los nutrientes, lo cual resulta en una mayor sincronía entre
la asimilación de la glucosa y la acción de la insulina endógena liberada. Por otra parte, la
administración de GLP-1 por vía endovenosa provoca una significativa reducción del apetito
y de la consiguiente ingesta de alimentos, tanto en sujetos normales como en pacientes con
DMT2 [87-89].
El mecanismo de acción a través del cual las incretinas ejercen sus efectos
citoprotectores en las células beta ha llamado la atención de los investigadores porque la
preservación y restauración de las mismas contribuye al potencial terapéutico no sólo para
la DMT2 sino también para la diabetes tipo 1. La sobreproducción o el mal plegamiento de la
insulina pueden ser causa de estrés en el retículo endoplasmático de las células beta,
9
contribuyendo así al incremento de la apoptosis celular y pérdida de la masa de islotes que
suele observarse en en el paciente diabético [90].
La exenatida fue el primer mimético de incretina concebido para el tratamiento de
pacientes con DMT2. Diversos estudios a corto plazo determinaron, luego de ensayos
clínicos fase 2, que la exenatida subcutánea genera descensos agudos de la glucemia en
ayunas y durante el período posprandial, enlenteciendo también el vaciamiento gástrico.
Basados en esto, se realizaron a continuación exitosos ensayos en gran número de
pacientes con DMT2 que no lograban controlar su glucemia con sufonilureas ni con
metformina, aislados o en combinación. Estos estudios fueron diseñados para evaluar la
seguridad y eficacia de la administración subcutánea de exenatida en dos dosis diarias por
un período de 6 meses [91]. Una investigación posterior reveló que la exenatida produjo
descenso del peso corporal, de la HbA1c, de la glucemia media y de su variabilidad diaria, y
redujo al mismo tiempo el estrés oxidativo y los marcadores inflamatorios [92].
Se desarrolló también una formulación farmacéutica que consiste en un polímero
biodegradable en microesferas que liberan lentamente exenatida y que puede administrarse
una vez por semana [93]. Ello parece una atractiva posibilidad con mejores resultados para
el control de la glucemia que la administración de dos dosis diarias; no presenta riesgo de
hipoglucemia y confiere similar reducción del peso corporal [94].
Otro compuesto mimético de incretina, la liraglutida, es un derivado del GLP-1 que
requiere ser administrado una sola vez al día. El GLP-1 en forma natural tiene una vida
media corta en el cuerpo humano, calculada en aproximadamente una hora después de la
inyección subcutánea, por lo cual no es eficiente como un agente terapéutico per se. Sin
embargo, la manipulación química logra convertirlo en un fármaco de acción prolongada,
que alcanza una vida media de entre 11 y 15 horas. Esto se consigue adjuntando
químicamente una molécula de ácido graso a la molécula de GLP-1, lo que permite su unión
a la albúmina en el tejido subcutáneo y el torrente sanguíneo. El GLP-1 activo es luego
liberado desde la albúmina a un ritmo lento y constante. La incorporación a la albúmina
facilita una eliminación renal tardía con respecto a la forma natural del GLP-1 [95, 96].
Un importante estudio sugiere que la administración de liraglutida una vez por día
posibilita un mejor control de la glucemia en comparación con la exenatida, que requiere
dos dosis diarias, y en general es mejor tolerada. Esto indica que la liraglutida es una opción
terapéutica plausible para la DMT2, especialmente cuando se desea obtener una reducción
de peso corporal y evitar el riesgo de hipoglucemia [97].
Es interesante destacar que la información acumulada, procedente de estudios
humanos y animales, indica que GLP-1 y sus metabolitos presentan efectos favorables
sobre el miocardio, el endotelio y los vasos sanguíneos, así como también acción
antiinflamatoria y antiaterogénica. La liraglutida y los inhibidores de DPP-4 presentan
acciones similares, si bien en menor grado. Estos hechos sugieren la presencia de un
potencial efecto cardioprotector, en adición al del control de la glucosa y la pérdida de peso
[98].
Otros miméticos de incretina de acción terapéutica prolongada son la albiglutida y la
taspoglutida, ambos en etapa de investigación, que han mostrado resultados preliminares
alentadores [99, 100].
En modelos experimentales, la taspoglutida previene la apoptosis
en islotes de Langerhans humanos, y en modelos animales promueve además la
proliferación de células beta [101].
2. INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4
La serina proteasa DPP-4 fue descubierta en 1967, pero sólo recientemente ha sido
objeto de intensas investigaciones. La DPP-4 está distribuída de manera ubicua en el
organismo y actúa como posprolina o alanina peptidasa, generando así péptidos
biológicamente inactivos por vía de la escisión de las terminales N de las regiones X-prolina
y X-alanina. Es una molécula compleja que existe en dos formas: como una proteína
presente en células de diversos tipos y expandida en sus membranas, y también en forma
soluble en la circulación sanguínea; ambas formas tienen actividad proteolítica. Como tanto
10
GLP-1 como GIP tienen un residuo de alanina en posición 2, se convierten en sustratos que
permiten la acción de la DPP-4. Sus inhibidores, como la sitagliptina, son drogas
administradas oralmente que mejoran el control de la glucemia evitando la rápida
degradación de las incretinas, lo que resulta en un incremento posprandial de los niveles de
GLP-1 y GIP intactos y biológicamente activos [102, 103].
La sitagliptina es un inhibidor selectivo de la DPP-4 administrado por vía oral, y ha
sido el primer compuesto de este grupo aprobado por la FDA. Reduce la actividad de la
DPP-4 de manera sostenida con sólo una dosis diaria, preserva los niveles circulatorios de
GIP y GLP-1 posprandiales tanto en estudios agudos como crónicos, y reduce la glucemia
sin incremento significativo de los episodios hipoglucémicos [104]. Por lo tanto, esta droga
funciona inhibiendo la inactivación de las incretinas GLP-1 y GIP por la DPP-4. Mediante la
prevención de la inactivación de GLP-1 y GPI, estos péptidos potencian la secreción de
insulina y suprimen la liberación pancreática de glucagón. Si los niveles de glucemia se
mantienen dentro de límites normales, la cantidad de insulina liberada y, asimismo, la
intensidad de la inhibición del glucagón decrecen, lo que tiende a prevenir el efecto
hipoglucemiante que acompaña a otros agentes antidiabéticos.
Otros inhibidores de la DPP-4, como vildagliptina, saxagliptina, y alogliptina se
encuentran en diversas etapas de investigación. La vildagliptina es el segundo inhibidor de
la DPP-4 que se ha aprobado en Europa. Es muy similar a la sitagliptina y tiene propiedades
farmacocinéticas que permiten un régimen de administración de una sola dosis diaria. Un
metaanálisis que incluyó 38 estudios de hasta 104 semanas de duración y más de 12300
pacientes [105] – la mitad de ellos tratados con vildagliptina – mostró que la misma
presenta un buen perfil de seguridad, con similar incidencia de mortalidad comparada con
placebo y otras sustancias activas, y menor incidencia de hipoglucemia, temblores e
hiperhidrosis.
La alogliptina es un compuesto potente y altamente selectivo que ha logrado en
modelos experimentales regenerar y aumentar la proliferación y diferenciación de las
células beta del páncreas [106] así como también, en combinación con la pioglitazona,
mejorar el control de los niveles de glucemia y del perfil lipídico e incrementar el contenido
pancreático de insulina [107]. La insuficiencia hepática no altera la farmacocinesis de estos
compuestos, pero en casos de insuficiencia renal se requiere ajustar la dosis, especialmente
durante la administración de sitagliptina [108]. Es importante destacar que esta última no
interfiere en el metabolismo del etinil estradiol ni de la noretindrona, por lo cual puede
administarse en mujeres que reciben medicación anticonceptiva [109].
Cabe puntualizar que los inhibidores de DPP-4 presentan potenciales efectos
adversos, especialmente sobre el sistema inmunitario, y se ha comunicado un incremento
del riesgo relativo del 34% para todo tipo de infecciones después del tratamiento con
sitagliptina. Aunque este aumento de riesgo es de bajo nivel clínico, si sus consecuencias
fueran trasladadas a la práctica con millones de pacientes tratados, podría convertirse en un
serio problema epidemiológico [110]. Por otra parte, mientras los inhibidores de la DPP-4
presentan algunas ventajas sobre otras drogas antidiabéticas, será necesario conocer sus
potenciales efectos adversos cardiovasculares a largo plazo antes de recomendarlas en
forma masiva.
En resumen, los efectos beneficiosos de estas drogas son: 1) aumentan los niveles
circulantes de GLP-1; 2) incrementan la génesis, proliferación y diferenciación de las células
beta de los islotes de Langerhans; 3) inhiben la apoptosis de estas células; 4) aumentan la
secreción de insulina; 5) reducen la glucemia en ayunas; 6) reducen la glucemia
posprandial; 7) disminuyen los niveles de HbA1c.
3. PANAGONISTAS Y AGONISTAS DUALES DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS
POR PROLIFERADORES PEROXISÓMICOS (PPAR)
Como ya ha sido anteriormente mencionado, se conocen tres subtipos de agonistas
de los PPAR, denominados PPAR-alfa, PPAR-gamma, y PPAR-beta/delta.
11
La activación de los PPAR-alfa incrementa la síntesis de la fracción HDL del
colesterol, estimula el transporte reverso del colesterol y reduce los niveles de triglicéridos.
La activación de los PPAR-gamma produce una mayor sensibilización a la insulina y el
consiguiente efecto antidiabético. El rol biológico de los PPAR-beta/delta no está del todo
dilucidado, pero se sabe que sus agonistas específicos provocan reducción de la obesidad
[111]. Tratamientos combinados con agonistas de los PPAR-alfa y gamma pueden
aminorar la insulinoresistencia y mejorar la dislipidemia aterogénica. Por otra parte, los
agonistas PPAR-beta/delta pueden contraponerse al desarrollo de sobrepeso que
típicamente acompaña al tratamiento con agonistas de los PPAR-gamma. Un agonista
PPAR ideal debería presentar un óptimo perfil de seguridad y conducir a un control efectivo
de la glucemia y de la lipidemia. Los compuestos que estimulan tanto a los PPAR-alfa como
a los PPAR-gamma, podrían resultar beneficiosos en pacientes con DMT2 [112].
El bezafibrato, clásico y bien conocido hipolipemiante derivado del ácido fíbrico, es el
primer panagonista de los PPAR alfa, beta/delta y gamma que ha sido ampliamente
estudiado clínicamente. Es el único panagonista con más de un cuarto de siglo de
experiencia terapéutica, con un buen perfil de seguridad y que puede ser considerado un
arquetipo de los fármacos de su grupo.
El bezafibrato eleva considerablemente los niveles de HDL, reduce los triglicéridos,
mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye los niveles de glucemia, haciendo decrecer
significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares y la aparición de diabetes en
pacientes con síndrome metabólico. Además, atenúa la progresión de la resistencia a la
insulina retardando la presentación de la DMT2, aumenta los niveles de adiponectina y en
seguimientos a largo plazo probó disminuir la incidencia de infarto de miocardio en pacientes
con síndrome metabólico [113-119]. Sin embargo, desde un punto de vista bioquímico, el
bezafibrato es un agonista de los PPAR de relativamente baja potencia.
Otros derivados del ácido fíbrico, como el clofibrato y el gemfibrozil, están
actualmente en desuso. El fenofibrato, si bien sus efectos metabólicos son similares a los
del bezafibrato, no redujo la incidencia de eventos coronarios pero disminuyó el total de
eventos cardiovasculares [120]. Estudios recientes determinaron que su perfil de seguridad
es aceptable, tanto como monoterapia como asociado a las estatinas [121, 122]. Un
metaanális incluyendo estudios publicados durante 60 años (de 1950 a 2010) determinó que
los fibratos pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, previniendo
sobre todo accidentes coronarios, y disminuyendo al mismo tiempo el riesgo cardiovascular
en pacientes con dislipidemia combinada [123].
Últimamente se han desarrollado nuevos y potentes agonistas de los PPAR, los
glitazares. Estos agentes aumentan la sensibilidad a la insulina a nivel hepático y periférico,
con reducciones de la HbA1c de 0.5% a 2%. Sobre la base de su mecanismo de acción se
especula que dichos agentes pueden modular el riesgo cardiovascular mediante la mejoría
de la reactividad endotelial, la reducción de la presión arterial y la optimización de los
perfiles lipídicos [124]. No obstante, la aparición de efectos colaterales indeseados ha
provocado la detención de su investigación en la fase de desarrollo III. Estos efectos
colaterales fueron muy variables, probablemente porque los PPAR-alfa y PPAR-gamma
controlan la expresión de numerosas proteínas involucradas en una diversidad de procesos
biológicos. Por ejemplo, el desarrollo del tesaglitazar fue interrumpido por causar
insuficiencia renal, el del muraglitazar por causas cardiovasculares, y tanto el ragaglitazar
como el farglitazar fallaron por su hepatotoxicidad y acción cancerígena en roedores.
Una nueva droga de este tipo, el aleglitazar, fue estudiada en un ensayo denominado
SYNCHRONY [125], que tuvo como objetivo establecer su perfil de seguridad y su acción
sobre los niveles lipídicos y glucémicos [126]. Comparado con placebo, redujo
significativamente la HbA1c, y el descenso fue proporcional a la dosis empleada. Con dosis
mayores de 600 μg se observó edema, hemodilución y aumento de peso. Administrando
dosis de 300 μg ningún paciente tuvo insuficiencia cardíaca congestiva y la incidencia de
edema fue similar al grupo placebo y menor que la observada con pioglitazona. El aumento
de peso fue también menor que el detectado con pioglitazona. El balance final de seguridad
y el perfil de eficacia en estudios clínicos a corto plazo permitió llevar la investigación a la
12
fase III. El aleglitazar está actualmente siendo estudiado en ensayos clínicos a larga escala
a efectos de determinar su capacidad de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares
severos (muerte, infarto miocárdico, accidente cerebrovascular) en cardiópatas diabéticos
[127]. En un modelo experimental en primates, el aleglitazar ha demostrado efectos
favorables sobre el metabolismo de los glúcidos y de los lípidos [128]. Teniendo en cuenta
la problemática de los primeros glitazares en cuanto a sus perfiles de seguridad, el futuro de
los agonistas duales de los PPAR es aún incierto, pero sus efectos sobre los niveles
glucémicos y lipídicos alientan futuras investigaciones.
4. FÁRMACOS MIMÉTICOS DE AMILINA
La amilina es sinérgica con la insulina, siendo también secretada por las células beta
de los islotes de Langerhans en respuesta a la ingesta de alimentos. La secreción deficiente
de amilina es un fenómeno bien conocido en la diabetes tipo 1 y en los estados más
avanzados de la DMT2, dado que en ambos casos la producción de insulina se encuentra
marcadamente reducida. Su efecto mimetiza en parte el de los GLP-1. La amilina suprime el
glucagón, la hormona pancreática sintetizada por las células alfa que regula la producción
de glucosa por el hígado, atenuando de esta manera la producción de glucosa hepática.
Además, retarda el vaciamiento gástrico y tiene cierto efecto central estimulador de la
saciedad [129]. En roedores la asociación amilina/leptina posee actividad antiadiposa e
hipotensora, acompañada de efectos anoréxicos y termogénicos [130].
El pramlintide es una hormona sintética de administración parenteral por vía
subcutánea que produce efectos semejantes a la amilina. Disminuye la producción de
glucosa por el hígado inhibiendo la acción del glucagon, y reduce las fluctuaciones de la
glucosa posprandial. Esta droga fue aprobada por la FDA en marzo de 2005, y si bien
parece ser una medicación satisfactoria en la diabetes insulinodependiente, no aparenta
tener un futuro importante en el manejo de la DMT2 [131], si bien genera en esta úlitima una
ligera reducción de la HbA1c y del peso corporal [132, 133].
5. EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS NUEVOS COMPUESTOS
ANTIDIABÉTICOS
Si bien el principal efecto fisiológico demostrado por la exanatida ha sido sobre el
control de la glucemia, se observaron también efectos hemodinámicos favorables. En
modelos experimentales se ha encontrado receptores de GLP-1 en los miocitos cardíacos y
en ciertas regiones del cerebro que regulan las funciones autonómicas [134]. En algunos
casos la administración de GLP-1 en infusión endovenosa se asoció con un incremento al
doble del gasto sistólico y del 50% del volumen minuto, con reducción significativa del
volumen diastólico final [135]. Resultados semejantes fueron documentados en humanos,
pero es necesario contar con datos más seguros a largo plazo para poder considerar el
potencial efecto benéfico que pudiere derivarse de las influencias hemodinámicas de los
miméticos de GLP-1 [136].
En cuanto a los inhibidores de la DPP-4, se demostró que el aumento de GLP-1 que
generan, mejora la función global y regional del ventrículo izquierdo en respuesta al estrés y
mitiga la isquemia en pacientes coronarios [137].
Los glitazares pueden provocar cierto grado de descenso de la presión arterial [124].
Los miméticos de la amilina, como el pramlintide, poseen cierta acción vasodilatadora y
parecen ser relativamente neutrales desde el punto de vista cardiovascular, sin haber
demostrado de momento beneficios ni riesgos [99]; datos relativos a los efectos a largo
plazo, morbilidad y mortalidad son aún necesarios [133].
IMPLICACIONES CLÍNICAS
El arsenal terapéutico actualmente disponible para el tratamiento de la DMT2 es
complejo, pues existe una amplia gama de fármacos que pueden ser utilizados como
monoterapia o en combinación. Por lo tanto, es frecuente encontrar dificultades para
determinar la mejor opción terapéutica para un paciente dado.
13
Un problema muy común surge cuando el efecto beneficioso de una droga es
conocido cuando se la utiliza a corto plazo, pero sin datos suficientes relativos a su
seguridad a largo plazo. Este hecho es particularmente preocupante cuando se administran
fármacos hipoglucemiantes a pacientes con enfermedad cardiovascular, quienes los
deberán utilizar indefinidamente. Por esta razón, es imperativo intentar reducir el riesgo en
este tipo de enfermos.
Como medidas generales se aconseja dieta, actividad física programada, abandono
del hábito de fumar, mantenimiento de peso adecuado y control del perfil lipídico. Sin
embargo, menos del 10% de los pacientes logra mantener un aceptable control de glucemia
a largo plazo sin una terapia farmacológica coadyuvante [138]. Es importante enfatizar la
necesidad de un adecuado control de la tensión arterial. En este contexto, nuestro grupo de
investigación comunicó la presencia de gran número de pacientes con hipertensión arterial
no diagnosticada, que luego de 5 años de seguimiento presentaron una tasa de mortalidad
más elevada que la de los diabéticos identificados como hipertensos [139]. Más aún, el
incremento de mortalidad asociado a hipertensión no controlada en pacientes con DMT2,
apoya fuertemente el concepto de la necesidad de tratamiento antihipertensivo precoz [140].
Tanto la hiperglucemia en ayunas como la DMT2 declarada están asociadas con una
mayor prevalencia de insuficiencia cardíaca entre los pacientes con enfermedades
cardiovasculares [141].
La evidencia disponible indica que el mantenimiento de la glucemia en niveles
normales o casi normales utilizando medios farmacológicos es un elemento protector en los
pacientes diabéticos, que mejora la enfermedad microvascular (retinopatía, nefropatía,
neuropatía) y reduce la morbilidad y mortalidad [142, 143]. ¿Es esta evidencia aplicable
también a los diabéticos con enfermedad coronaria? Los datos conocidos indican que la
respuesta debe ser positiva, pero la disminución de las complicaciones macrovasculares es
todavía incierta. Los criterios terapéuticos para la DMT2 en pacientes libres de enfermedad
cardiovascular no deberían ser automáticamente extrapolados a diabéticos cardiópatas,
dado que éstos necesitan un tratamiento cuidadosamente personalizado. La ateroesclerosis
requiere décadas para su desarrollo, en consecuencia, el control glucémico puede ser
beneficioso en la prevención primaria de enfermedad cardiovascular en pacientes jóvenes
con DMT2, pero podría ser deletéreo en pacientes añosos con la enfermedad establecida.
Por ello, el control estricto de la glucemia puede reducir la enfermedad microvascular, pero
también puede incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos [144].
¿Cuál debería ser la conducta en relación al tratamiento combinado de sulfonilurea y
metformina, tan ampliamente utilizado? Una vez que un tratamiento para una condición
crónica y de larga evolución es aprobado por las autoridades científicas y sanitarias,
deberían realizarse estudios prospectivos controlados para establecer su seguridad y
efectividad a largo plazo.
Semejantes estudios requieren muchos años para ser
completados, y a veces no se realizan. Este es el caso del tratamiento combinado
sulfonilurea/metformina en pacientes con enfermedad cardiovascular. Los datos obtenidos
en los estudios observacionales disponibles actualmente indican que esta terapia genera un
aumento de la mortalidad [69-72], sugiriendo que esta combinación debería ser utilizada
con suma cautela en diabéticos con enfermedad cardiovascular comprobada. La excesiva
mortalidad puede estar reflejando una expresión aditiva de los efectos adversos
cardiovasculares de cada una de las medicaciones administradas en forma individual. Sin
embargo, debemos destacar que nuestra propia experiencia se refiere específicamente a la
asociación glibenclamida/metformina [69] y carecemos de información sobre la combinación
de metformina con otras sulfonilureas, como la glimepirida o la gliclazida.
CONCLUSIONES
Sobre la base de la información existente, en este momento no se dispone de guías
terapéuticas o estrategias para el tratamiento farmacológico antidiabético de pacientes con
enfermedad cardiovascular documentada. De todos modos, se puede condensar la
información disponible y señalar los siguientes puntos destinados a optimizar el perfil de
seguridad de la farmacoterapia empleada:
14
1. Cuatro de los cinco grupos de fármacos antidiabéticos orales clásicos presentan
riesgos probados o potenciales para quienes padecen enfermedad cardiovascular.
2. Estos riesgos no son meramente efectos secundarios o colaterales de la
medicación, sino fenómenos bioquímicos imbricados en el mecanismo íntimo de acción de
estos fármacos.
3. La información disponible indica que la terapia con la combinación glibenclamida y
metformina presenta un riesgo especial y debería ser evitada - o al menos cuidadosamente
monitorizada - en el tratamiento a largo plazo de pacientes con enfermedad coronaria
comprobada.
4. Las glitazonas deben ser evitadas en pacientes con insuficiencia cardíaca o
función ventricular izquierda deteriorada.
5. Las nuevas drogas miméticas de incretina y los inhibidores de la DPP-4, si bien
son relativamente poco efectivas cuando se usan aisladamente, son recomendables en
combinación con otros fármacos debido a la ausencia de efectos cardiovasculares
indeseables.
6. Para un mejor manejo del paciente diabético cardiópata, es necesario implementar
un tratamiento farmacológico personalizado. En este contexto, el estado clínico del paciente
debe ser cautelosamente analizado, para determinar si el problema cardíaco predominante
es la enfermedad coronaria o la insuficiencia cardíaca, a los efectos de evitar la
administración de un régimen terapéutico riesgoso para el paciente.
15
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AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue patrocinado en parte por la Fundación de Investigaciones en Diabetología
Cardiovascular (RA 58-040-684-1), Holon, Israel.
25
Figura 1: Histograma de la tasa bruta de mortalidad, expresada en porcentaje, durante 7.7
años de seguimiento en 11.322 pacientes coronarios (diabéticos y no diabéticos) tratados
con diferentes regímenes terapéuticos. La mortalidad de los pacientes recibiendo
tratamiento combinado con glibenclamida/metformina es significativamente más alta y casi
cuadruplica la mortalidad de los coronarios no diabéticos. La diferencia sigue siendo
significativa cuando se compara este régimen terapéutico con las diversas monoterapias.
ND: no diabéticos, diet: tratados exclusivamente con dieta, gliben: tratados con
glibenclamida, metfor: tratados con metformina, comb: tratados con la combinación
metformina/ glibenclamida. Modificado de Fisman EZ y col [69].
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CURVA ACTUARIAL DE MORTALIDAD GENERAL
Análisis multivariado
SUPERVIVENCIA
1
0.9
0.8
No diabéticos
Dieta
Glibenclamida
Metformina
Glibenclamida y metformina
0.7
0.6
0.5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
AÑOS
Figura 2: Curvas actuariales de mortalidad por calquier causa luego de efectuar un análisis
multivariado, en la misma población que en la figura 1. El análisis incluyó edad, género,
glucemia, colesterolemia, trigliceridemia, infarto miocárdico previo, sindrome anginoso,
hipertensión arterial, clase funcional, accidentes cerebrovasculares previos, enfermedad
vascular periférica, tabaqusmo, índice de masa corporal, uso de bloqueantes adrenérgicos
beta y uso de agentes antiplaquetarios. Tomando pacientes con regimen terapéutico de
dieta solamente como grupo de referencia, el tratamiento combinado con metformina y
glibenclamida se asoció con un significativamente alto coeficiente de tasa bruta de
mortalidad: 1.53 (95% CI 120-1.96). Modificado de Fisman EZ y col [69].
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