Unidad_10

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METABOLISMO DE LOS COMPUESTOS NITROGENADOS
MVZ Cuauhtémoc Nava Cuéllar
Introducción
El nitrógeno es un elemento sumamente importante para los organismo ya que
forma parte de los aminoácidos y los ácidos nucleicos, por lo que su utilización debe
ser optimizada los más posible. Los aminoácidos que sobrepasan las necesidades
metabólicas para sintetizar nuevas proteínas y otras biomoléculas, no pueden
almacenarse como ocurre con los ácidos grasos y la glucosa, por lo tanto son
catabolizados. El nitrógeno que contienen es en su mayoría excretado, el resto de la
estructura es utilizado como fuente de energía. Parte del nitrógeno de los
aminoácidos degradados es utilizado para sintetizar las bases púricas y
pirimidínicas.
En este capítulo se estudian las vías metabólicas relacionadas con el catabolismo
de los aminoácidos,
el destino del nitrógeno que contienen y la utilización del
esqueleto carbonado, así como, la síntesis y degradación de las bases púricas y
pirimidínicas
Transaminación y desaminación
El grupo -amino (nitrógeno) de los aminoácidos es separado del esqueleto de
carbono, mediante el desarrollo coordinado de la transaminación y la desaminación
oxidativa.
Durante la transaminación, el grupo -amino de los aminoácidos proteicos, excepto
lisina, treonina y prolina, se transfiere a un cetoácido (esqueleto de carbono), en
consecuencia
se
forma
un
nuevo
aminoácido
y se
libera
el
cetoácido
correspondiente al aminoácido inicial. Esta reacción es catalizada por las enzimas
aminotransferasas, también llamadas transaminasas, muchas de las cuales utilizan
1
-cetoglutarato como cetoácido, por lo que tarde o temprano, el grupo amino de
todos los aminoacidos es dirigido al glutamato. El piridoxal fosfato (PLP), el cual se
forma a partir de la vitamina B6 (piridoxina), es el grupo prostético de las
aminotransferasas. El PLP se enlaza a la enzima y al sustrato formando lo que se
conoce como base de Schiff. El grupo -amino es transferido al PLP creándose
piridoxamina fosfato transitoriamente, posteriormente el cetoácido aceptor toma el
grupo amino de la piridoxamina fosfato, con lo que se genera el aminoácido
correspondiente y la piridoxamina fosfato vuelve a su estado original.
Posteriormente, la desaminación oxidativa del glutamato es catalizada por la
glutamato deshidrogenasa. Esta enzima alostérica mitocondrial requiere de NAD o
NADP como coenzima, es inhibida por el GTP y el ATP, mientras que el GDP y ADP
la activan. Así, una disminución del nivel energético incrementa la desaminación.
Mediante esta reacción, el glutamato pierde su grupo amino en forma de amonio y
libera su esqueleto de carbono como -cetoglutarato, esto ocurre en ambos
sentidos; la glutamato deshidrogenasa tanto desamina al glutamato como lo
sintetiza.
Transporte del amonio extrahepático al hígado
El amonio generado en la desaminación oxidativa es tóxico para las células, por lo
que es convertido a urea en el hígado. Ya que todos los tejidos extrahepáticos
producen amonio, es necesario un sistema de transporte adecuado. La mayoría
utiliza a la enzima glutamina sintetasa para convertir el amonio en glutamina,
producto atóxico. La glutamina se trasporta por la sangre al hígado, en donde la
glutaminasa la hidroliza y se libera el amonio. Por otro lado, dado que el músculo
obtiene energía principalmente de la glucólisis, utiliza una ruta diferente, el ciclo de
la glucosa-alanina. El piruvato que se genera en la glucólisis experimenta una
transaminación con glutamato, consecuentemente se forma alanina. El glutamato a
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su vez ha obtenido su nitrógeno del amonio gracias a la glutamato deshidrogenasa.
La alanina se transporta del músculo al hígado donde pierde su nitrógeno en forma
de amonio mediante transaminación y desaminación. La transaminación de alanina
genera piruvato a partir del cual se sintetiza glucosa por gluconeogénesis. La
glucosa se libera a la sangre para dirigirse al músculo o para nutrir al cerebro. Este
proceso cíclico permite al músculo eliminar el amonio y tener glucosa disponible.
Ciclo de la urea
Como ya se dijo, la acumulación de amonio tiene consecuencias tóxicas. Por lo
tanto se debe eliminar con la misma rapidez con la con la que se genera. Los
animales acuáticos eliminan directamente amonio gracias a que pueden captar y
expulsar cantidades ilimitadas de agua. En cambio los animales terrestres necesitan
trasformarlo en un compuesto que pueda excretarse sin que ello implique una
pérdida importante de agua. Las aves y los reptiles producen ácido úrico y los
mamíferos urea.
La urea se forma a lo largo de una secuencia de cinco reacciones en el hígado, de
la cuales cuatro forman un ciclo:
1) En la mitocondria, la enzima mitocondrial cabamoil fosfato sintetasa I, que
técnicamente no forma parte del ciclo de la urea, cataliza la reacción limitante.
Condensa amonio y bicarbonato para formar carbamoil fosfato, quien proporciona
uno de los dos átomos de nitrógeno de la urea. Esta reacción es irreversible y
requiere de 2 ATP. En los eucariotas la carbamoil fosfato sintetasa II es citosólica,
usa glutamina como donador de nitrógeno y esta involucrada en la síntesis de
pirimidinas.
2) El grupo carbamoil del carbamoil fosfato es transferido a la ornitina formando
citrulina.
Esto
ocurre
dentro
de
la
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mitocondria
gracias
a
la
ornitina
transcarbamoilasa. La citrulina debe salir de la mitocondria para que pueda
continuar el ciclo de reacciones.
3) La citrulina, en el citosol, se condensa con el aspartato produciendo
argininsuccinato, el aspartato proporciona el segundo átomo de nitrógeno de la urea.
La argininsuccinato sintetasa, responsable de la reacción, requiere de dos enlaces
de alta energía del ATP.
4)
El
argininsuccinato se convierte en arginina al liberar fumarato,
con la
participación de la argininosuccinasa. La arginina es el precursor inmediato de la
urea. En el ciclo de Krebs el fumarato se transforma en oxalacetato, el cual por
transaminación se convierte nuevamente en aspartato.
5) Por último la arginasa hidroliza a la arginina con lo que se restaura la ornitina y se
libera la urea. La urea es excretada a través de la orina y la ornitina es trasladada a
la mitocondria, para que nuevamente reaccione con el carbamoil fosfato y el ciclo
continúe.
Destino de los esqueletos de carbono
Los
esqueletos
de
carbono
(radicales
carbonados)
transaminación y desaminación se transforman en
liberados
durante
la
siete metabolitos, los cuales
pueden oxidarse hasta CO2 y agua produciendo ATP. De los que se producen en el
hígado, algunos son usados como sustratos para la síntesis de glucosa y cuerpos
cetónicos, dependiendo condición energética del organismo.
Los aminoácidos cuyos radicales carbonados se transforman en -cetoglutarato,
succinil-CoA, fumarato, oxalacetato o piruvato, originan glucosa, por lo que se
denominan glucogénicos. Aquellos que sus radicales carbonados se transforman en
acetil-CoA o Acetoacetil-CoA originan cuerpos cetónicos y se llaman cetogénicos.
En condiciones fisiológicas la mayor parte de los aminoácidos originan glucosa, y
sólo unos cuantos cuerpos originan cetónicos.
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El glutamato, la arginina, la glutamina, la histidina y la prolina producen
-cetoglutarato. La isoleucina, la metionina, la treonina y la valina son generadores
de succil-CoA. La fenilalanina y la tirosina generan fumarato. La asparagina y el
aspartato producen oxalacetato. La alanina, cisteína, glicina, serina, treonina y
triptófano forman piruvato.
La isoleucina, la leucina, la treonina y el triptófano
producen acetil-CoA. Por último, la leucina, la lisina, fenilalanina, tirosina y el
triptófano rinden acetoacetil-CoA.
Los radicales carbonados de algunos aminoácidos, como la isoleucina, la tirosina y
el triptófano, pueden generar más de un producto, por lo que son precursores tanto
de glucosa como de cuerpos cetónicos.
Síntesis de nucleótidos
La mayoría de los organismos pueden sintetizar todos los nucleótidos de purina y
pirimidina, en cantidades suficientes para satisfacer sus necesidades a partir del
nitrógeno de algunos aminoácidos y de la ribosa 5-P, a lo que se le llama síntesis de
novo. Sin embargo, la mayoría también los construyen a partir de los nucleósidos o
las bases nitrogenadas obtenidas por la degradación de los ácidos nucleicos, que
se realiza dentro las células o durante la digestión en el aparato digestivo. A esta
última opción se le llama ruta de salvamento o rescate.
En los animales, la hidrólisis extracelular de los ácidos nucleicos ingeridos constituye
la principal forma de obtener las bases y los nucleósidos. El proceso es comparable
a
la
digestión
de
las
proteínas.
Primero
las
enzimas
ribonucleasa
y
desoxirribonicleasa pancreáticas rompen los enlaces fosfodiéster del interior de las
cadenas dando lugar a oligonucleótidos. A continuación las fosfodiesterasas atacan
los extremos y producen mononucleótidos. Éstos son absorbidos y posteriormente
pierden
su
fósforo
convirtiéndose
en
nucleósidos
gracias
a
las
fosfomonoestearasas, también llamadas nucleotidasas. Otra enzima, la nucleósido
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fosforilasa rompe el enlace glucosídico entre la ribosa y la base nitrogenada,
mediante la adición de fosfato inorgánico dando lugar a ribosa 1-fosfato más la
base correspondiente. La nucleósido fosforilasa también cataliza la reacción en
forma inversa, es decir, el primer paso en la síntesis de salvamento de nucleótidos a
partir de bases nitrogenadas libres. Cuando esto ocurre, el nucleósido producido
puede fosforilarse por el ATP mediante una nucleósido quinasa. Estas enzimas no
son universales, por ejemplo, los animales no contienen guanosina quinasa. La
formación de los nucleótidos a partir de las bases nitrogenadas liberadas y del 5fosfo--D-ribosil-1-pirofosfato (PRPP), sintetizado en la célula, es otra alternativa en
la ruta de salvamento, esta reacción es catalizada por la fosforribosiltransferasa. El
PRPP además es un intermediario muy importante en la síntesis de novo de
nucleótidos de purina y pirimidina.
En la síntesis de novo primero se forman los ribonucleótidos y posteriormente los
desoxirribonucleótidos. El primer ribonucleótido de purina totalmente formado es la
5´monofosfato de inosina (IMP) o ácido inosínico. Su doble anillo se va formando
poco a poco sobre el PRPP, de sus cuatro átomos de nitrógeno dos provienen de la
glutamina, uno de la glicina y otro del aspartato. Se requieren de cuatro ATP y de
tetrahidrofolato. Este último es una coenzima proveniente de la vitamina folacina.
El IMP origina
monofosfato de guanosina (GMP) y
(AMP) en vías separadas.
monofosfato de adenosina
En el primer caso, el anillo de purina de la IMP se
hidroxila en una reacción dependiente de NAD produciendo monofosfato de
xantosina, que después se convierte en GMP por una amidotrasferasa dependiente
de glutamina y ATP. La síntesis de AMP involucra la transferencia de nitrógeno
desde el aspartato. En primer lugar se genera adenilosuccinato como intermediario y
a continuación por eliminación de fumarato se libera AMP. La energía que impulsa
esta reacción no proviene del ATP, sino del GTP.
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El GMP y el AMP se convierten sus correspondientes trifosfatos a través de dos
reacciones de fosforilación sucesivas. La conversión a difosfatos es catalizada por
quinasas dependientes de ATP. La fosforilación de ADP en ATP se produce
principalmente en la fosforilación oxidativa. Luego el ATP es el donador de fosfato
para la conversión del GDP y otros dinucleótidos, a sus formas trifosfatadas.
La síntesis de novo de los ribonucleótidos de pirimidina es diferente a los de purina.
En este caso el anillo de pirimidina se sintetiza primero y por separado,
posteriormente se une al PRPP para dar lugar al monofosfato de orotidina (OMP), a
partir del cual se forman los otros nucleótidos en forma secuencial. Los sustratos
para la construcción de estos nucleótidos son el carbamoil fosfato, aspartato y
PRPP, el carbamoil fosfato se forma en los animales por la condensación en el
citosol de CO2 y el ión amonio gracias a la carbamoil sintetasa II.
Éste y
el
aspartato dan lugar al carbamoil aspartato que se transforma en dihidrooroato y
finalmente en oroato, que es el
pirimidina.
primer metabolito que contiene el anillo de
Luego el oroato se une al PRPP produciéndose monofosfato de
orotidina, el cual se descarboxila y genera monofosfato de uridina (UMP).
De
manera semejante a lo que ocurre con los nucleótidos de purina, el trifosfato de
uridina (UTP) se forma por fosforilación del UMP, aunque en este caso se realiza en
un sólo paso con el gasto de 2 ATP. El trifosfato de citidina (CTP) se sintetiza a
partir del UTP, el nitrógeno extra que contienen el anillo de citosina proviene de la
glutamina, este paso requiere además de la energía proveniente de un ATP.
Los desoxirribonucleótidos se forman a partir de los ribonucleótidos mediante la
reducción de su ribosa catalizada por la enzima ribonucleótido reductasa. En este
proceso ADP, GDP, CDP y UDP son convertidos a correspondientes versiones
reducidas:
difosfato de desoxiadenosina (dADP), difosfato de desoxiguanosina
(dGDP), difosfato de desoxicitidina (dCDP) y difosfato de desoxiuridina (dUDP).
Como es notorio en esta enzima no produce desoxirribonucleótidos de timina, estos
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se forman tanto de dUDP como de dCDP. El primer paso es la conversión de dUDP
y dCDP a dUMP, lo cual se realiza por caminos separados. El segundo paso es la
formación del monofosfato de timidina (dTMP) a partir del dUMP, la enzima
responsable es la timidilato sintetasa la cual requiere de 5,10 metilentetrahidrofolato
como coenzima. Las versiones difosfato y trifosfato de este nucleótido se forman
gracias a posteriores fosforilaciones. Una vez sintetizados los nucleótidos son
utilizados para formar a los ácidos nucleicos o a las coenzimas que ya se
mencionaron, sino son utilizados se degradan y sus bases son convertidas en ácido
úrico en el caso de las purinas y en -ureidopropionato en el caso de las pirimidinas.
Degradación de las bases púricas y pirimidínicas
Los nucleótidos, como todas las moléculas del organismo, desarrollan sus funciones
durante un tiempo determinado al final del cual son degradados y dan lugar a la
pentosa correspondiente, a fosfato y a bases nitrogenadas. El catabolismo de las
bases púricas genera ácido úrico y el de las pirimidínicas produce urea.
Los nucleótidos AMP y GMP, o sus análogos, pierden su grupo fosfato por acción de
la enzima nucleotidasa con lo que se producen los nucleósidos
adenosina y
guanosina. La adenosina es desaminada por la adenosina desaminasa y se
convierte en inosina. A continuación guanosina e inosina pierden su pentosa gracias
a la nucleósido de purina fosforilasa, en consecuencia quedan libres las purinas
guanina e hipoxantina respectivamente. Ambas se convierten en xantina por acción
de las enzimas guanina desaminasa y xatina oxidasa, esta última también es se
encarga posteriormente de transformar a la xantina en ácido úrico.
El catabolismo de las purinas en los primates, aves y reptiles termina en el ácido
úrico que se excreta. Sin embargo, la mayoría de los mamíferos oxidan en mayor
medida el anillo de purina a alantoina.
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En nitrógeno de las pirimidinas principalmente se libera como amonio el cual es
convertido a urea. Los anillos son reducidos por el NADPH+H y posteriormente
abiertos por hidrólisis.
El resultado es β-ureidopropionato (citosina y uracilo) y el
β-ureidoisobutirato (timina), cuyos nitrógenos son eliminados en forma de amonio
acompañados de dióxido de carbono. Finalmente citosina y uracilo se convierten en
β alanina y timina en β aminoisobutirato.
Moléculas derivadas de los aminoácidos
Los aminoácidos además de constituir proteínas son precursores de moléculas
sumamente importantes para el organismo.
Las porfirinas que se forman a partir de la glicina son la base estructural del grupo
hemo de la hemoglobina y la mioglobina las cuales transportan oxígeno y de los
citocromos de la fosforilación oxidativa los cuales trasportan electrones.
A partir de glicina y Arginina se sintetiza fosfocreatina la cual es una forma de
almacenamiento de energía en los músculos, ya que restaura rápidamente el ATP
que se desfosforila durante la contracción.
La histamina se origina de la histidina, esta involucrada en la inflamación,
desencadena vasodilatación, vasoconstricción y movilización de células.
La tirosina es el precursor de la melanina, las catecolaminas y las hormonas de la
tiroides. La melanina es un pigmento del la piel y el pelo, que protege de los rayos
ultravioleta. Las catecolaminas son un grupo de compuestos como la Dopamina,
neurotrasmisor cerebral relacionado con las funciones motrices; la adrenalina,
hormona secretada en situaciones de alerta que aumenta la glucemia, el ritmo
cardiaco y la presión arterial;
y la noradrenalina que desempeña funciones
parecidas a la adrenalina. Las hormonas tiroxina y triyodotironina estimulan el
metabolismo de los carbohidratos, lípidos y aminoácidos.
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La serotonina y la melatonina se forman a partir de triptófano. La serotonina es un
neutrotrasmisor, induce el sueño, controla el apetito, inhibe la secreción gástrica,
aumenta el peristaltismo, estimula la secreción de hormonas de la hipófisis, produce
vasoconstricción, disminuye la contracción del corazón, aumenta la agregación
plaquetaria y es broncoconstrictor. La melatonina al igual que la serotonina modula
el sueño, además controla los ciclos reproductivos de acuerdo al fotoperiódo,
recientemente se ha relacionado con el envejecimiento. El glutatión forma parte de
un sistema de protege a las células contra la oxidación; el glutamato, la cisteína y la
glicina son sus precursores.
Bibliografía:
1.
Mathews K.C., van Holde E.K., Aher G.K. Bioquímica. 3th edición. Pearson
Addison Wesley, España 2004.
2.
Nelson D.L., Cox M.M.. Lehninger Principles of bioquemistry. 3th edition.
Worth Pliblishers. EU 2000.
3.
Voet D., Voet G.J. Biochemistry. 2th Edición. John Wilwy & Sons, INC. E.U.
1995.
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