LÓBULOS FRONTALES Y ESQUIZOFRENIA The Frontal Lobes and Neuropsychiatric Illness.

LÓBULOS FRONTALES Y ESQUIZOFRENIA
The Frontal Lobes and Neuropsychiatric Illness.
Salloway, Stephen; y otros.
Cap. 13: Berman, Karen. Meyer− Lindenberg, A.
COMPROMISO DEL LÓBULO FRONTAL EN ESQUIZOFRENIA: PERSPECTIVA HISTÓRICA
Desde el tiempo de los conceptos iniciales de Kraeplin y Bleuler, la esquizofrenia ha sido considerada como
una enfermedad del cerebro. Como no pudo encontrarse una alteración anatómica mayor que sustentara la
sintomatología se infería, a partir de la clínica, qué posibles estructuras cerebrales estarían comprometidas
Adicionalmente, otras características neurológicas sutiles (signos blandos) de los pacientes con esquizofrenia
han sido relacionados con una disfunción de la corteza prefrontal: dificultades motoras y prácticas, alteración
de los reflejos, dificultad en el movimiento ocular suave de seguimiento, e incapacidad para inhibir los
movimientos de sacada.
Las pruebas desarrolladas inicialmente para abordar los trastornos del lóbulo frontal mostraban resultados
anormales en los pacientes esquizofrénicos pero no en otras enfermedades mentales severas. Los estudios de
Milner asociaron esta incapacidad con la corteza prefrontal dorsolateral, haciendo de esta región la más
implicada y estudiada en la fisiopatología de la esquizofrenia.
Los estudios de Ingvar y Franzen han mostrado menor flujo sanguíneo prefrontal en pacientes
esquizofrénicos, a lo que denominaron hipofrontalidad. Plantearon que mientras mayor fuera esta última, el
paciente presentaría mayor severidad en su aislamiento, mutismo, y ensimismamiento.
Los pacientes esquizofrénicos activan significativamente menos la corteza prefrontal dorsolateral, que los
sujetos sanos.
ESTRUCTURA DEL LÓBULO FRONTAL EN ESQUIZOFRENIA
Estudios Post− mortem
En cuanto a la anatomía macroscópica, los hallazgos parecen ser más impresionantes en el temporal que en las
estructuras de lóbulo frontal, confirmando los de la neuroimagenología en vivo: Agrandamiento de los
ventrículos, disminución del volumen de las estructuras del lóbulo temporal ventromedial, y disminución del
grosor cortical parahipocampal.
Los estudios microscópicos muestran alteraciones en la densidad neuronal reflejando posiblemente la pérdida
de neuropilos y la disminución del tamaño neuronal en las regiones frontal, límbica y temporal (esto último
indicaría un desarreglo en la corteza entorrinal consistente con una anomalía del neurodesarrollo). Los
estudios de conectividad describen densidades anormales de las espinas dendríticas en la corteza, así como
varios cambios en la expresión de proteínas de vesícula en las cortezas líbica, temporal, y frontal. Todos estos
hallazgos sugieren alteraciones en la migración, la diferenciación y/ o la poda celular.
Se ha observado la ausencia general de lesiones neurodegenerativas o de astrocitosis− gliosis progresiva, lo
que es consistente con la noción que la lesión neuronal en la esquizofrenia debe ser premaduracional y no
progresiva.
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Neuroimagenología estructural
Se ha observado aumento del tamaño ventricular (especialmente del cuerpo y de los cuernos temporo−
occipitales), pérdida del volumen del lóbulo temporal, y reducciones relativamente selectivas de la corteza
prefrontal inferior. Una pregunta de gran importancia, y que persiste aún sin respuesta, es si estos cambios
estructurales son progresivos a través del tiempo.
ALTERACIÓN FUNCIONAL DE LOS LÓBULOS FRONTALES EN ESQUIZOFRENIA
Estudios de Neuroimágenes
Los estudios de neuroimagenología funcional dependen del hecho que la activación neuronal resulta en
aumento regional del flujo sanguíneo que puede ser medido directamente por métodos de radiotracer
(tomografía de emisión de positrones− PET, y tomografía computarizada de emisión simple de fotones−
SPECT) o indirectamente por el efecto regional en el radio de deoxi− a oxihemoglobina que puede ser
capturado en imagen en las técnicas de resonancia magnética (efecto BOLD). Los correlatos metabólicos de la
actividad neuronal son estudiados con 18ffluorodeoxiglucosa− PET.
Estudios en condiciones de reposo
No muestran una anomalía clara en la región frontal o cualquiera otra.
Tomografía por Emisión de Positrones
Muestra hipofunción prefrontal en pacientes. La memoria de trabajo ha sido fuertemente asociada con las
estructuras prefrontales, especialmente un subcomponente denominado el central ejecutivo, que se supone
juega un papel crucial en la monitorización, localización, y organización de los recursos del procesamiento
cortical.
Resonancia Magnética Funcional
Las pruebas desarrolladas inicialmente para abordar los trastornos del lóbulo frontal mostraban resultados
anormales en los pacientes esquizofrénicos pero no en otras enfermedades mentales severas. Los estudios de
Milner asociaron esta incapacidad con la corteza prefrontal dorsolateralde trabajo), Curtis (fluidez verbal),
Volz (WCST), y Yurgelun− Todd (fluidez verbal).
Los estudios de Mattay indican que la hipoactivación puede ser específica a los paradigmas de activación
cognitiva y/ o estructuras prefrontales en la esquizofrenia.
Otras modalidades
Bertolino encontró que los pacientes tenían disminución significativa del marcador de la integridad neuronal
N− acetil− aspartato bilateralmente en la región hipocampal y en la corteza prefrontal dorsolateral pero no en
otras áreas corticales, lo que indica una disminución en la integridad neuronal de estas áreas. El significado
funcional de este hallazgo parece ser demostrado por el hecho que se encontró una estrecha relación entre la
activación de la corteza prefrontal dorsolateral en el WCST y los niveles de N− acetil− aspartato en esta
región en los pacientes. Dado que la mayoría de las neuronas excitatorias intracorticales son glutamatérgicas,
y estas son la población primaria representada por los niveles del N− acetil− aspartato, puede reflejar una
disminución en la neurotransmisión excitatoria intracortical.
Los hallazgos en los estudios de EEG son consistentes con la pérdida de la conectividad intracortical regional.
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ALTERACIONES NEUROQUÍMICAS EN ESQUIZOFRENIA QUE COMPROMETEN LOS
LÓBULOS FRONTALES
Dopamina
El lóbulo frontal recibe inervación dopaminérgica prominente del área tegmental ventral. La liberación de
dopamina está regulada por el área prefrontal.
La esquizofrenia combina un estado hiperdopaminérgico en el estriado con una disminución en la inervación
dopaminérgica en el lóbulo frontal. La dopamina tiene un papel importante en la regulación de la excitabilidad
en las neuronas corticales de las que depende la función de memoria de trabajo de la corteza prefrontal.
Los pacientes con esquizofrenia tienen una elevación significativa pero leve de la densidad de los receptores
D2 de Dopamina en el estriado y una variabilidad significativamente mayor de estos índices.
Se ha encontrado aumento de las concentraciones sinápticas de dopamina inducido por anfetaminas en los
ganglios basales en la esquizofrenia, un aumento en la respuesta de transmisión de dopamina al reto
anfetamínico, y un aumento en la actividad de la dopa− decarboxilasa presináptica.
Stefanis encontró un nivel tres veces mayor de mRNA D4 en la corteza frontal de los pacientes
esquizofrénicos.
Serotonina
El sistema serotoninérgico parece inhibir la función dopaminérgica en los campos dopaminérgicos terminales
en el cerebro anterior.
Glutamato & GABA
Una de estas hipótesis de la esquizofrenia postula la disminución de la transmisión glutamatérgica en las vías
hipocampales eferentes mediadas por glutamato y la disfunción cerebral en el hipocampo y sus áreas blanco,
lo que podría incluir el lóbulo frontal.
Se han reportado interacciones entre la neurotransmisión dopaminérgica y glutamatérgica.
Sistemas de segundos mensajeros
En los lóbulos frontales hay disminución de los fosfomonoésteres, y aumento de los fosfodiésteres, de la
actividad de señalización del fosfoinositido y de los niveles de proteína G.
HACIA UN ABORDAJE CONECTIVO DE LA NEUROBIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA
Un hallazgo consistente en los estudios de memoria de trabajo es la coactivación de las áreas prefrontal,
cingulado anterior, parietal y cerebelar que se asocia con la disminución de la activación en las áreas
temporales superiores relacionadas con la actividad.
Interacciones (Temporo) Hipocampo− Prefrontal
Además de la corteza prefrontal, el hipocampo y las estructuras del lóbulo temporal medial son las más
comúnmente implicadas con la patología funcional o estructural. Las lesiones tempranas en el lóbulo temporal
medial del primate alteran la regulación normal de la actividad dopaminérgica del estriado que ejerce la
corteza dorsolateral prefrontal en la edad adulta.
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Las lesiones temporolímbicas mesiales tempranas en el mico llevan a alteraciones específicas del N− acetil−
aspartato neuronal de la corteza prefrontal.
Se ha informado de la heredabilidad de disminución hipocampal del N− acetil− aspartato en los familiares de
los pacientes esquizofrénicos.
Desconexión Frontotemporal
Se ha descrito disminución en la conectividad intrafrontal y frontal posterior, y ausencia de acoplamiento
frontotemporal (entre la actividad prefrontal y temporal).
Interacciones del lóbulo prefrontal con las estructuras subcorticales: Estriado, Tálamo, Cerebelo.
Andreasen propuso una hipótesis donde se ve comprometida la conectividad entre puntos localizados en las
regiones prefrontales, varios núcleos talámicos, y el cerebelo como causa de un déficit cognitivo fundamental
en la esquizofrenia y llamó la alteración de esta red dismetría cognitiva, lo que significa pobre coordinación
mental que se manifiesta en la dificultad de priorizar, procesar, coordinar y responder a la información.
CONCLUSIONES
En la esquizofrenia se encuentran anomalías frontales y funcionales que pueden desarrollarse como
consecuencia de la disfunción hipocampal prenatal.
Las alteraciones neuroquímicas se producirían por 2 razones: Secundaria a las alteraciones estructurales y
compensatoriamente. Resultan ya sea de la alteración de la regulación prefrontal (monoaminérgica) sobre los
sitios de liberación subcortical o en el contexto de un desequilibrio del balance excitatorio− inhibitorio en las
áreas corticales estructuralmente anormales en lo que concierne al sistema glutamato/ GABA.
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