Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2014 - Junio

Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Junio - A
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Artículo: Vichinsky EP. Clinical Manifestations of α-Thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med 2013 Mar 29 PMID:
23543077
Queridos alumnos: en la página 2 van a encontrar un par de esquemas relacionados con el tema del artículo, y en la
página 3 las 4 preguntas de selección múltiple a contestar antes de las 12 hs. del lunes 7 de julio en la grilla que hay que
bajar de
https://docs.google.com/forms/d/1bDbby2CIhVY4nEn2XJiH6f6MFO30P_VIRMe6Ie-QaQk/viewform
Una vez vencido el plazo para contestar las preguntas, podrán leer las respuestas correctas con sus explicaciones en
este mismo archivo actualizado, en las páginas siguientes a la de preguntas.
Ante cualquier duda de tipo docente enviar correo electrónico a [email protected] encabezando "Asunto" con
la sigla CADAE. Ante cualquier duda de tipo administrativo conectarse con la Secretaría de la SAH.
α-talasemia: determinantes primarios de severidad clínica
Defecto genético
Genotipo
"Severidad"
Ejemplos
αα
α
0
Normal
αα+
1
-α3.7 α4.2
-α0
2
--MED --20.5 --SEA --Thai
ααND
αND
1.3
ααCS αHphIα ααNcoI
Defecto genético
Fenotipo
"Severidad"
Cuadro clínico
αα/αα
α/α
0
Normal
α-/αα
α+/α
1
α-talasemia silente típica ("alfa-2 talasemia")
ααND/αα
αND/α
1.3
α-talasemia +/- silente
α-/αα+/α+
2
Rasgo α-talasemia típico
--/αα
α0/α
2
Rasgo α-talasemia típico ("alfa-1 talasemia")
α-/ααND
α+/αND
2.3
Rasgo α-talasemia severo
ααND/ααND
αND/αND
2.6
Enfermedad con hemoglobina H leve
--/αα0/α+
3
Enfermedad con hemoglobina H típica
--/ααND
α0/αND
3.3
Enfermedad con hemoglobina H severa
--/-α0/α0
4
Hidropesía fetal con hemoglobina Bart's
α-talasemias y hemoglobinopatías
- Homotetrámeros (en ausencia de caballeros las damas bailan entre sí)
- β4 Hb H
- muy alta afinidad por el oxígeno
- inestable ++
- identificación por - cuerpos de inclusión
- electroforesis de hemoglobina (+/- por inestabilidad)
- HPLC
- γ4 Hb Bart's - muy alta afinidad por el oxígeno
- inestable +
- identificación por - electroforesis de hemoglobina
- HPLC
- al nacimiento correlaciona con severidad clínica (> 25 %  enfermedad con hemoglobina H)
- Hemoglobinopatías talasémicas
- Hemoglobina Constant Spring
- inestable
- identificación por electroforesis de hemoglobina (> 2 % en heterocigotas, > 5 % en homocigotas)
- relativamente frecuente en China, fue identificada por primera vez en una familia china residente
en Constant Spring, un elegante suburbio residencial al norte de Kingston, Jamaica.
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Preguntas
Artículo: Vichinsky EP. Clinical Manifestations of α-Thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med 2013 Mar 29 PMID:
23543077
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Por el alto riesgo de trombosis y poco beneficio clínico, la esplenectomía no está indicada en los pacientes con
enfermedad con hemoglobina H-Constant Spring.
b) La hemoglobina H es una hemoglobinopatía talasémica, ya que combina un defecto estructural con un defecto
talasémico.
c) La enfermedad con hemoglobina H mutacional (Hb H-Constant Spring) es clínicamente más severa que la
enfermedad con hemoglobina H delecional clásica (α-/--) por lo que presenta valores e índices eritrocíticos más
bajos que la forma delecional.
d) El cuadro clínico de un paciente homocigota para la mutación --SEA, el genotipo α0 más frecuente en el sudeste
asiático, es de hidropesía fetal con hemoglobina Bart's.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los homotetrámeros de cadenas de globina tienen una afinidad por oxígeno muy aumentada.
b) Debido a la elevada reticulocitosis, los fetos con hidropesía fetal con hemoglobina Bart's tienen un volumen
corpuscular medio en el límite superior normal (96.16 ± 8.19 fL).
c) La hemoglobina Constant Spring precipita en forma de cuerpos de inclusión tal como se ve en la figura 4.
d) La hemoglobina Fetal es la única hemoglobina normal presente en los recién nacidos con hidropesía fetal con
hemoglobina Bart's (homocigotas para genotipos α0: --/--).
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La hidropesía fetal con hemoglobina Bart's tiene indicación de transfusión intrauterina de eritrocitos sólo si la
concentración de hemoglobina del feto es menor o igual a 6.4 g/dL.
b) En los pacientes con formas severas de α-talasemia la concentración de hemoglobina H al nacimiento se
correlaciona estrechamente con la severidad del cuadro clínico.
c) Dada la hemólisis crónica que presentan los pacientes con enfermedad con hemoglobina H, está indicada en ellos la
anticoagulación profiláctica para prevenir complicaciones tromboembólicas.
d) La presencia de hemoglobina H es más fácilmente detectable por microscopía que por electroforesis de
hemoglobina.
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Dado que las formas mutacionales de α-talasemia son más severas que las delecionales, un paciente doble
heterocigota para genotipos α+ y αND va a tener un cuadro clínico más severo que un paciente doble heterocigota
para genotipos α+ y α0.
b) La presencia al momento del nacimiento de una concentración aún mínima de hemoglobina Bart's es indicativo de
una forma severa de α-talasemia.
c) Ningún paciente con enfermedad con hemoglobina H puede tener hijos absolutamente normales.
d) Según muestra la tabla 1, en el programa de chequeo de recién nacidos en California la enfermedad con
hemoglobina H fue debida más frecuentemente a una condición doble heterocigota para genotipos α+ y αND que
para una condición doble heterocigota para genotipos α + y α0.
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Respuestas
Artículo: Vichinsky EP. Clinical Manifestations of α-Thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med 2013 Mar 29 PMID:
23543077
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Por el alto riesgo de trombosis y poco beneficio clínico, la esplenectomía no está indicada en los pacientes con
enfermedad con hemoglobina H-Constant Spring. Incorrecto Es cierto que la esplenectomía aumenta el riesgo de
trombosis, particularmente portal, con la consiguiente necesidad de tratamiento anticoagulante preventivo, pero en
los pacientes con enfermedad con hemoglobina H-Constant Spring la esplenectomía es útil para disminuir el grado
de hemólisis, a veces con mejoría significativa de los valores de hemoglobina e independencia transfusional (5-1.5).
b) La hemoglobina H es una hemoglobinopatía talasémica, ya que combina un defecto estructural con un defecto
talasémico. Incorrecto En la respuesta a CADAE1405-4a se explicó que según que la patología sea estructural y/o
cuantitativa, las hemoglobinopatías se clasifican en cuatro categorías: 1) hemoglobinopatías estructurales (Hbs S,
C, D, etc.), con una síntesis en cantidad normal de cadenas de globina con una estructura primaria (secuencia de
aminoácidos) alterada, 2) talasemias, con una síntesis disminuída o ausente de cadenas de globina (cuando las
hay) estructuralmente normales, 3) hemoglobinopatías talasémicas (Hbs E, Lepore, Constant Spring, etc.), con una
síntesis en cantidad disminuída de cadenas de globina con una estructura primaria alterada, y 4) sindromes de
sobreexpresión (triple alfa, persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal), con una síntesis aumentada de
cadenas de globina estructuralmente normales. Ni la hemoglobina H (β4) ni la hemoglobina Bart's (γ4) son
hemoglobinopatías talasémicas porque en las hemoglobinopatías talasémicas hay un único defecto (mutacional o
delecional) responsable de ambas consecuencias, la cuantitativa (talasémica) y la cualitativa (estructural, con
alteración de la estructura primaria de la cadena de globina). En las α-talasemias el defecto cuantitativo es por una
síntesis disminuída o ausente de cadenas de alfa-globina, pero las cadenas de β-globina o de γ-globina que
conforman los homotetrámeros de hemoglobina H y de hemoglobina Bart's respectivamente son estructuralmente
normales. La hemoglobinopatía "estructural" resulta de un ensamble anormal de cadenas con estructuras primaria
(secuencia de aminoácidos), secundaria (segmentos helicoidales y no helicoidales) y terciaria (plegamiento de los
segmentos no helicoidales generando una estructura tridimensional) normales, sólo hay alteración de la estructura
cuaternaria (ensamble de las cuatro cadenas, en estos casos todas iguales entre sí), con la consiguiente ausencia
de cooperatividad entre cadenas (1-2.9 y 2-1.1).
c) La enfermedad con hemoglobina H mutacional (Hb H-Constant Spring) es clínicamente más severa que la
enfermedad con hemoglobina H delecional clásica (α-/--) por lo que presenta valores e índices eritrocíticos más
bajos que la forma delecional. Incorrecto Aunque la enfermedad con hemoglobina H mutacional (Hb H-Constant
Spring) es clínicamente más severa que la enfermedad con hemoglobina H delecional clásica (α-/--), en aquélla el
volumen corpuscular medio es en promedio unos 10 fL más alto que en ésta (65.2 vs. 54.0 fL) (5-1.3 y 7-1.1). No
hay una explicación clara para esta circunstancia "paradojal", quizás la menor disminución del VCM guarde más
relación con el menor disbalance de cadenas alfa/no alfa, mientras que la mayor severidad clínica guarde más
relación con la mayor saturación del sistema proteolítico, que debe degradar no sólo el excedente de cadenas beta
sino también, en la Hb H-Constant Spring, las cadenas alfa con estructura primaria anormal, con el agravante,
además, de tener ésta 172 aminoácidos en lugar de los 142 normales.
d) El cuadro clínico de un paciente homocigota para la mutación --SEA, el genotipo α0 más frecuente en el sudeste
asiático, es de hidropesía fetal con hemoglobina Bart's. Correcto La ausencia total de síntesis de cadenas de alfaglobina en los pacientes homocigotas para la mutación --SEA determina sin lugar a dudas un cuadro clínico de
hidropesía fetal con hemoglobina Bart's (8-1.1). Puesto que la deleción no afecta la producción de las hemoglobinas
embrionarias, el embarazo avanza normalmente en los dos primeros meses, instalándose luego una anemia
desvastante con eritropoyesis inefectiva y marcada eritropoyesis extramedular, con organomegalia masiva e
insuficiencia cardíaca, con muy alta mortalidad pre o perinatal. Los fetos que llegan a término mediante transfusión
intrauterina y son transfundidos regularmente post parto pueden sobrevivir, y la hidropesía fetal con hemoglobina
Bart's, se convierte en estos casos, luego del reemplazo de las cadenas gamma por las cadenas beta, en una forma
muy severa de enfermedad con hemoglobina H, que posiblemente sean los 3 casos registrados en la tabla 2,
presentada por Hoppe en el Educacional del ASH del 2009.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los homotetrámeros de cadenas de globina tienen una afinidad por oxígeno muy aumentada. Correcto Tanto la
hemoglobina Bart's (homotetrámero γ4) como la hemoglobina H (homotetrámero β4) tienen una muy alta afinidad
por el oxígeno, comparable aunque en menor grado a la gran afinidad de una proteína hemínica monomérica como
es la mioglobina (1-2.9 y 2-1.1). Las hemoglobinas normales son homodímeros de heterdímeros, o sea la unión de
dos dímeros idénticos compuestos cada uno de ellos por una cadena de tipo alfa y una cadena de tipo no alfa. Esta
estructura compleja le permite no sólo tener una afinidad por el oxígeno mucho menor que la de los homotetrámeros
de cadenas de globina o que la mioglobina, sino además poder modificar esa afinidad según la tensión de oxígeno
(a nivel pulmonar) y la concentración de H+ (a nivel tisular), permitiendo que una única molécula tenga, según las
circunstancias, dos comportamientos distintos, con afinidades muy diferentes por el oxígeno (cooperatividad entre
cadenas, que no existe en el caso de monómeros u homotetrámeros).
b) Debido a la elevada reticulocitosis, los fetos con hidropesía fetal con hemoglobina Bart's tienen un volumen
corpuscular medio en el límite superior normal (96.16 ± 8.19 fL). Incorrecto Tal como muestra la tabla 4 el volumen
corpuscular medio de los hematíes de los fetos con hidropesía con hemoglobina Bart's hacia la mitad del embarazo
es de 96.16 ± 8.19 fL, una microcitosis significativa frente a los valores normales de VCM para esa etapa del
embarazo (123.40 ± 7.76 fL).
c) La hemoglobina Constant Spring precipita en forma de cuerpos de inclusión tal como se ve en la figura 4. Incorrecto
Los cuerpos de inclusión que se ven en la figura 4 ("pelotas de golf") corresponden a precipitados de hemoglobina H
(homotetrámeros β4) observables con coloraciones supravitales como el azul brillante de cresilo, el mismo que se
usa para el recuento manual de reticulocitos (7-1.2).
d) La hemoglobina Fetal es la única hemoglobina normal presente en los recién nacidos con hidropesía fetal con
hemoglobina Bart's (homocigotas para genotipos α0: --/--). Incorrecto La fórmula de la hemoglobina Fetal es α2γ2.
En un paciente homocigota para genotipos α0: --/-- no puede haber presencia de hemoglobina Fetal, como tampoco
de hemoglobinas A2 ni A, ya que no hay nada de síntesis de cadenas de alfa-globina (7-1.4).
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La hidropesía fetal con hemoglobina Bart's tiene indicación de transfusión intrauterina de eritrocitos sólo si la
concentración de hemoglobina del feto es menor o igual a 6.4 g/dL. Incorrecto Frente a un diagnóstico de hidropesía
fetal con hemoglobina Bart's la indicación de transfusión intrauterina de eritrocitos es perentoria sin importar la
concentración de hemoglobina que tenga el feto. Además la hemoglobina dosada es casi exclusivamente
hemoglobina Bart's, con una afinidad por el oxígeno muy elevada, más que la hemoglobina Fetal, por lo que el
aporte de oxígeno a los tejidos fetales es extremadamente bajo, de ahí las consecuencias desvastadoras sobre el
feto (8-1.6 y Tabla 4).
b) En los pacientes con formas severas de α-talasemia la concentración de hemoglobina H al nacimiento se
correlaciona estrechamente con la severidad del cuadro clínico. Incorrecto La hemoglobina H es un homotetrámero
de cadenas de beta-globina. Dado que la síntesis de las cadenas de beta-globina es mínima al momento del
nacimiento, el recién nacido, cualquiera sea su patología, nunca tiene hemoglobina H en su sangre, sí hemoglobina
Bart's, el homotetrámero de cadenas de gamma-globina, de síntesis máxima durante todo el período fetal, que
declinan luego del parto para ser reemplazadas por las cadenas de beta-globina. La concentración de hemoglobina
Bart's al nacimiento sí correlaciona estrechamente con la severidad del cuadro clínico de alfa-talasemia, con niveles
mayores del 25 % indicativos de enfermedad con hemoglobina H (7-1.5).
c) Dada la hemólisis crónica que presentan los pacientes con enfermedad con hemoglobina H, está indicada en ellos la
anticoagulación profiláctica para prevenir complicaciones tromboembólicas. Incorrecto Pese a la hemólisis crónica
que presentan los pacientes con enfermedad con hemoglobina H el riesgo de complicaciones tromboembólicas no
es tan importante como para iniciar sistemáticamente anticoagulación profiláctica, que sí debe ser considerada en
todos los pacientes con enfermedad con hemoglobina H a partir de la esplenectomía (7-2.6).
d) La presencia de hemoglobina H es más fácilmente detectable por microscopía que por electroforesis de
hemoglobina. Correcto La hemoglobina H es muy inestable por lo que puede o no detectarse en cantidades
mínimas en una electroforesis de hemoglobina, pero la observación con coloraciones supravitales como el azul
brillante de cresilo (el que se usa para el conteo manual de reticulocitos) de precipitados de hemoglobina H en los
hematíes (con el aspecto de pelotas de golf) es muy característico y orientador para el diagnóstico (7-1.2 y Figura
4).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Dado que las formas mutacionales de α-talasemia son más severas que las delecionales, un paciente doble
heterocigota para genotipos α+ y αND va a tener un cuadro clínico más severo que un paciente doble heterocigota
para genotipos α+ y α0. Incorrecto Un genotipo αND es más severo que un genotipo α+ pero más leve que un
genotipo α0 ("severidad" 1.3, 1 y 2 respectivamente, tal como se esquematiza muy someramente en la página 2 de
este archivo). Por consiguiente, un paciente doble heterocigota para genotipos α+ y αND va a tener un cuadro clínico
de "severidad" 2.3, mientras que un paciente doble heterocigota para genotipos α+ y α0 va a tener un cuadro clínico
con una "severidad" 3. El primero tendrá un cuadro clínico de portador de alfa-talasemia severo, mientras que el
segundo un cuadro clínico de enfermedad con hemoglobina H típica. La enfermedad con hemoglobina H-Constant
Spring (forma mutacional de enfermedad con hemoglobina H) sí tiene un cuadro clínico más severo que la
enfermedad con hemoglobina H típica, pero esos pacientes son doble heterocigotas para genotipos α0 y αND, con
"severidad" 3.3 (3-2.9).
b) La presencia al momento del nacimiento de una concentración aún mínima de hemoglobina Bart's es indicativo de
una forma severa de α-talasemia. Incorrecto La concentración de hemoglobina Bart's al nacimiento correlaciona
muy estrechamente con la severidad del cuadro clínico: prácticamente 100 % en la hidropesía fetal con
hemoglobina Bart's no transfundido, mayor del 25 % en los pacientes con enfermedad con hemoglobina H (aunque
al momento del nacimiento no se detecte aún la presencia de la hemoglobina H), cantidades significativas en los
pacientes homocigotas para genotipos α+ (3-2.2) y cantidades mínimas y no siempre presentes en pacientes
heterocigotas para genotipos α+ (3-1.7)
c) Ningún paciente con enfermedad con hemoglobina H puede tener hijos absolutamente normales. Correcto El
genotipo alfa-talasémico más severo es el α0, que en su condición heterocigota (heredado de un solo padre)
determina cuadro clínico de rasgo alfa-talasemia típico, pero no de enfermedad con hemoglobina H. Para que ésta
ocurra debe coheredar del otro padre un genotipo α+ o αND. Una forma leve de enfermedad con hemoglobina H se
da en los pacientes homocigotas para variantes mutacionales αND. En este sentido la enfermedad con hemoglobina
H (variante de alfa-talasemia) difiere de la talasemia intermedia (variante de beta-talasemia), ya que ésta puede
puede ser de herencia dominante en caso de mutaciones en el tercer exón. En alfa-talasemias lo que sí puede
ocurrir es que mutaciones severas determinen un cuadro clínico de hidropesía fetal con hemoglobina Bart's con la
afección de sólo tres de los cuatro genes de alfa-globina (8-1.4)
d) Según muestra la tabla 1, en el programa de chequeo de recién nacidos en California la enfermedad con
hemoglobina H fue debida más frecuentemente a una condición doble heterocigota para genotipos α+ y αND que
para una condición doble heterocigota para genotipos α+ y α0. Incorrecto Dejando de lado los 5 casos de hidropesía
fetal con hemoglobina Bart's y todos los casos de enfermedad con hemoglobina H asociada con alguna
hemoglobinopatía de cadena beta, de los 502 casos de recién nacidos con alfa-talasemia registrados en el
programa de chequeo de recién nacidos en California, 406 tienen enfermedad con hemoglobina H (doble
heterocigotas para genotipos α+ y α0) y sólo 25 enfermedad con hemoglobina H-Constant Spring (doble
heterocigotas para genotipos α+ y αND).