Aplicación de la Química Supramolecular al diseño de nuevos

Aplicación de la Química Supramolecular al diseño de nuevos fármacos
Esta línea trata de la aplicación de la química supramolecular a la búsqueda de nuevos
fármacos con tres objetivos prioritarios:
1) Búsqueda de receptores sintéticos capaces de modificar, mediante complejación selectiva,
niveles anómalos de aminoácidos dicarboxílicos o catecolaminas neurotransmisores que
generan enfermedades neurodegenerativas.
2) Búsqueda de receptores sintéticos capaces de inhibir la toxicidad y/ó neurotoxicidad de
drogas estimulantes de tipo anfetamina mediante procesos de complejación selectiva.
3) Busqueda de nuevos fármacos complejantes de Fe(II) de actividad antiparasitaria por su
capacidad para inhibir la superóxido dismutasa de hierro (FeSOD)
En los últimos años esta estrategia ha conducido a interesantes resultados:
1a) Se han desarrollado receptores poliamínicos de pirazol que, en solución acuosa y a pH
fisiológico, interaccionan selectivamente con L-glutamato en forma zwiteriónica. Algunas de
estas poliaminas son capaces de inhibir procesos de muerte neuronal excitotóxica.
Alternativamente, receptores poliamínicos de pirazol ó piridina forman complejos binucleares
de Cu(II) y/ó Zn(II), que interaccionan eficaz y selectivamente con L-glutamato en solución
acuosa a pH fisiológico. Se ha comprobado que uno de estos complejos poliamina-Zn(II) actúa
como neuroprotector, bloqueando la actividad del receptor VR1.
1b) Se ha sintetizado un criptando poliamínico de 1H-pirazol, que en solución acuosa y a pH
fisiológico, forma un complejo estable de inclusión con dopamina (Ks 105M-1). Además se
demostró que receptores poliamínicos de estructura cíclica ó bicíclica que forman complejos
binucleares de Cu(II) interaccionanan eficazmente con el grupo catecol de dopamina a pH
fisiológico formando complejos ternarios receptor-2Cu(II)-dopamina.
2a) Se ha descubierto que receptores protón-ionizables de 1H-pirazol generan sales de
pirazolato de sodio que interaccionan eficaz y selectivamente con cloruros (ó sulfatos) de
amonio de drogas anfetamínicas y derivados de tipo ¨éxtasis¨. Una de estas sales sódicas
inhibió parcialmente la neurotoxicidad inducida por metanfetamina in vivo en ratones.
2b) Estudios con receptores acíclicos derivados de piridazina demuestran que las interacciones
de apilamiento potencian la complejación y transporte selectivo de fenetilaminas lipófilas en
relación a dopamina.
3) Se ha demostrado que, en general, la supervivencia de parásitos protozoarios está
próximamente relacionada con la capacidad de determinadas enzimas para evadir el daño
originado por radicales libres tóxicos procedentes de sus huéspedes. Entre ellas, la superóxido
dismutasa de hierro (FeSOD), parece ser la enzima normalmente asociada con
tripanosomátidos y juega un papel relevante como defensa antioxidante de Trypanosoma cruzi.
Por tanto, aquellos compuestos que inhiben la acción protectora de la FeSOD son buenas
dianas de actividad antiparasitaria que afecta tanto al crecimiento como a la supervivencia de
células parasitarias. Dado el papel predominante de los grupos prostéticos, la complejación
competitiva del ión metálico de la FeSOD podria ser una eficiente via de desactivación de su
efecto antioxidante. Hemos encontrado una serie de derivados de benzo[g]ftalazina con
capacidad para complejar iones metálicos de transición, que en forma libre se comportan como
inhibidores de FeSOD. En estos compuestos, parece existir una relación entre el modo de
complejación del ligando, la pauta de inhibición de la enzima y la actividad antiparasitaria
observada.
Dado su carácter interdisciplinar, este proyecto está siendo desarrollado en colaboración con
diferentes grupos de investigación