Papel del tratamiento antirretroviral. Otras estrategias
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Bases del envejecimiento acentuado y acelerado: Papel del TAR y otras estrategias José R. Blanco Hospital San Pedro – CIBIR Logroño En 2016… • Tenemos aprobados 24 fármacos antirretrovirales. • 6 familias: ITIN, ITINN, IP/r, INI, IF, CCR5 • Estrategias bien definidas1: - Preferentes: ITIN + INI - Alternativas: ITINI + ITINN, ITIN + INI, ITIN + IP/r • Opciones óptimas: potencia, seguridad/tolerabilidad Gesida/PNS 2016 Eficacia de la TAR inicial: revisión sistemática y metaanálisis a 144 semanas Eficacia virológica (ITT) por año de inicio del estudio Interrupción del TAR por efectos adversos Lee et al. Plos One 2014 Mediana de años alcanzados, y vividos, en pacientes varones VIH CDC-A Mediana de años alcanzados VIH+ Población general Mediana de años vividos Van Sighem et al. AIDS 2010 La infección VIH se ha convertido en una enfermedad crónica... Deeks et al. Lancet 2013 ... con una inflamación persistente Deeks et al. Lancet 2013 ¿Nos proporciona el TAR todo lo que necesitamos? www.peris.es Limitaciones actuales del TAR en los pacientes con un buen control virológico Pérdida de las barreras mucosas Replicación viral Inmunoactivación persistente Pairardi et al. Immunol Rev 2014 Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral) ¿Replicación residual VIH? ¿Proteínas virales? Afectación telómeros NRTI e IPs Disfunción mitocondrial ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC? Traslocación bacteriana Inflamación/inmunoactivación residual persistente ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO Inmunosensescencia IP ↑ ROS Basado en Reiss et al. CID 2009 Terapias anti-inflamatorias para el manejo de la infección VIH Objetivo Intervención terapéutica Control replicación residual Intensificación TAR, optimizar el TAR en base a la penetración tisular, nuevos FAR Control coinfecciones Valaciclovir, Valganciclovir, AAD frente al VHC Translocación bacterina Sevelamer, rifaximina, mesalamina, isotretinoina, prebióticos, probióticos Mejorar funcionalidad LT IL-7, hormona de crecimiento, anticuerpos anti-PD1 Fibrosis linfoide Perfenidone, inhibidores del ECA, ARA II Inflamación cróncia Estatinas, cloroquina, hidroxicloroquina, inhibidores de COX-2, aspirina, metotrexato, lenalidomida, leflunomida, ruxolitinib, sirolimus, anticuerpos anti-IFN-alpha, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-1-beta Hipercoagulabilidad Aspirina, apixaban, dabigatran Envejecimiento celular Activadores de las sirtuinas, sirolimus Síndrome metabólico Metformina, ejercicio, dieta, vitamina D Basado en Deeks et al. Immunity 2013 Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral) ¿Replicación residual VIH? ¿Proteínas virales? Afectación telómeros NRTI e IPs Disfunción mitocondrial ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC? Traslocación bacteriana Inflamación/inmunoactivación residual persistente ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO Inmunosensescencia IP ↑ ROS Basado en Reiss et al. CID 2009 Factores que condicionan la recuperación inmune de los pacientes en TAR - ¿Inhibidores de la integrasa? Pinzone et al. Clin Dev Immunol 2012 Opciones terapéuticas para restaurar la inmunidad Reducir la inmunoactivación (ej. antagonista CCR5, TLR4, anti IL-1, anti IL-6) Reforzar la inmunidad (ej. IL-2, IL-7, IL-15) TAR ¿Intensificación? Terapia génica (ej. reducir la expresión de CCR5; ¿TMO?) Reducir las células infectadas latentes (ej. IL-7, HDACis, inh. metilación) Basado en Pinzone et al. Clin Dev Immunol 2012 IL-2 mejora la recuperación inmunológica pero no aporta beneficios clínicos Recuperación inmunológica Infecciones oportunistas o muerte p = 0,47 p = 0,55 Las estrategias terapéuticas deben tener una aplicación práctica Abrams et al. NEJM 2009 En la infección por VIH, no se debe depreciar el grado de inflamación El VIH no es un espectador inocente Célula moribunda Célula normal 1 2 Inflamación Célula muerta Liberación de citoquinas proinflamatorias y del contenido celular Reclutamiento de CD4 5% VIH PIROPTOSIS Infección de los CD4 por el VIH 95% VIH 1. Basado en De Toro G. VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica 2006; y 2. Basado en Doitsh et al. Nature 2014 Inhibidores de la caspasa 1 • Modelos matemático que incorpora el efecto de piroptosis en el estudio de la caída de CD4+ en la infección VIH-1. • Aplicación del modelo de predicción en pacientes VIH-1 de Brasil. Sin inflamación Estudio de efectividad que incluye citoquinas que promueven la proliferación de células con infección latente. Con inflamación Wang et al. Plos Comput Biol 2015 Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral) ¿Replicación residual VIH? ¿Proteínas virales? Afectación telómeros NRTI e IPs Disfunción mitocondrial ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC? Traslocación bacteriana Inflamación/inmunoactivación residual persistente ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO Inmunosensescencia IP ↑ ROS Basado en Reiss et al. CID 2009 ¿Qué podemos esperar de las estrategias de intensificación? Ref. Fármaco Reduce la viremia residual persistente Otras 1 RAL ✗ No reduce la baja viremia persistente 2 RAL ±✓ En algunos casos, aumento transitorio del ADN episomal y normalización de la inmunoactivación 3 RAL ✗ No reduce la viremia residual 4 RAL ✗ No reduce los niveles residuales de ARN del VIH en LCR ni la inmunoactivación intratecal 5 MVC ±✓ Tendencia a disminuir en los LT el tamaño de las células latentes infectadas por el VIH 6 RAL ±✓ Disminuye la activación de los LT CD8+, aumento transitorio del ADN episomal. No cambios en la cifra de CD4+ o en el ADN total o integrado 7 MVC ±✓ No aumentro de los CD4+. Disminución de la inmunoactivación y de la apoptosis, pero revierte tras suspender el MVC 8 MVC ✗ No impacto en el riesgo cardiovascular (función endotelial) 1.McMahon et al. CID 2010; 2.Buzon et al. Nat Med 2010; 3.Gabdhi et al. Plos Med 2010; 4.Yilmaz et al. JAIDS 2010; 5.Gutierrez et al. Plos One 2011; 6.Llibre et al. Antivir Ther 2012; 7.Wilkin et al. JID 2012; 8.Hatano et al. JAIDS 2012 ¿Qué podemos esperar de las estrategias de intensificación? Ref. Fármaco Reduce la viremia residual persistente Otras 9 RAL ±✓ No restaura los CD4+ ni controla su hiperactivación o apoptosis. Reduce la expresión de CD38 en los CD8+ 10 RAL ±✓ Modesto impacto en la dinámica viral, rápido pero limitado aumento de los CD4+ 11 RAL ✓ Reducción de los niveles de dímero D 12 MVC ±✓ No reconstituye los CD4+ pero si los CD8+ 13 MVC ±✓ Aumenta la activación de los LT en sangre periférica y mucosa rectal. Redistribuye los CD8+ del tracto digestivo a sangre periférica 14 RAL y MVC ±✓ Rápida reducción de TLR-2, aumento de CD4+, modesta reducción del tamaño del reservorio viral. Lenta disminución de la viremia plasmática y la inmunoactivación 15 RAL y MVC ±✓ Sin impacto en el ADN proviral, puede disminuir el ARN viral y la activación de CD8+. Posible impacto en el ADN proviral rectal en algunos pacientes 9.Massanella et al. AIDS 2012; 10.Negredo et al. JAC 2013; 11.Hatano et al. JID 2013; 12.Rusconi et al. Plos One 2013; 13.Hunt et al. Blood 2013; 14.Puertas et al. AIDS 2014; 15.Lafeuillade et al. AIDS Res Ther 2014 ¿Qué podemos esperar de las estrategias de intensificación? Ref. Fármaco Reduce la viremia residual persistente Otras 16 RAL ±✓ RAL redujo específicamente el dímero-D en los pacientes tratados con IPs. RAL tuvo poco efecto sobre otros marcadores inflamatorios. 17 MVC ±✓ Cambios modestos, pero inmunológicamente favorables en la composición de LT, incluida la reducción de los % de Tregs, proliferación de CD4+ y de CD8+ senescentes 18 MVC ✓ Menor expresión de CD16 en los monocitos, reducción del ADN del VIH en monocitos CD14+ y de los niveles de sCD163. Mejor rendimiento neuropsicológico en quien sufría un trastorno leve 19 MVC ✗ No restaura la cifra de CD4+ ni disminuye la activación inmune. Ex-vivo reduce la apoptosis de las células T 20 MVC ±✓ No restaura la cifra de CD4+ pero disminuye la activación inmune 16.Massanella et al. Plos One 2014; 17. Beliakova-Bethell et al. Antiviral Res 2014; 18. Ndhlovu et al. J Neurovirol 2014; 19. van Lelyveld Plos One 2015; 20. Cillo et al. AIDS 2015 A la espera de los resultados con… Estrategias para eliminar el reservorio de las células latentes • Rhesus macaque (n = 10) infectados por SIV, en TAR, a los que se les admionistra v.o. Un agonista del receptor 7 (TLR7) con el fin de reducir el reservorio viral. Se observa una reducción del ADN viral en colon y tejidos linfoides Whitney et al. CROI 2015 #108 Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral) ¿Replicación residual VIH? ¿Proteínas virales? Afectación telómeros NRTI e IPs Disfunción mitocondrial ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC? Traslocación bacteriana Inflamación/inmunoactivación residual persistente ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO Inmunosensescencia IP ↑ ROS Basado en Reiss et al. CID 2009 Valganciclovir reduce la inmunoactivación de los pacientes en TAR • Pacientes VIH (n =30) con CD4<350 cel/mm3 ≥1 año. • Sin diferencias basales en %CD38+HLA-DR+CD4+ o PCR. Hunt et al. JID 2011 En VIH/VHC, la RVS mejora la inflamación, la inmunoactivación, y la disfunción endotelial • Pacientes VIH/VHC (n =69) tratados con IFN/r vs. VIH (n = 47). pb. Diferencias estadísticamente significativas a nivel basal y en la semana 72 La curación del VHC reduce la activación inmune y los marcadores de inflamación y disfunción endotelial Guzman-Fulgencio et al. JAC 2011 Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral) ¿Replicación residual VIH? ¿Proteínas virales? Afectación telómeros NRTI e IPs Disfunción mitocondrial ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC? Traslocación bacteriana Inflamación/inmunoactivación residual persistente ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO Inmunosensescencia IP ↑ ROS Basado en Reiss et al. CID 2009 Translocación bacteriana VIH- VIH+ Pérdida de las uniones Luz intestinal Pérdida de CD4+ Parénquima intestinal Apoptosis enterocitos Traslocación bacteriana LPS Brenchley et al. Mucosal Immunol 2008 Existe una correlación entre traslocación, inmunoactivación y recuperación CD4 • El TAR reduce, pero no normaliza, los niveles de 16S rDNA. Jiang et al. JID 2009 Traslocación e inmunoactivación en los pacientes en TAR ¿Causa o consecuencia? Problemas clínicos Inflammaging Microbiota Manejo de la traslocación en pacientes VIH Modificar el microbioma intestinal Rifamixina1 Probióticos2,3 Mejora de la barrea enterocítica rhIL-74 Panobinostat5 Mejora del aclaramiento bacteriano Sevelamer6 1. Tenorio et al. JID 2015; 2. Irvine et al. J Clin Gastroenterol 2010; 3. d’Ettorre et al. Plos One 2015 4. Sereti et al. Plos Pathog 2014; 5. Christensen et al. Med Inflamma 2015; 6. Hauser et al. Blood Purif 2010 Los probióticos reducen la inflamación en los pacientes VIH en TAR • VIH en TAR (n = 20) con probióticos x48 semanas. Inmunoactivación sCD14 Dímero D Proteína lipopolisacárido PCR-us Su beneficio es independiente de la edad d’Ettorre et al. Plos One 2015 Panobinostat podría ayudar a restaurar la barrera mucosa intestinal • VIH en TAR (n = 15) con CV <50 cop/mL durante ≥2 años, y con una cifra de CD4 >500 cel/mm3. • Panobinostat 20 mg 3 veces a la semana, cada 2 semanas (en total 4 sesiones). Aumento del ARNm IL-17 en el epitelio intestinal También disminuye la expresión de CD69+ en lámina propia d’Ettorre et al. Plos One 2015 Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral) ¿Replicación residual VIH? ¿Proteínas virales? Afectación telómeros NRTI e IPs Disfunción mitocondrial ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC? Traslocación bacteriana Inflamación/inmunoactivación residual persistente ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO Inmunosensescencia IP ↑ ROS Basado en Reiss et al. CID 2009 ¿Deben recibir aspirina todos nuestros pacientes? • Pacientes VIH (n = 25) en TAR. • CV <50 cop/mL durante ≥6 meses. • AAS (81 mg/d) x 7 días. O’Brien et al. JAIDS 2013 Metaflamación1 1. Gregor et al. Ann Rev Immunol 2011; 2. Basado en Calay Nat Med 2013 La obesidad se asocia con una mayor actividad inflamatoria e inmunoactivación • Pacientes VIH en TAR (n = 452) con <400 cop/mL. Análisis multivariable obesidad OR (IC95%; p) Características basales IL-6 0,02 PCR ? <0,001 sCD163 0,02 CD14+/CD16+ 0,03 CD14dim/CD16+ 0,01 -1 Menos inflamación 0 1 2 3 4 Más inflamación Basado en Conley et al. AIDS 2015 En pacientes VIH, rosuvastatina reduce la inflamación vascular • Pacientes VIH en TAR (n = 147). • Aleatorizado, doble ciego, rosuvastatina 10 mg/x 24 sem. 20 ±Δ 10 0 -10 -20 -30 Estatina Placebo Basado en Eckard et al. JID 2014 En pacientes VIH, rosuvastatina reduce la activación monocítica • Aleatorizado, doble ciego, estratificado por uso de IP/r. • Pacientes en TAR + rosubastatina 10 mg/x 24 semanas. Los resultados son independientes del efecto hipolipemiante y el uso de IPs Funderburg et al. CID 2014 Es imprescindible manejar otros factores de riesgo: Dieta mediterránea • Estudio multicéntrico (España), en sujetos con alto RCV pero sin ECV previos, aleatorizados a diferentes dietas. Estruch et al. NEJM 2013 Fumar aumenta la inmunoactivación • VIH+ fumador (HIV+S, n = 25), VIH+ no fumador (HIV+NS, n = 25), HIV- fumador (HIVnegS, n=15), y VIH- no fumador (HIVnegNS, n = 15). • Los pacientes VIH con CV <50 cop/mL. Valiathan et al. Plos One 2014 Posibles mecanismos patogénicos implicados en el envejecimiento de los pacientes VIH Inmunodeficiencia secundaria al VIH (a pesar de la supresión viral) ¿Replicación residual VIH? ¿Proteínas virales? Afectación telómeros NRTI e IPs Disfunción mitocondrial ¿Reactivación residual CMV? ¿VHC? Traslocación bacteriana Inflamación/inmunoactivación residual persistente ENVEJECIMIENTO CELULAR ACELERADO Inmunosensescencia IP ↑ ROS Basado en Reiss et al. CID 2009 El TAR: ¿héroe o villano? SMART. NEJM 2006 Factores clave en el envejecimiento VIH Daño inicial • Inestabilidad genómica (AZT, 3TC, d4T)1,2 • Acortamiento telomérico (edad, duración NRTI)3 • Alteraciones epigenéticas • Pérdida de la proteostasis Respuesta al daño • Disfunción mitocondrial (d4T +ddI > AZT+3TC; ddI+TDF; ABC/ 3TC ≈ TDF/FTC)4-6 • Senescencia celular3 • Desregulación de nutrientes Consecuencia final • Agotamiento celular • Alteración comunicación intercelular Basado en López-Ortin et al. Cell 2013 1.Olivero et al. Environ Mol Mutagen 2007; 2. Guimarães et al. Expert Opin Drug Saf 2010; 3. Leeansyah et al. JID 2013; 4. Blanco et al. HIV Clin Trials 2003; 5. López et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 5. Coté et al. Antiv Therap 2006; 6.McComnsey et al. JID 2013 Todo los ART mejoran, de algún modo, la inflamación y la inmunoactivación • Subestudio del 5257 (A5260s). • Estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico (n = 234). • TDF/FTC + (ATV/r; DRV/r; RAL). • VIH-1 ARN <50 cop/mL. • Cambios en los marcadores de inflamación e inmunoactivación (24, 48 y 96 semanas). Kelesidis et al. CID 2015 Potenciales efecto beneficioso de algunos de los antirretrovirales • Mejora algunos biomarcadores cardiovasculares1 • Sin cambios en la función endotelial2 • Otros3 EVTG • Reduce sCD14, hsCRP, and Lp-PLA24 • Reduce el estrés oxidativo5 ATV/r In vitro In vivo RAL • Otros3 DTG • Reduce la inflamación y mejora la senescencia replicativa6 MVC • Mejora la senescencia replicativa6 1.Martínez et al. AIDS 2012; 2.Masía et al. JAC 2013; 3.Kelesidis et al. CID 2015; 4.Hileman et al. JID 2015; 5.Estrada et al. HIV Med 2016 (en prensa); 6.Auclair et al. Antiv Therap 2015 Resumen El VIH es una infección inflamatoria. El TAR no es capaz de restaurar el sistema inmune. La inflamación y la inmunoactivación mantenida tiene graves consecuencias. Es imprescindible la búsqueda de estrategias que mejoren estas complicaciones Las nuevas estrategias deben tener una aplicación real en la práctica clínica. El sistema inmune es “muy complicado”.
