Centro para la Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias

Centro para la Investigación y Rehabilitación de las
Ataxias Hereditarias
“Carlos J Finlay”.
XVI FORUM DE CIENCIA Y TECNICA
SEGUNDA ETAPA
Título: Evaluación de la Restauración Neurológica en
pacientes con Ataxia SCA2 cubana.
GENERALIZACION DE LOS RESULTADOS
Autor: Lic. Julio César Rodríguez Díaz
Coutores: Dr.C. Luís Velázquez Pérez
Dr. Gilberto Sánchez Cruz
Dr. Ricardo Hechavarría Pupo
Lic. Luis Almaguer Mederos
Lic. Dennis Almaguer Gotay
Dr.C. Julio César García Fernández (CEMPALAB)
Holguín 2006
¨Los ejercicios físicos pueden hacer para
la humanidad lo que no pueden alcanzar
millones de médicos, la prolongación
de la vida y la terapia contra numerosas
enfermedades“.
FIDEL
RESUMEN
En la provincia de Holguín, se reporta la mayor concentración de enfermos de
Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 o Ataxia Cubana a nivel Internacional, 42x100
000 habitantes. En el Centro para la Investigación y Rehabilitación de las
Ataxias Hereditarias (CIRAH),
se desarrolla un Programa de
Neurorehabilitación
Multifactorial para la SCA2. Objetivo: Evaluar los
mecanismos de Restauración Neurológica en pacientes con SCA2 sometidos a
6 semanas de Neurorrehabilitación. Pacientes y Métodos: Se realizó un
estudio de tipo transversal
de corte prospectivo en 96 pacientes con
diagnóstico clínico y molecular de SCA2 rehabilitados en el CIRAH. Los sujetos
se seleccionaron aleatoriamente, 34 del sexo femenino y 62 del masculino, con
edades comprendidas entre 16 y 68 años (media de 39,3 años) y tiempo de
evolución entre 1 y 21 años (promedio de 12,4 años). Se evaluaron variables
clínicas, electrofisiológicas, bioquímicas y de Neurología Cuantitativa, antes y
después de rehabilitarse. Resultados: La puntuación total de la escala de
Tinetty evidenció mejoría significativa (p=0,000) de los parámetros de la marcha
y el equilibrio. La evaluación cuantitativa de la diadococinecia también evidenció
mejoría con la rehabilitación, con una media de la integral de 131.58 antes de
rehabilitar y de 76.09 después de rehabilitar (p=0.023). La GST en el suero se
incrementó significativamente después de la rehabilitación (Media de 0.000132
antes de rehabilitar y 0.000164 después, p=0,010). Aunque no existieron
cambios significativos en ninguna de las variables de la intervalometría RR del
Sistema Nervioso Autónomo, sí existieron modificaciones con tendencia a
disminuir la hiperactividad simpática en condiciones basales. Existió una
significativa mejoría de la latencia de la velocidad sacádica (p<0,005) en la
evaluación
post
rehabilitación.
Conclusiones:
El
programa
de
Neurorrehabilitación, que se aplica durante seis semanas a los enfermos de
SCA2 con diferentes estadíos evolutivos, contribuye eficientemente en la
restauración neurológica de los mismos.
Datos de autores y coautores.
Nombre y Apellidos: Julio César Rodríguez Díaz
Carné de Identidad y edad: 69041008561
37 años.
Dirección particular y teléfono: Tienda del Pueblo # 20 Damián Holguín
Centro de trabajo y teléfono: Clínica para la Investigación y la Rehabilitación
de la Ataxia Hereditaria, Holguín, 424090
Profesión o cargo:
•
Lic. Cultura Física y Deportes.
•
Jefe de Departamento de Neurrehabilitación
del Centro para la
Investigación y la Rehabilitación de la Ataxia Hereditaria, Holguín,
424090
Organizaciones a las que pertenece: PCC, ANIR, BTJ, CDR, BPD
Nivel de escolaridad: Universitario
Sindicato: SNTS y SNTC
Nombre y Apellidos: Luís C. Velázquez Pérez
Carné de Identidad y edad: 63090710721
44 años.
Dirección particular y teléfono: Ave: Los Alamos No. 25 altos % Independ. Y
Constitución. Rpto. Santiest.
Centro de trabajo y teléfono: Centro para la Investigación y la Rehabilitación
de la Ataxia Hereditaria, Holguín, 424090
Profesión o cargo:
•
Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II grado
en
Fisiología
Normal y Patológica con dedicación a Neurofisiología Clínica. Doctor
en Medicina.
•
Director del Centro para la Investigación y la Rehabilitación de la Ataxia
Hereditaria, Holguín.
Organizaciones a las que pertenece: PCC, MTT, ANIR, CDR.
Nivel de escolaridad. Universitario
Sindicato: SNTS y SNTC.
Nombre y Apellidos: Gilberto Sánchez Cruz
Carné de Identidad y edad: 71100509165
35 años.
Dirección particular y teléfono: Carretera Central. Las Seis Columnas.
Centro de trabajo y teléfono: Centro para la Investigación y la Rehabilitación
de las Ataxias Hereditarias, Holguín, 424090
Profesión o cargo:
•
Dr. En Medicina, Especialista I Grado Medicina Interna
•
Vicedirector de Asistencia Médica CIRAH
Organizaciones a las que pertenece: PCC, ANIR, BTJ, CDR, BPD
Nivel de escolaridad: Universitario
Sindicato: SNTS y SNTC
Nombre y Apellidos: Ricardo Hechavarria Pupo
Carné de Identidad y edad: 70042408305
36 años.
Dirección particular y teléfono: C\10 #7 Julio A. Mella y Justo Aguilera. Rpto
Harlen.
Centro de trabajo y teléfono: Centro para la Investigación y la Rehabilitación
de las Ataxias Hereditarias, Holguín, 424090
Profesión o cargo:
•
Médico
Organizaciones a las que pertenece: PCC, ANIR, CDR, MTT
Nivel de escolaridad: Universitario
Sindicato: SNTS y SNTC
Nombre y Apellidos: Luís Almaguer Mederos
Carné de Identidad y edad: 76062316263
30 años.
Dirección particular y teléfono: Edif. #17 Apto. Nuevo Holguín.
Centro de trabajo y teléfono: Centro para la Investigación y la Rehabilitación
de las Ataxias Hereditarias, Holguín, 424090
Profesión o cargo:
•
Espec. Laboratorio Clínico
Organizaciones a las que pertenece: PCC, ANIR, BTJ, CDR, MTT
Nivel de escolaridad: Universitario
Sindicato: SNTS y SNTC
Nombre y Apellidos: Denis Almaguer Gotay
Carné de Identidad y edad: 76041730800
30 años.
Dirección particular y teléfono: Villa Nueva #32 Apto 20
Centro de trabajo y teléfono: Centro para la Investigación y la Rehabilitación
de las Ataxias Hereditarias, Holguín, 424090
Profesión o cargo:
•
Lic. Química
•
Especialista en laboratorio de Clínico
Organizaciones a las que pertenece: ANIR, BTJ, CDR, MTT
Nivel de escolaridad: Universitario
Sindicato: SNTS y SNTC
Nombre y Apellidos: Julio César García Rodríguez
Carné de Identidad y edad: 52031509506
Edad: 53 años.
Dirección particular y teléfono: Comunidad del CEMPALAB. Bejucal.
P. Habana
Centro de trabajo y teléfono: Centro Nacional para la Producción de
Animales de Laboratorio (CENPALAB). La Habana, Cuba. Telf. 579008
Profesión o cargo: Dr. Ciencias Médicas . J´Grupo de Neurotoxicología
CENPALAB
Organizaciones a las que pertenece: PCC, CTC, CDR, MTT
Nivel de escolaridad. Universitario
Sindicato: SNTS, SNTC
INTRODUCCIÓN
Las Ataxias Hereditarias representan un serio problema de salud en Cuba,
específicamente en la provincia de Holguín donde se concentra más del 80% de
los enfermos y familiares en riesgo. Los resultados del estudio
neuroepidemiológico nacional demostraron la existencia de casi 8000 personas
pertenecientes a 168 familias con algún tipo de Ataxia; se diagnosticaron 757
enfermos vivos y se identificó que anualmente enferman 35 personas, fallecen
20 enfermos y nacen 22 niños portadores de la mutación. En la provincia de
Holguín se estima una población de unos 5533 individuos enfermos o en riesgo
de enfermar, los que representan el 0,53% de la población total; es decir, que
en Holguín por cada 200 habitantes existe un sujeto enfermo o con riesgo de
enfermar de Ataxias Hereditarias (1, 2).
El 73% de los enfermos y el 76% de los descendientes en riesgo que viven en
Cuba pertenecen a la Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 (SCA2, del inglés
Spinocerebellar Ataxia Type 2), una de las 25 formas moleculares de Ataxias
Autosómicas Dominantes que actualmente se conocen (3). Este tipo de ataxia
clínicamente se caracteriza por un síndrome cerebeloso en el que predominan
los trastornos de la coordinación y la ataxia de la marcha, así como una
neuropatía periférica y movimientos oculares sacádicos enlentecidos (4). En el
año 2001 Sánchez et al. demostraron la presencia de un Síndrome
Disautonómico caracterizado por un estado de hiperrecatividad simpática
asociada a alteraciones parasimpáticos (5). En el año 2002 Delgado et al.
demostraron la presencia de estrés oxidativo en enfermos cubanos con SCA2
(6). Recientemente, en el año 2004, Velázquez et al. identificaron la variable
endofenotípica que mejor caracteriza a esta enfermedad, la disminución de la
Velocidad Sacádica, la cual es controlada por el tamaño de la expansión de
CAG en el primer exón del gen SCA2 mutado (7).
En el Centro de Ataxia se desarrolla el Programa de Diagnostico Presintomático
de la SCA2, único de su tipo en Cuba para una enfermedad de inicio tardío. En
el mismo están incluidos más de 740 descendientes en riesgo de todo el país.
Este tipo de diagnóstico produce un impacto psicológico importante en los
diagnosticados debido a la ausencia de una terapéutica modificadora de la
enfermedad. Por tanto, esta situación genera conflictos en el orden ético tanto
en los sujetos portadores del gen como en los no portadores. Estos elementos
son suficientes para el desarrollo de estrategias de intervención terapéutica con
el propósito de poder modificar el curso evolutivo y la edad de aparición de la
enfermedad.
La Neurorrehabilitación es la única estrategia terapéutica que en la actualidad
se brinda a los sujetos enfermos de Ataxias Hereditarias, la que tiene el objetivo
de rehabilitar capacidades físicas y psicológicas deterioradas por la propia
neurodegeneración que estas enfermedades producen, o como complicación
asociada al desuso y a las alteraciones psíquicas que se añaden. Desde el
surgimiento del Centro de Ataxia, en al año 2000, hasta la actualidad se han
rehabilitado más de 600 enfermos con diferentes tipos de Ataxias Hereditarias,
el 90% del tipo SCA2. Por otra parte, este Programa de Neurorrehabilitación en
los enfermos se ha generalizado en la provincia de Holguín a los niveles
comunitario y domiciliario, se trabaja en extenderlo al resto del país y en
aplicarlo en sujetos presintomáticos portadores de la mutación, con el objetivo
de retardar la edad de inicio y el curso evolutivo de la enfermedad. Aunque se
demostró el efecto beneficioso de la Neurorrehabilitación sobre la esfera
Psicológica (8) y la coordinación (9) en los enfermos de SCA2, aun no se
dispone de un sistema de evaluación que permita comprobar objetivamente la
Restauración Neurológica como efecto de la Neurorrehabilitación en los
diferentes sistemas biológicos de los enfermos que la reciben.
Teniendo en cuenta los argumentos anteriores, nos sentimos motivados para
realizar esta investigación, con la cual desearíamos demostrar objetivamente el
comportamiento de la restauración neurológica en los enfermos de SCA2 que
reciben el Programa de Neurorrehabilitación en el Centro de Ataxia, lo cual
redundaría en el diseño de futuras estrategias de rehabilitación, pudiéndose
protocolizar de forma individualizada en dependencia de la respuesta esperada
en los diferentes sistemas orgánicos, así como permitir la evaluación de su
efecto en el retrazo de la edad de inicio y el curso evolutivo de la enfermedad
en los sujetos portadores y enfermos que se rehabiliten. Esto sería posible si
con el estudio se logran responder las siguientes interrogantes:
¿En los enfermos de SCA2 que se rehabilitan existe mejoría de la
Velocidad Sacádica?
¿Cómo se comporta el estado Tóxico-Oxidativo de los enfermos de SCA2
antes y después de la rehabilitación?
¿Se modula la hiperactividad simpática de los enfermos de SCA2 que se
rehabilitan?
¿Produce la Neurorrehabilitación indicadores de mejoría de los
principales trastornos clínicos y de las capacidades físicas en los
enfermos de SCA2?
OBJETIVOS
General
Evaluar los mecanismos de restauración neurológica en pacientes con SCA2
sometidos a la Neurorrehabilitación.
Específicos
1. Evaluar el efecto de la neurorrehabilitación sobre parámetros clínicos en
los enfermos con SCA2.
2. Evaluar neurofisiológicamente el efecto de la neurorrehabilitación sobre el
Sistema Nervioso Autónomo cardiovascular y los Movimientos Oculares
Sacádicos de los enfermos con SCA2.
3. Cuantificar la actividad específica de la GST en suero de pacientes con
SCA2, antes y después de la neurorrehabilitación, como indicador del
sistema antioxidante endógeno.
4. Correlacionar variables moleculares y clínicas generales con las utilizadas
para la evaluación de la restauración neurológica de los enfermos con
SCA2.
5. Proponer variables para la evaluación de futuros ensayos clínicos,
combinados o no con la neurorrehabilitación, en pacientes con SCA2.
DESCRIPCIÓN DE TECNOLOGIA
Descripción de la Investigación y Estudios realizados
Se realizó un estudio de tipo transversal de corte prospectivo en 96 pacientes
con diagnóstico clínico y molecular de SCA2 ingresados en el Centro para la
Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH). Los sujetos
se seleccionaron aleatoriamente, 34 del sexo femenino y 62 del masculino, con
edades comprendidas entre 16 y 68 años (media de 39,3 años) y tiempo de
evolución entre 1 y 21 años (promedio de 12,4 años). El número de
repeticiones de CAG más frecuente en el alelo normal (alelo 1) fue 22 unidades,
constatado en el 78,1% de los casos (media de 22 unidades, rango 20 a 25),
mientras que en el alelo patológico (alelo 2) fue 36 unidades (57,2 %), media de
38 unidades (rango 32 a 57). La herencia paterna se encontró en 54 sujetos y la
materna en 42.
Cada uno de los sujetos incluidos en la investigación, previo consentimiento
informado, se ingresó en el CIRAH por un período de 8 semanas. Durante las
primera y última semanas se les realizó la evaluación inicial y final,
respectivamente. En las seis semanas restantes se les brindó el Programa de
Neurorrehabilitación Integral que se diseñó y avaló en el CIRAH (9).
Las evaluaciones que se realizaron al inicio y al final de cada ingreso incluyeron
la Escala Clínica de Tynetty, las Pruebas clínico-motoras, la evaluación
Neurológica Cuantitativa de la coordinación (Diadococinecia), la evaluación
Electrofisiológica del Sistema Nervioso Autónomo y de los Movimientos
Oculares Sacádicos y la evaluación Bioquímica del sistema antioxidante
endógeno.
Por otra parte, a cada investigado al inicio del ingreso se le registraron variables
generales y se les realizaron estudios moleculares para cuantificar el número de
repeticiones del trinucleótido de CAG en el alelo expandido del gen SCA2.
1. Escala Clínica de Tynetty
Esta escala internacional se utilizó para cuantificar los principales
trastornos de la marcha y el equilibrio. Su puntuación total es de 28 puntos,
16 para el equilibrio y 12 para los aspectos de la marcha. A menor
puntuación, mayor será el grado de afectación de dichas funciones.
1. Equilibrio
Instrucciones: El paciente está sentado en una silla dura sin
apoyabrazos. Se realizan las
siguientes maniobras:
1. Equilibrio sentado
— Se inclina o se desliza en la silla. =0
— Se mantiene seguro =1
2. Levantarse
— Imposible sin ayuda =0
— Capaz, pero usa los brazos para ayudarse. =1
— Capaz sin usar los brazos. =2
3. Intentos para levantarse
— Incapaz sin ayuda. =0
— Capaz, pero necesita más de un intento. =1
— Capaz de levantarse con sólo un intento. =2
4. Equilibrio en bipedestación inmediata (los primeros 5 segundos)
— Inestable (se tambalea, mueve los pies), marcado balanceo del tronco.
=0
— Estable pero usa el andador, bastón o se agarra a otro objeto para
mantenerse. =1
— Estable sin andador, bastón u otros soportes =2
5. Equilibrio en bipedestación
— Inestable. =0
— Estable, pero con apoyo amplio (talones separados más de 10 cm.) . =1
-- o un bastón u otro soporte. =2
6. Empujar (el paciente en bipedestación con el tronco erecto y los
pies tan juntos como sea posible). El examinador empuja suavemente
en el esternón del paciente con la palma de la mano, tres veces.
— Empieza a caerse. =0
— Se tambalea, se agarra, pero se mantiene. =1
— Estable =2
7. Ojos cerrados (en la posición de 6)
— Inestable =0
— Estable. =1
8. Vuelta de 360 grados
— Pasos discontinuo =0
— Continuos.. =1
— Inestable (se tambalea, se agarra).. =0
— Estable. =1
9. Sentarse
— Inseguro, calcula mal la distancia, cae en la silla. =0
— Usa los brazos o el movimiento es brusco.=1
— Seguro, movimiento suave.... =2
Puntuación equilibrio: 16
2. Marcha
Instrucciones: El paciente permanece de pie con el examinador, camina
por el pasillo o por la habitación (unos 8 metros) a «paso normal», luego
regresa a «paso rápido pero seguro».
10. Iniciación de la marcha (inmediatamente después de decir que
ande)
— Algunas vacilaciones o múltiples intentos para empezar =0
— No vacila.=1
11. Longitud y altura de paso
a) Movimiento del pie dcho.:
— No sobrepasa al pie izdo. con el paso =0
— Sobrepasa al pie izdo.=1
— El pie derecho no se separa completamente del suelo con el peso.= 0
— El pie derecho se separa completamente del suelo.=1
b) Movimiento del pie izdo.
— No sobrepasa al pie dcho., con el paso =0
— Sobrepasa al pie dcho =1
— El pie izdo. no se separa completamente del suelo con el peso. =0
— El pie izdo. se separa completamente del suelo =1
12. Simetría del paso
— La longitud de los pasos con los pies izdo. y dcho., no es igual =0
— La longitud parece igual=1
13. Fluidez del paso
— Paradas entre los pasos =0
— Los pasos parecen continuos =1
14. Trayectoria (observar el trazado que realiza uno de los pies
durante unos 3 metros)
— Desviación grave de la trayectoria.=0
— Leve/moderada desviación o usa ayudas para mantener la trayectoria
=1
— Sin desviación o ayudas =2
15. Tronco
— Balanceo marcado o usa ayudas =0
— No balancea pero flexiona las rodillas o la espalda o separa los brazos
al caminar =1
— No se balancea, no reflexiona, ni otras ayudas =2
16. Postura al caminar
— Talones separados =0
— Talones casi juntos al caminar =1
Puntuación marcha: 12
3. Puntuación total: 28
2. Pruebas clínico-motoras
Son parte de una escala cuantitativa diseñada en el CIRAH para la
evaluación objetiva del estado clínico y de las capacidades físicas de los
enfermos con Ataxias Hereditarias que se rehabilitan en esta institución.
A). Marcha:
1. Caminar 28 metros en forma de cuadrilátero: EL paciente se coloca
detrás de la línea de partida, a la señal del examinador, comenzará la
déambulación, a la máxima velocidad posible. Cuantificar tiempo que
realiza.
2. Caminar sobre viga de 4 metros: El paciente se coloca detrás de la
viga, a la señal del examinador, comenzara la trayectoria. Cuantificar,
tiempo que tarda en realizar la tarea.
3. Caminar 8 metros, ida y vuelta a paso normal: El paciente se coloca,
detrás de la línea de partida, a la señal del examinador, comenzara la
trayectoria. Cuantificar el tiempo que demora en realizar la tarea.
B). Coordinación:
1. Subir y bajar a un banco de 20 CM de altura, de forma coordinada,
subiendo y bajando con el mismo pie y alternando: El paciente se
coloca frente al banco, a la señal del examinador, comenzara la
realización de la tarea, con el objetivo de completar la mayor cantidad
de ciclos posibles en un minuto. Se considera un ciclo cuanto el
paciente logra colocar los dos pies encima del banco.
2. Subir y bajar escaleras: Se coloca el paciente, frente a las escaleras
de 50 escalones, a la señal del examinador, comienza el ascenso de
las mismas, la actividad se mantiene mientras tengas espacio del
tiempo asignado. (1M).Se cuantifica la cantidad de escaleras subidas y
bajadas.
3. Estera sin fin: El paciente se coloca correctamente encima de la
estera, vista al frente y con una ligera flexión del tronco. A la señal del
examinador comenzara la ejecución de la tarea. Se cuantifica los ciclos
realizados en 1 m.
4. Simulador de paso: El paciente se coloca correctamente encima del
aparato, vista al frente, tronco erguido, agarrado con ambas manos. A
la señal del examinador, comenzara la ejecución de la tarea, que se
prolongara por espacio de 1m. Cuantificar cantidad de ciclos
realizados.
5. Maniobra índice- punto: El paciente se coloca sentado frente al
examinador en una silla confortable, el examinador coloca el dedo
índice, a una separación de 30 CM, aproximadamente, a la señal de
comienzo, el paciente se toca la punta de su nariz y la del dedo índice
del examinador. Se cuantifica el tiempo empleado en realizar esta
maniobra durante 20 veces con cada mano y se saca un promedio.
C). Estabilidad postural:
1. Rombert Simple: El paciente en bipedestación, con los pies unidos
punta y talón, brazos laterales y vista al frente. A la señal del
examinador se comienza la toma del tiempo que el paciente permanece
sin caer hacia los lados.
2. Rombert sensibilizado: El paciente en bipedestación, con el pies
dominante delante, tocando el talón con la punta del dedo gordo, del
pies que queda detrás. A la señal del examinador comienza la
ejecución de la tarea a cumplir. Se cuantifica el tiempo de permanencia
sin caer hacia uno de los lados.
3. Pasar de sedestación en el piso, hasta la completa bipedestación,
dando una vuelta de 360 grados: El paciente sentado en el piso
cómodamente, con piernas cruzadas, vista al frente y tronco recto. A la
señal del examinador, comenzara el ascenso hacia la bipedestación
completa a quedar frente al examinador, para luego comenzar la vuelta
de 360 grados. Se cuantifica el tiempo que demora en realizar la tarea.
D). Fuerza Muscular:
1. Bicicleta ergométrica: El paciente se coloca encima de la bicicleta,
que tendrá la máxima resistencia. A la señal del examinador
comenzara el pedaleo, en busca de realizar la mayor cantidad de ciclos
cuantificados en 1 minuto.
2. Fuerza abdominal: El paciente se colocara, colgado de la espaldera
terapéutica, los pies no deben tocar el piso. A la señal del examinador,
comenzara la realización de las abdominales siempre que las realice
correctamente, extendiendo las piernas, hasta quedar paralelas al piso.
Se cuantifica la cantidad que pueda realizar sin aprovechar la inercia.
3. Planchas: El paciente realizara las flexiones y extensiones de brazo
según sexo.
4. Para las mujeres se realizara con las rodillas apoyadas en el piso,
brazos con las manos hacia el frente o hacia
dentro, según
preferencia, el tronco ligeramente hacia el frente, la ejecución estará
correcta siempre que los pectorales de los hombres rocen ligeramente
el piso y los senos de las mujeres de igual forma. Cuantificar la
cantidad realiza correctamente.
5. Arqueo: El paciente se coloca acostado de cubito prono, con manos
juntas y extendidas al frente, los pies juntos en línea con el tronco. A la
señal del examinador, comienza la ejecución de la tarea, elevando
simultáneamente las manos y las piernas y elevando ligeramente la
cabeza. Se cuantifican la cantidad realizadas correctamente.
3. Estudio de Neurología Cuantitativa (Diadococinecia)
Se basó en la ejecución de movimientos rápidos, rítmicos y alternantes de
supinación-pronación y viceversa de ambas manos. Se pidió al investigado
que se golpeara el muslo con las manos, alternando al golpear con la
palma y el dorso. Para realizar este examen se utilizó un programa
computadorizado y un par de guantes diseñados para el efecto, adaptables
al tamaño de la mano del sujeto y con interruptores a nivel del dorso y de
la palma de ambas manos. Los interruptores funcionaron como censores
capaces de detectar el contacto entre el dorso o la palma de la mano y la
superficie que se golpeó (en este caso la cara anterior del muslo). Para
hacer este ejercicio a ritmo más o menos constante el sujeto se orientó por
la señal sonora que proporcionaba la computadora a una frecuencia de 1
Hz. La prueba se realizó con los ojos abiertos.
Cada golpe fue representado por la diferencia del período respecto a la
media de todos los golpes. Un golpe con un período menor que el período
promedio fue representado como un escalón hacia arriba (adelanto) y la
altura de ese escalón fue la diferencia. Un golpe con período mayor al
promedio sería un escalón hacia abajo (atraso).
Se pudo seleccionar la gráfica o curva de cada uno de los contactos
(palma y dorso de ambas manos) así como la unión de ambos contactos
de cada mano. Se realizó además un análisis del período (frecuencia) de
los golpes y el ancho de los mismos. De estos dos parámetros se ofreció
por cada contacto y cada mano:
ƒ Promedio.
ƒ Máximo.
ƒ Mínimo.
ƒ Desviación standard.
Se obtuvo además el número total de golpes y la integral, que consistió en
la sumatoria de las diferencias al cuadrado del período de cada golpe
respecto al promedio.
Cuando el resultado se acercó a cero fue porque el valor del promedio de
cada golpe se acercó al promedio, y como consecuencia el estudio fue
más uniforme. Por el contrario, si el resultado tendió a ser mayor, fue
porque hubo un mayor diapasón entre el período mínimo y el máximo, y
por tanto el ejercicio fue más irregular. Con este valor se trató de aglutinar
en un solo resultado la amplia información estadística que ofrece la
prueba.
4. Estudios Electrofisiológicos
A). Del Sistema Nervioso Autónomo
A los 96 enfermos investigados se les realizó una batería de estudios no
invasivos previamente estandarizados para la evaluación funcional del
SNA (135-145), lo que permitió realizar el análisis de la variabilidad del
ritmo cardiaco en el dominio del tiempo y de la frecuencia (Intervalometría
R-R del ritmo cardiaco) en condiciones basales y de estímulo del SNA.
Estos exámenes permitieron evaluar las funciones Simpáticas y
Parasimpáticas cardiovasculares, y son los estudios de elección,
prefiriéndose por la mayoría de los autores debido a la gran información
que aportan, a su poca nocividad y a su bajo costo económico.
Se utilizó el equipo Pasek-3 de fabricación nacional, asociado al Software
Ritmocard (Versión 3.2) también producido en Cuba. Este equipo permitió
el registro, la visualización y el grabado continuo del trazado
electrocardiográfico (latido a latido); la adquisición de datos se obtuvo a la
vez que se realizaron las diferentes maniobras para el estímulo y la
sobrecarga fisiológica del SNA usando uno de los tres canales que
dispone el sistema y utilizando un período de muestreo del monitoreo de 5
milisegundos (mseg). El propio Sistema del equipo, por comandos
específicos, realizó automatizadamente el procesamiento de los
cardiointervalos que permitió el análisis en el dominio del tiempo de la
variabilidad del ritmo cardiaco, brindando los resultados en forma numérica
en una base de datos amplia, de la que se extrajeron las variables
analizadas en cada prueba. También se evaluó la variabilidad del ritmo
cardiaco en función de la frecuencia a través del análisis espectral
utilizando el procedimiento de la Transformada Rápida de Fourier, la que
se basó en el método del periodograma; se utilizó la ventana de Parzen y
un registro electrocardiográfico de 120 segundos, con un período de
muestreo de 220 milisegundos (ms) y un número de muestras de 512,
obteniéndose una resolución de 8,8778 mili herzius (mHz) que permitió
evaluar las bandas de baja (40 a 150 mHz) y alta frecuencia (150 a 400
mHz).
Los electrodos utilizados fueron de superficie del tipo discoidales de AgAgCl. Se garantizó un buen contacto con la piel y se utilizó pasta
electrolítica para facilitarlo. Posteriormente se procedió a la detección y
medición automatizada de los cardiointervalos R-R. Para ello se utilizó el
algoritmo de la derivada y el método de detección manual de los que
dispone el sistema.
En el momento de realizar las pruebas se tuvo en cuenta que cada
investigado se encontrara en estado neurovegetativo basal: en las 24
horas previas no haber ingerido bebidas alcohólicas, café, bebidas con
cafeína ni té. Se prohibió fumar en las 12 horas previas al estudio y 2
horas previas fue su última alimentación, la que consistió en una merienda
ligera con baja concentración de carbohidratos. El sujeto estuvo en reposo
dentro del laboratorio desde los 30 minutos previos al examen y las 2
últimas horas en la sala. En el local donde se situó el laboratorio se
garantizó una temperatura estable entre 20 y 25 grados Celsius, silencio
adecuado y baja iluminación.
La metodología y las técnicas de estudio que se utilizaron fueron las
propuestas por el Dr. Phillip A. Low del Departamento de Neurología de la
Clínica Mayo (34 ). Esta batería de estudios no invasivos, previamente
estandarizados para la evaluación funcional del SNA, fué la siguiente:
1. Maniobra de Ortostasis Activa.
2. Prueba de Respiraciones Espontáneas.
3. Prueba de Respiraciones Profundas.
Maniobra de Ortostasis Activa.
Los sujetos primeramente se evaluaron acostados en la posición de
decúbito supino durante 10 minutos y posteriormente en la posición de pie,
en la que permanecieron durante otros 10 minutos. El cambio de postural
se realizó de forma activa, en un período no mayor de 7 segundos. Se
registró continuamente el ritmo cardiaco durante los 20 minutos de
duración de la prueba.
Para la evaluación de la intervalometría RR en el dominio del tiempo en
esta prueba se realizó análisis estadísticos de las variable escogida (Índice
30:15), la que nos permitió evaluar la respuesta autonómica simpática ante
un estímulo de esta porción del SNA.
Prueba de Respiraciones Espontáneas.
Consistió en analizar la variabilidad del ritmo cardiaco de un registro
electrocardiográfico continuo de 2 minutos de duración. El investigado
permaneció en la posición de sentado, cómodo y respirando tranquila y
espontáneamente. A través de la evaluación de la intervalometría RR en el
dominio del tiempo se pudo evaluar la arritmia sinusal respiratoria,
explorando la función parasimpática en condiciones basales de equilibrio
neurovegetativo.
Prueba de Respiraciones Profundas.
Fue un trazado adicional a la prueba anterior que permitió complementarla
para la evaluación de la arritmia sinusal respiratoria. Permitió evaluar la
respuesta autonómica parasimpática ante un estímulo de dicha porción del
SNA. Se registró el trazado Electrocardiográfico a la vez que se realizaron
respiraciones profundas con un ciclo respiratorio predefinido de 6
respiraciones por minutos, 5 segundos duró cada inspiración profunda y 5
segundos cada espiración profunda, para un total de 6 ciclos respiratorio
por minutos, guiados por un estímulo visual que indicó el operador.
El análisis de la variabilidad del ritmo cardiaco (de la intervalometría RR)
en el dominio de las frecuencias también permitió evaluar el equilibrio
neurovegetativo en condiciones basales y de estímulo neurovegetativo. El
basal se evaluó en la posición de decúbito supino a través del análisis de
la primera parte de la prueba de ortostasis activa (durante la posición de
acostado) y en la posición de sentado por el análisis de la prueba de
respiraciones espontáneas. La respuesta del sistema simpático ante un
estímulo se evaluó fundamentalmente por el análisis de la segunda parte
de la prueba de ortostasis activa (durante la posición de pie). La respuesta
del sistema parasimpático ante un estímulo se evaluó fundamentalmente
por el análisis de la prueba de respiraciones profundas. En los dos
momentos de la prueba de Ortostasis Activa (durante el supino y la
ortostasis) y durante las dos pruebas de respiraciones se obtuvieron las
siguientes variables: Energía Absoluta y Frecuencia Promedio para cada
banda de energía estudiada (Bandas de Alta y Baja Frecuencias), así
como la Energía Total acumulada en el espectro y el Índice de Baja
Frecuencia/Alta Frecuencia.
B). De los Movimientos Oculares Sacádicos
El experimento tuvo lugar en una habitación en semipenumbras con el
sujeto sentado. La cabeza se fijó adecuadamente para prevenir los
movimientos. Previo al registro se limpió la piel en los puntos donde se
colocaron los electrodos con pasta abrasiva. Posteriormente se mantuvo al
sujeto durante 15 minutos en la habitación en semipenumbras para lograr
la adaptación del individuo al ambiente.
Se utilizaron electrodos de disco (AG/AgCl) colocados con pasta
electrolítica en 4 sitios. Para el registro de los movimientos sacádicos
horizontales se colocó el electrodo activo en el canto externo del ojo
derecho y el de referencia en el canto externo del ojo izquierdo, mientras
que para el registro de los movimientos verticales el activo se colocó por
encima del reborde orbital superior derecho y el de referencia por debajo
del reborde orbital derecho. Este registro se realizó con el objetivo del
rechazo de artefactos de parpadeo. La tierra se colocó en el pabellón
auricular izquierdo con impedancias por debajo de 5 K Ώ.
Previo al registro se realizó la calibración inicial provocando movimientos
sacádicos centrifugales y centripetales con una amplitud de 10 grados, 20
grados y 30 grados en ambas direcciones horizontales, empezando de
manera centrifugal de la posicion primaria. Para evitar movimientos
sacádicos anticipatorios, los objetivos de mirada se ofrecieron de manera
aleatoria y los intervalos entre dos movimientos sacádicos también son
aleatorizados (2-3s). Al finalizar el registro se repitió la calibración.
Los movimientos sacádicos horizontales se obtuvieron utilizando un
estimulador en forma de televisor (80 cm diagonal de pantalla, saltos de
mirada a ángulos diferentes predeterminados, que son ofrecidos de
manera aleatoria). Se utilizó una frecuencia de 200 Hz y un filtro pasa alto
a 100 Hz. Las velocidades empleadas fueron de 10, 20, 30 y 60 o/seg. Los
datos registrados fueron digitalizados y analizados on-line. Con un
algoritmo de detección se identificaron los movimientos sacádicos y se
determinó la velocidad máxima de manera automatizada, la latencia
sacádica y la desviación del movimiento.
Para el almacenamiento y posterior análisis de la señal se utilizó el equipo
OTOSCREEN de la compañía TOENNIES (alta resolución, DC-EOG, 2
canales-DC/AC amplificador según IEC601, que aísla al paciente, es
programable, mide impedancia de cada canal con preamplificación con
entrada diferente flotante y un amplificador del medio programable por el
módulo principal.
5. Estudios Bioquímicos
Para esta parte de la investigación se seleccionaron aleatoriamente a 30
de los enfermos incluidos en la investigación. Se extrajeron 10 ml de
sangre venosa periférica en horas de la mañana, antes de ingerir
alimentos. De cada muestra de sangre se extrajo el suero, en el que se
determinó la actividad de la Glutatión-S-Transferasa según el método
descrito por Habig (39). El estudio se realizó en el Laboratorio de Estrés
Oxidativo del CIRAH.
6. Variables moleculares
Todos los sujetos investigados se caracterizaron molecularmente a través
del análisis de fragmentos de la región del Gen SCA2 con un secuenciador
de genes que permitió cuantificar la cantidad de repeticiones del
trinucleótido CAG. El ADN fue aislado con el “DNA Isolation kit” (Puregene
– Gentra Systems) a partir de leucocitos de sangre periférica. Se realizó la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la amplificación de la
región con el segmento (CAG)n del gen SCA2 usando los siguientes
cebadores previamente publicados: DAN1 (5’-cgtgcgagccggtgtatggg-3’,
con fluorescencia Cy5) y UH10 (5’-ggcgacgctagaaggccgct-3’). Las
reacciones de PCR fueron realizadas en un Termociclo-9600 de la firma
Perkin Elmer de acuerdo con el siguiente protocolo: 1 ciclo a 95˚C por 4
minutos, 35 ciclos a 94˚C por 1 minuto, 65˚C por 1 minuto y 72˚C por un
minuto, y un último ciclo a 72˚C por 10 minutos, usando el kit “Ready to
Go” ( Amersham Pharmacia Biotech). Los tamaños de los productos de
PCR fueron determinados por electroforesis en gel de poliacrilamida
polimerizable por luz UV en un secuenciador automático ALFexpress
II(Amersham Pharmacia Biotech). Se utilizó el SIZER de 50-500 pb como
patrón externo de peso molecular, y los SIZER de 100 y 300 pares de
bases como patrones internos de peso molecular. Para el control de la
corrida electroforética y colección de datos se utilizó el software ALFwin™
Sequence Analyser 2.00, y para el análisis de datos y la estimación del
tamaño de los alelos se utilizó el software AlleleLinks™ 1.00 (Amersham
Pharmacia Biotech).
RESULTADOS
1. Resultados de la Escala Clínica de Tynetty
La comparación de medias de las variables de la Escala de Tynetty, antes y
después de la rehabilitación, demostró un incremento significativo del valor total
de la misma (p=0.000) posterior a la rehabilitación. Este incremento estuvo a
expensas del incremento significativo (p=0.000), tanto de la variable equilibrio
como de la marcha (Figuras 1.A, 1.B y 1.C).
p=0.0000
Antes de
Rehabilitar
Después de
Rehabilitar
Figura 1.A) Comparación de medias del total de la Escala de Tynetty en los
enfermos antes y después de rehabilitarse.
p=0.0000
Antes de
Rehabilitar
Después de
Rehabilitar
Figura 1.B) Comparación de medias de la variable equilibrio de la Escala
de Tynetty en los enfermos antes y después de rehabilitarse.
p=0.0000
Antes de
Rehabilitar
Después de
Rehabilitar
Figura 1.C) Comparación de medias de la variable marcha de la Escala de
Tynetty en los enfermos antes y después de rehabilitarse.
2. Resultado de las Pruebas clínico-motoras
La comparación de medias de de las variables evaluadas en las pruebas clínico
motoras, antes y después de rehabilitar, demostró cambios significativos
(p<0.05) en todas las variables después de la rehabilitación, excepto en el
Romper simple y en el cambio de posición de sentado a parado (Tabla 1).
Existió una disminución de los valores del tiempo en las pruebas de la variable
marcha: Durante las pruebas de coordinación se incrementó el número de
ciclos y disminuyó el tiempo en la prueba de índice-punto. Durante la
exploración de la estabilidad postural aumentó el tiempo del Romberg simple y
sensibilizado y disminuyó en el cambio de sedestación a bipedestación. La
exploración de la fuerza muscular demostró un incremento en el número de
ciclos realizados.
Tabla 1. Resultados del análisis de varianza realizado en pacientes con
SCA2 antes y después de la rehabilitación físico-motora.
Antes de
Rehabilitar
Media
DS
Después de
Rehabilitar
Media
DS
52,13
37,23
38,23
12,37
21,50
8,17
9,29
Coordinación
Banco 20 CM (ciclos/min)
Escaleras (escalón/min)
Estera sin fin (ciclos/min)
Simulador paso (ciclos/min)
Maniobra índice- punto
(seg)
12,19
59,22
14,64
21,33
39,48
Estabilidad postural
Rombert Simple (seg)
Rombert sensibilizado (seg)
Cambio posición (seg)
Variables
Marcha
Cuadrilátero 28 metros
(seg)
Viga de 4 metros (seg)
Ida y vuelta 8 metros (seg)
Fuerza Muscular
Bicicleta
ergométr
(ciclos/min)
Abdominales (ciclos/min)
Planchas (ciclos/min)
Arqueo (ciclos/min)
tstudent´
s
p
21,02
-7,354
0,046
7,77
14,24
3,16
4,10
-8,257
-9,994
0,003
0,000
6,34
13,43
8,15
9,46
15,12
15,70
71,04
20,91
27,16
31,08
6,67
9,28
7,11
7,03
9,36
-8,098
-6,352
-7,980
-6,432
-6,987
0,000
0,000
0,000
0,000
0,000
10,21
6,49
11,33
14,47
7,31
10,06
13,42
21,18
8,37
22,28
25,95
10,45
-0,675
-2,541
1,621
0,505
0,020
0,114
34,83
12,85
42,40
16,02
-5,657
0,000
4,82
5,80
10,66
5,27
5,87
8,13
9,23
10,88
21,38
6,46
8,40
10,94
-7,226
-8,161
-10,945
0,000
0,000
0,000
3. Resultados
(Diadococinecia)
de
la
evaluación
de
Neurología
Cuantitativa
Los resultados del estadígrafo t de Student´s del análisis de varianza, en
muestras pareadas realizado a pacientes con SCA2 antes y después de la
rehabilitación físico-motora,
mostraron diferencias estadísticamente
significativas para la variable Integral de la maniobra diadococinesia (Tabla 2).
Tabla 2. Resultados del análisis de varianza de la integral realizado en
pacientes con SCA2 antes y después de la rehabilitación físicomotora.
Integral
Media
Error Estándar
t de Students
p
Antes
131.58
23.29
Después
76.09
13.33
2.337
0.023
En la tabla 3 y figura 4 se presentó la distribución de los enfermos, según los
diferentes intervalos de la integral, antes y después de la rehabilitación. Se
observó un incremento significativo en el porcentaje de los sujetos con valores
de la integral menores o igual a 10,05 y una disminución de estos para valores
superiores a 47,54 después de la terapia de rehabilitación.
Tabla 3. Distribución de los individuos antes y después de la
rehabilitación según intervalos de la Integral.
Intervalos
<=10.05
10.06-19.42
19.43-28.79
28.80-38.16
38.17-47.53
47.54 y más
Momentos
Antes
Después
Número Porcentaje Número Porcentaje
5
9.4
14
26.4
4
7.5
6
11.3
4
7.5
6
11.3
1
1.9
2
3.8
0
0.0
4
7.5
39
73.6
21
39.6
Antes
>=
47
.5
4
Después
10
.0
619
.4
2
19
.4
328
.7
9
28
.8
038
.1
6
38
.1
747
.5
3
<=
10
.0
5
Porcentaj
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Intervalos
Figura 4. Distribución de los individuos antes y después de la
rehabilitación según intervalos de la integral.
4. Resultados de los estudios Electrofisiológicos
A). Del Sistema Nervioso Autónomo
I.- Durante el análisis de la variabilidad del ritmo cardiaco en el dominio
del tiempo
La comparación de medias de las variables que evaluaron la variabilidad del
ritmo cardiaco en el dominio del tiempo (Tabla 4) no mostró cambios
significativos para ninguna de ellas (p>0.05), aunque sí disminuyeron los
valores de las variables de las pruebas de Ortostasis Activa y Respiraciones
Espontáneas y se incrementó la de Respiraciones profundas.
Tabla 4. Análisis de varianza de las variables autonómicas en el dominio
del tiempo antes y después de la rehabilitación.
Variables
Antes de
Rehabilita
r
Después
de
Rehabilita
r
p
Índice
30:15
Media R-R
Resp
Espontánea
s
DS R-R
Resp
Espontánea
s
DSDS R-R
Resp
Espontánea
s
Cociente
Inspiratorio
/
Espiratorio
1.043000
705.1758
22.36175
15.36990
1.138000
1.028421
689.5389
19.72869
10.63098
1.141607
.497050
.704992
.514278
.064821
.900878
II.- Durante el análisis de la variabilidad del ritmo cardiaco en el dominio
de las frecuencias
La comparación de medias de las variables que evaluaron la variabilidad del
ritmo cardiaco en el dominio de las frecuencias (Tablas 5) tampoco evidenció
cambios significativos para ninguna de ellas (p>0.05). No obstante, se constató
la disminución de los valores de los Índices de Baja/Alta frecuencias en las
pruebas de Ortostasis Activa y de Respiraciones Profundas.
Tabla 5. Análisis de varianza de las variables autonómicas en el dominio
de las frecuencias antes y después de la rehabilitación.
Variables
Decúbito Supino
Índice BF/AF
Energía total
Energía absoluta (Banda baja frecuencia)
Energía absoluta (Banda alta frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda baja
frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda alta
frecuencia)
Ortostasis Activa
Índice BF/AF
Energía total
Energía absoluta (Banda baja frecuencia)
Energía absoluta (Banda alta frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda baja
frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda alta
frecuencia)
Respiraciones Espontáneas
Índice BF/AF
Energía total
Energía absoluta (Banda baja frecuencia)
Energía absoluta (Banda alta frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda baja
frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda alta
frecuencia)
Respiraciones Profundas
Índice BF/AF
Energía total
Energía absoluta (Banda baja frecuencia)
Energía absoluta (Banda alta frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda baja
frecuencia)
Frecuencia promedio (Banda alta
frecuencia)
Antes de
Rehabilitar
Después
de
Rehabilitar
p
1.16300
58.09910
30.66100
27.4380
1.595284
64.63615
34.09400
30.54221
.190576
.612917
.647298
.597171
87.95952
85.16850
.536091
269.3940
264.3052
.349737
1.776000
57.76850
36.10465
21.66390
1.720000
51.28848
31.61168
19.67679
.860071
.503347
.556211
.541781
86.23672
86.27547
.987492
260.4467
262.1956
.753986
1.161000
61.26405
32.85315
28.41075
1.265235
56.55582
31.84431
24.71009
.526612
.677100
.888667
.466154
86.77355
83.96655
.232114
271.3306
264.3218
.245897
1.001500
61.47665
21.93080
39.54570
86.13498
.752382
68.47053
22.36188
46.10853
83.09851
.207922
.588509
.928744
.476873
.342568
342.43251
352.98731
.321289
B). De los Movimientos Oculares Sacádicos
El estudio electroneurográfico de los movimientos oculares sacádicos demostró
que la disminución de la velocidad de las sácadas fue la principal anormalidad,
la que se observó en el 98% de los enfermos y estuvo presente en todos los
grados de estimulación. La alteración de las latencias se identificó en el 80% de
los enfermos, con resultados muy homogéneos que se repitieron en los
diferentes grados de estimulación. La variable desviación mostró dos tipos
diferentes de respuestas, relacionadas con el ángulo de estimulación. En los
estímulos presentados a 30o o menos predominó una desviación por encima
del valor normal en más del 55 % de los enfermos (hipermetría sacádica). Sin
embargo, para 60o la desviación presentó valores por debajo de lo normal en el
51,06 % de los enfermos (hipometría sacádica) y aumentada en el 39,37%.
El análisis de varianza de las variables del estudio neurofisiológico de los
Movimientos Oculares Sacádicos antes y después de la rehabilitación (Tabla 6)
no mostró cambios significativos en la velocidad ni en la desviación sacádica,
pero sí en las latencias sacádicas a la exploración en 10 y 30 grados (p<0.05).
Es llamativa la disminución del valor de la desviación estándar de la media de
las tres variables exploradas (velocidad, latencia y desviación sacádica) en
todos los grados, excepto el de la velocidad sacádica a 10 grados.
Tabla 6. Análisis de varianza de las variables de los Movimientos
Oculares Sacádicos antes y después de la rehabilitación.
Grados
Estímulo
10
Grados/
Segundo
Media
DS
20
Grados/
Segundo
Media
DS
30
Grados/
Segundo
Media
Velocidd
a
Antes Despué
P
s
166,3
8
74,74
172,16
0,645
83,06
224,7
2
117,2
8
354,77
242,0
257,35
0,316
702,80
0,389
Latencia
Antes
220,3
6
66,21
214,1
6
56,60
238,8
Desviación
Despu
és
p
Antes
Despu
és
198,26
0,064
102,2
6
21,60
98,91
37,34
201,32
0,316
40,45
205,29
0,040
96,32
p
0,344
16,89
95,64
21,37
17,35
93,14
93,25
0,837
0,980
DS
60
Grados/
Segundo
Media
DS
1
114,5
0
281,5
3
142,4
4
3
78,67
111,51
274,95
127,65
0,757
260,0
0
86,35
53,27
228,87
66,57
0,063
24,82
23,95
76,45
75,72
28,51
27,12
5. Variable Bioquímica
La comparación de medias de la Actividad de la GST en el suero evidenció un
incremento significativo (p=0,010) de la misma posterior a la rehabilitación
(Media de 0.000132 antes de rehabilitar y 0.000164 después).
0,882
Análisis de Correlación entre las variables clínicas, moleculares y de la
evaluación de la Resatauración Neurológica
El análisis de correlación de las variables utilizadas para evaluar
Restauración Neurológica con las clínicas y moleculares de los enfermos
SCA2, demostró que las primeras (evaluadas antes de la rehabilitación)
manera general correlacionaron significativamente (p<0,05) con el tiempo
evolución y con el número de repeticiones de CAG (Tabla 7)
la
de
de
de
Tabla 7. Análisis de correlación entre las variables clínicas y moleculares
con las variables utilizadas para la evaluación de la restauración
neurológica en los enfermos de SCA2.
Variables
Edad Sexo
-0,28 0,16
Total
Cuadrilátero
28 -0,31 0,26
metros
-0,51* -0,21
Escaleras
-0,01 -0,21
Rombert
sensibilizado
0,17
0,26
Bicicleta
ergométrica
-0,15 -0,21
Diadocosinesia
-0,21 0,01
Ïndice 30:15
0,31
0,31
Cociente I/E
0,16 -0,06
Índi BF/AF Supino
-0,21 0,29
GST
N=56
Herencia
0,23
0,17
E Inicio
0,59*
0,45*
T. Evolución CAG
-0,67*
-0,72*
0,56*
0,61*
-0,15
-0,21
0,46*
-0,06
-0,57*
0,41*
-0,53*
-0,63*
0,31
0,26
0,17
-0,51*
0,26
0,25
0,26
-0,21
0,31
-0,21
-0,59*
0,67*
-0.68*
0,28
0,56*
0,59*
-0,45*
.58*
-0,71*
0,50*
0,58*
-0,71*
0,73*
-0,71*
* p<0,05
Teniendo en cuenta el valor de los Movimientos Oculares Sacádicos como
variable endofenotípica de la SCA2 se mostró en la Tabla 8 el análisis de
correlación entre las variables electrofisiológicas de los MOS y clínicas, donde
se evidenció una relación significativa entre la velocidad de los movimientos
sacádicos a diferentes grados, la edad de inicio y el alelo patológico. Según
estos resultados más del 57 % de la variabilidad de la velocidad se explicó por
el número de repeticiones del trinucleótido CAG en el alelo patológico. Sin
embargo no se encontró dependencia de la velocidad sacádica con la duración
de la enfermedad.
Tabla 8. Análisis de correlación entre las variables clínicas y moleculares
con la velocidad del movimiento sacádico a diferentes grados en
sujetos enfermos de SCA2.
Variables
Velocidad 10 Grados
Velocidad 20 Grados
Velocidad 30 Grados
Velocidad 60 Grados
* p < = 0,05
Alelo
normal
0,14
0,11
0,06
0,04
Alelo
patológico
-0,49*
-0,58*
-0,57*
-0,58*
Edad
inicio
0,50*
0,52*
0,55*
0,55*
Tiempo de
evolución
-0,17
-0,16
-0,13
-0,11
Score
Total
0,37
-0,36
-0,41
-0,38
El análisis de correlación demostró que la edad de inicio correlaciona
inversamente de forma significativa con el número de repeticiones de CAG
(p=0,0001) (Figura 5 A).
La velocidad sacádica máxima mostró una correlación inversa y significativa
con el tamaño de la expansión potiglutamínica (p=0,0001) (Figura 1 B, no así
con el tiempo de evolución (Figura 1 C). Tampoco existió correlación entre la
velocidad sacádica y el tipo de herencia (0,343).
Figura 5. Análisis de correlación entre la edad de inicio y CAG (A),
velocidad sacádica y tamaño de la expansión de CAG (B) y tiempo de
evolución (C).
DISCUSIÓN
1. Discusión de los resultados de la Escala Clínica de Tynetty
Este estudio demostró que en la medida que aumentan el tiempo de evolución,
la incoordinación motora, los trastornos de la marcha y la estabilidad postural
aumenta el grado de incapacidad de los enfermos. La presente investigación
evidencia que en la medida que la enfermedad inicia más temprano o que el
tiempo de evolución y el número de CAG son mayores se produce un
incremento de los trastornos de la marcha y el equilibrio, lo que se demostró
con la Escala de Tynetty. Esta escala es de uso internacional para la evaluación
de los trastornos motores de pacientes trastornos del movimiento y el efecto de
la rehabilitación en estas patologías, no obstante en la bibliografía revisada no
se encontraron reportes de haberse utilizado en la SCA2. De igual manera, esta
escala permitió evaluar objetivamente el beneficio que la rehabilitación ejerció
sobre los sistemas neuromusculares que regulan la marcha, la coordinación y el
equilibrio en los enfermos de SCA2.
La ataxia de la marcha fue un signo clínico encontrado en el 100 % de los
enfermos. Esta constituyó el síntoma clínico inicial más frecuente en esta serie,
de ahí que para establecer el diagnóstico de las ataxias hereditarias es
necesario la presencia como signo fundamental la ataxia unida a otras
manifestaciones clínicas relacionadas con la coordinación de los movimientos
en las extremidades tales como la dismetría y la adidococinesia, así como de la
estabilidad postural (1,2,4,21,23,24,25), situación presente en los enfermos
estudiados.
2. Discusión de los resultados de las Pruebas clínico-motoras
La ataxia y demás trastornos relacionados con la coordinación de los
movimientos se explica por la degeneración cerebelosa fundamentalmente a
nivel de la capa de células de Purkinje, sitio blanco de acción del dominio
poliglutamínico de la Ataxina 2 (20). En esta investigación se evidenció que a
medida que progresa este signo clínico, se produce también un incremento del
grado de incapacidad física evaluada a través de las variables de las Pruebas
Clínico-motoras. La evaluación de la marcha evidenció una mejoría significativa
de la misma después de la rehabilitación.
Las alteraciones de la coordinación en las cuatro extremidades fue otro de los
signos clínico que se evidenció en el 100 % de los pacientes estudiados. Se
presentó en la misma proporción entre las extremidades superiores e inferiores.
La dismetría es un signo clínico frecuente en la SCA2 y al igual que los
trastornos de la marcha, obedece a la lesión del cerebelo y de sus vías
aferentes y eferentes, situación que se correlaciona con los estudios
morfológicos (20-21). Las alteraciones de coordinación de las extremidades en
los enfermos, al igual que los trastornos de la fuerza muscular, fueron las
variables estudiadas que mejoraron con mayor significación.
El control postural se puede definir como la capacidad de mantener
determinada posición del cuerpo y sus partes movibles con relación al espacio.
Por tanto, dentro de las funciones más importantes de este sistema está la de
garantizar movimientos suficientes para mantener el equilibrio y poder ejecutar
tareas de la vida diaria. En éste intervienen estructuras importantes gobernadas
por el Sistema Nervioso tanto central como periférico, los que se encuentran
afectados en las Ataxias Espinocerebelosas. Las alteraciones clínicas derivadas
de estas disfunciones son detectadas por el examen clínico, pero a la vez
escapan a él una serie de elementos que no son alcanzados por dichos
parámetros, los que requieren de una vía automatizada que permita cuantificar
objetivamente las observaciones del control postural y que a la vez constituya el
medio para evaluar la respuesta a determinadas conductas terapéuticas en
estos enfermos. En este estudio se detectaron dichas alteraciones en más del
97 % de los casos, y se expresaron en una o varias de las modalidades
estudiadas por el cambio de la posición de sentado al de pie y las maniobras de
Romberg. Estas anormalidades se relacionan con las alteraciones morfológicas
a nivel del cerebelo, sus vías así como de los cordones posteriores de la
médula espinal.
La postura es la posición relativa de las diferentes partes del cuerpo con
respecto a si mismas y al ambiente. Un tercer marco de referencia es el del
campo gravitatorio. La orientación de una parte del cuerpo puede describirse en
relación con cada uno de estos marcos de referencia según cual sea el contexto
funcional. Para mantener el control postural, es necesario que se produzca una
actividad muscular continua que se oponga a la fuerza de gravedad, la que por
el contrario tiende a flexionar las articulaciones (13,18).
Esta actividad muscular denominada tono postural, se mantiene por la acción
tónica de los músculos esqueléticos. En el ser humano los músculos posturales
están representados fundamentalmente por los músculos extensores de las
extremidades inferiores y los músculos del cuello y la espalda. Su frecuencia de
contracción está determinada, como un reflejo, al nivel espinal, y parcialmente
regulada también por los niveles superiores (13,19).
El control central de la postura se obtiene integrando, en el nivel troncocerebelar, tres fuentes de información sensorial o aferentes representadas por
los sistemas visuales, vestibular y exteropropioceptivo. Esta información, se
utiliza como una guía para corroborar los programas motores que ayudan a
mantener una postura erguida apropiada. Si la posición del cuerpo no es
óptima debido a un defecto intrínseco de los sistemas posturales o por un factor
externo desestabilizante, se registra por uno o más de los sistemas aferentes
los que envían una información a las estructuras tronco-cerebelosas. Estas
estructuras producen una serie de cambios sobre las salidas de los comandos
motores para que se logre una orientación mejor, según la fuerza de gravedad
(13).
La regulación de la postura con respecto a la gravedad es evidentemente
importante para mantener el equilibrio postural que puede definirse como el
estado en el que todas las fuerzas que actúan sobre el cuerpo están
equilibradas de tal forma que el cuerpo se mantiene en la posición deseada
(equilibrio estático) o es capaz de avanzar según un movimiento deseado sin
perder el equilibrio (equilibrio dinámico).
El control postural puede tener distintas finalidades en
diferentes
circunstancias, tales como el alineamiento longitudinal de todo el cuerpo para
mantener una posición erguida constante; el remodelado de la posición como
preparación para un movimiento voluntario; la disposición del cuerpo con fines
de exhibición, como en la danza; al mantenimiento del equilibrio, como en la
barra del gimnasio; o la conservación de energía al realizar un ejercicio que
exige un gran esfuerzo (19).
Aunque desde el punto de vista estadístico, la rehabilitación solo mejoró
significativamente la variable Romberg sensibilizado y no el resto, sí se produjo
una mejoría de este parámetro clínico en los enfermos rehabilitados.
Aunque en la SCA2 no se han reportado alteraciones de la fuerza muscular
(4,20,21), esta investigación demostró un incremento significativo de dicha
capacidad en los enfermos después de rehabilitarse, lo que pudiera explicarse
por un deterioro de la misma por el propio desuso a que se someten los
enfermos que no se rehabilitan, o quizás como una respuesta fisiológica del
propio ejercicio físico.
3. Discusión de los resultados de la evaluación de Neurología Cuantitativa
(Diadococinecia)
La cuantificación de los signos clínicos relacionados con los trastornos de la
coordinación de los movimientos es muy difícil, por lo que generalmente en el
terreno de la evaluación subjetiva realizada por el clínico. Estas clasificaciones
limitan la comparación de los resultados de investigaciones ejecutadas por
diferentes investigadores. Por otra parte, los estudios evolutivos en el tiempo
son poco confiables por las mismas razones. De ahí la necesidad de cuantificar
algunos de estos signos y así obtener una medida objetiva que permita la
evaluación periódica de los mismos a través del tiempo, establecer
clasificaciones clínicas, realizar estudios comparativos de la intensidad de un
signo clínico entre diferentes afecciones y evaluar la efectividad de un
tratamiento.
En la actualidad existe la tendencia a la cuantificación de signos clínicos
neurológicos para tener medidas objetivas y evaluar los cambios dinámicos de
estas enfermedades. En esta investigación se desarrolló un sistema
automatizado para la cuantificación de la maniobra diadococinesia con dos
propósitos fundamentales:
1. Evaluación objetiva de terapéuticas específicas como la rehabilitación físicomotora.
2. Para diferenciar cuantitativamente las formas de severidad de la
enfermedad.
Las técnicas cuantitativas que exploran la coordinación ofrecen una medida
objetiva del grado de ataxia o incoordinación y constituyen otra forma de
estudiar el fenotipo en los pacientes con ataxias hereditarias como expresión
del efecto neurotóxico de la poliglutamina en las enfermedades producidas por
mutaciones dinámicas (11,12).
La coordinación (taxia) se define como la combinación de contracciones de los
músculos agonistas, antagonistas y sinérgicos, con el fin de lograr movimientos
voluntarios armónicos, coordinados y mesurados. Para la coordinación se
precisa la integración de las funciones motoras y sensoriales en la ejecución de
los movimientos. En la realización de un movimiento intervienen
simultáneamente varios grupos de músculos con una acción diversa, pero en la
que todos persiguen un mismo objetivo. Para la ejecución de cualquier
movimiento, especialmente los más complejos (aquellos que involucran
numerosos grupos musculares), es necesario que los músculos agonistas,
antagonistas, sinérgicos y fijadores funcionen de manera coordinada y armónica
(1,2,41).
El cerebelo es esencial para la sinergia y se considera el centro de la
coordinación. Representa el 10% de la masa total del encéfalo, pero contiene
más de la mitad de las neuronas de éste. La organización del cerebelo presenta
tres características importantes para llevar a cabo sus funciones (13):
– Recibe información (planes para el movimiento) de las regiones del cerebro
relacionadas con la programación y la ejecución del movimiento, la
denominada retroalimentación interna o descarga corolaria.
– Recibe información (acerca de la ejecución motora) procedente de la
retroalimentación sensorial que asciende de la periferia durante el curso del
movimiento; este tipo de información se denomina reaferencia o
retroalimentación externa.
– El cerebelo proyecta la respuesta efectora a los sistemas motores que
descienden desde el cerebro.
Las señales de retroalimentación externa e interna permiten que el cerebelo
compare la información central con la respuesta efectora. A través de estas
comparaciones, el cerebelo es capaz de corregir los movimientos cuando éstos
se desvían de su curso, así como modificar los programas motores, de modo
que los movimientos que siguen puedan cumplir el objetivo. En las lesiones del
cerebelo, la coordinación queda afectada notablemente, pero ello no conlleva
cambios de la función motora o sensorial. En el sentido estricto de la palabra, el
término ‘ataxia’ debe asumirse como una deficiencia significativa en la
seguridad del movimiento, no secundaria a paresia (alteración del tono
muscular) o a la presencia de movimientos involuntarios (13).
Las acciones coordinadoras del sistema nervioso central pueden ser estáticas o
bien dinámicas, motoras o cinéticas. La coordinación estática se relaciona con
los movimientos intencionales discretos de las extremidades, principalmente los
movimientos digitales. La ataxia estática consiste en el fallo de la coordinación
en reposo: la extremidad extendida, pero estática, no puede sostenerse sin
oscilar. La ataxia motora o cinética sólo aparece durante el movimiento. La
forma estática es la más grave y puede presentarse junto con ataxia motora o
dinámica, mientras que la ataxia dinámica puede presentarse sin ataxia estática
(14).
Los análisis estadísticos demostraron que las variables cuantitativas de la
diadococinesia permiten evaluar de manera objetiva la repercusión de la
rehabilitación físico-motora en enfermos con SCA2, al evidenciar cambios
significativos en el segundo estudio. Esto sugirió que las técnicas de
rehabilitación, específicamente las aplicadas para la coordinación en estos
pacientes, contribuyeron en una primera etapa a mejorar los trastornos de la
coordinación; posiblemente debido a un condicionamiento o entrenamiento del
sistema neuromuscular. Por tanto, esta técnica posibilitó evaluar la eficacia de
la rehabilitación y pudiera ser empleada para estudiar la efectividad de una
droga, de la misma forma que se ha empleado para la rehabilitación. No existen
precedentes de otros estudios realizados que nos permitan establecer
comparaciones entre los resultados.
Estas alteraciones se incrementaron notablemente cuando se le indicó al sujeto
que cerrara los ojos, debido a que para lograr una coordinación dinámica
normal se necesita la participación de al menos dos de los sistemas
relacionadas con la coordinación. Por este motivo, en el enfermo de SCA2 que
ya tiene una de las vías alteradas, la cerebelosa, al cerrar los ojos se le
suprimió la corrección parcial de los movimientos específicos, con el
consiguiente incremento de la incoordinación. Como los enfermos conservan
integridad anátomofuncional de la vía visual, con los ojos abiertos disminuye la
incoordinación motora.
Potvin y colaboradores (15) señalan además de la manualidad, edad, sexo,
nivel de aprendizaje y motivación como factores a tener en cuenta en la
variabilidad de los resultados de los métodos cuantitativos que evalúan las
funciones neurológicas. Otros autores (16-17) se refieren al efecto de la edad
sobre los resultados neurocuantitativos de la coordinación, fundamentalmente
en personas mayores de 50 años donde los fenómenos degenerativos están ya
presentes.
Examen cuantitativo de la diadococinesia.
La diadococinesia es la facultad de ejecutar movimientos alternativos rápidos
que dependen del correcto funcionamiento de la inervación recíproca de los
músculos agonistas y antagonistas. Sus alteraciones provocan la pérdida de la
capacidad para detener un acto motor y, de inmediato, continuar con otro
movimiento diametralmente opuesto al anterior. El paciente cerebeloso carece
de la facultad de efectuar movimientos rápidos y rítmicos, alternativos, como la
pronación y la supinación (14).
Este signo clínico está presente en todos los casos de SCA2 cubana analizados
desde los estadios más precoces, posiblemente desde el inicio de la
enfermedad. Sin embargo, como manifestaciones iniciales de la enfermedad,
los pacientes informan de trastornos de la marcha y del lenguaje, posiblemente
debido a que éstas son las funciones que se ejecutan prácticamente en todas
las actividades de la vida diaria y en el desempeño social (10,41). No sucede lo
mismo con la adiadococinesia; para demostrarla es necesario realizar una
maniobra específica, lo que determina que los enfermos no se percaten de la
misma hasta etapas más avanzadas, cuando progresa o cuando el médico la
detecta durante el examen físico. Por tanto, esta manifestación clínica puede
considerarse como una señal del progreso de la enfermedad, lo que justifica su
cuantificación.
En la actualidad se tiende a la cuantificación de signos clínicos neurológicos
para obtener medidas objetivas y evaluar los cambios dinámicos de tales
enfermedades. Estas técnicas cuantitativas exploran la coordinación y ofrecen
una medida objetiva del grado de ataxia o de falta de coordinación en estos
enfermos. Constituyen otra forma de estudiar el fenotipo en los pacientes, como
expresión del efecto neurotóxico de la poliglutamina en las enfermedades por
mutaciones dinámicas.
En un estudio previo, Velázquez et al. (26 ) demostraron que tanto para el
estado de ojos abiertos como para el de ojos cerrados, las variables
cuantitativas de la diadococinecia mostraron un comportamiento desigual en los
sujetos sanos y enfermos, y a la vez todas ellas son representativas en un
mismo sujeto, por lo que se utilizó la variable Integral Ojos Abiertos Mano
Derecha para la evaluación cuantitativa de la diadococinecia. Estos análisis
reflejaron una mayor variabilidad en el grupo de enfermos con ataxia severa,
concentrándose en ellos los mayores valores para la integral, máximo del
período y desviación estándar, así como una gran diferencia entre los valores
de la integral entre la mano derecha y la mano izquierda. Estos resultados son
el reflejo de la descomposición anormal de los movimientos alternativos que
provoca una incapacidad en la integración de los componentes individuales del
movimiento como resultado de la incoordinación propia de la enfermedad.
Como resultado, los movimientos son complejos, rígidos y mecánicos. La
descomposición de los movimientos fue definida primeramente como la
incapacidad de sintetizar e integrar los componentes individuales del
movimiento. Por estos motivos la escogimos para evaluar la respuesta a la
rehabilitación en los pacientes de este estudio, lo que demostró mejoría
significativa de la misma posterior a la rehabilitación.
No existen otros reportes en los que se haga referencia a la evaluación
cuantitativa de la diadococinesia, lo que impidió realizar comparaciones de los
resultados de esta parte de la investigación. Sin embargo, los resultados
obtenidos demuestran que esta técnica es una de las más precisas, brindando
gran información sobre el estado de la coordinación en la SCA2, por lo que
pueden aplicarse a la evaluación de la respuest de terapias en otras entidades
neurológicas que cursan con trastornos de la coordinación.
Análisis de correlación entre el tamaño de la expansión poliglutamínica y
la diadococinesia
La correlación entre el número de repeticiones del trilplete CAG y la
diadococinesia correlacionó significativamente. Esto demostró que los
trastornos de la coordinación de miembros superiores (adiadococinesia) son
mayores en los enfermos con expansiones poliglutamínicas grandes. Sin
embargo, se pudo apreciar que para expansiones pequeñas, predominó una
variabilidad en el comportamiento de la diadococinesia con relación al número
de repeticiones del trinucleótido CAG. Estos hallazgos sugieren que en los
enfermos de SCA2 con expansiones menores o iguales a 41 unidades de CAG,
existen otros factores genéticos y/o ambientales que pudieran explicar la
variabilidad observada.
En conclusión, estos análisis demuestran que la técnica empleada es efectiva
para comparar antes y después de la rehabilitación. Con este examen se
elimina la subjetividad en la interpretación de un signo clínico típico de las
ataxias, la adiadococinesia que está presente en todos los enfermos y en
algunos constituyen el síntoma inicial de la enfermedad. Por otra parte, dada la
correlación que existe entre la severidad de la enfermedad y el tamaño de las
repeticiones del CAG, esta técnica ofrece una medida segura y cuantificable de
las alteraciones y su correlación fenotipo-genotipo.
4. Discusión de los resultados de los estudios Electrofisiológicos
A). Del Sistema Nervioso Autónomo
Maniobra de Ortostasis Activa
Para analizar los resultados del estudio automatizado que evalúa la función
autonómica de los enfermos, debemos de señalar que los reflejos autonómicos
de los barorreceptores mantienen la presión sanguínea en la posición erecta
(27,28,29). Las medidas del cambio de presión arterial ante los cambios de
posición constituyen el examen más útil para evaluar la función autonómica
cardiovascular (27,29,30,32). En la posición vertical, el cambio gravitacional
condiciona una reducción del flujo sanguíneo toráxico de aproximadamente un
tercio debido a que este tiende a desplazarse hacia las porciones inferiores del
cuerpo, lo que genera una disminución del llenado del corazón y del gasto
cardiaco; por otra parte, la presión sanguínea disminuye a nivel de los senos
carotídeos debido a la presión hidrostática en los vasos sanguíneos
32,35,36,37).
Cuando las vías autonómicas no están afectadas, la estimulación dual, es decir
la caída del volumen sanguíneo torácico y la disminución de la tensión arterial,
inician un reflejo desde los barorreceptores que reducen la inhibición
cardiovagal e incrementa el tono parasimpático vasoconstrictor lo que conlleva
a un incremento de la concentración de norepinefrina por encima de 60 a 120 %
con relación al estado de supino. El incremento de la resistencia vascular
periférica es el principal mecanismo que mantiene la presión sanguínea. La
vasoconstricción en el área esplácnica es de una importancia crítica (28,31,33).
Los cambios del ritmo cardiaco que ocurren durante la basculación pasiva de un
sujeto responden a la actividad simpática que le permite al individuo mantener
un flujo sanguíneo cerebral adecuado dependiente de la presión arterial
sanguínea. De existir alteraciones neurovegetativas estas respuestas son
inadecuadas, pudiendo presentarse estados sincopales por hiperfunción
parasimpática o taquiarritmias cardiacas por hiperfunción simpática (36,38,39).
Los cambios en la presión sanguínea inicial y en el ritmo cardiaco inducidos por
el desplazamiento brusco de la postura del cuerpo, son las mejores evidencias
de la integridad de las vías autonómicas, fundamentalmente las que inervan los
barorreceptores (27,29,30,32). Para ello se estima como mejor indicador el que
se produce durante el cambio postural activo de las posición de decúbito supino
a la de pie, el Cociente 30:15 (27).
Los resultados de la evaluación del ritmo cardiaco en el dominio del tiempo
demostró un ïndice 30:15 elevado, lo que sugirió la presencia de una
hiperreactividad simpática ante un estímulo fisiológico, corroborado por la
evaluación en el dominio de las frecuencias por una elevación del Índice BF/AF
y un acúmulo de energía absoluta predominante en las bandas de baja
frecuencias en condiciones basales (pruebas de respiraciones espontánea y
durante la posición de supino de la ortostasis.
Aunque no existieron cambios significativos en ninguna de las variables, sí
existieron modificaciones con tendencia a disminuir la hiperactividad simpática
en condiciones basales. No existen estudio en las ataxias referentes a la
evaluación del SNA antes y después de la rehabilitación, ni se encontró
referencias en otras patologías, por lo que no se pudieron establecer
comparaciones.
Prueba de Respiraciones Espontáneas.
El análisis de la variabilidad del ritmo cardiaco en el dominio del tiempo en esta
prueba permite evaluar la llamada “arritmia sinusal respiratoria” (ASR), una guía
para el análisis de la función parasimpática. Normalmente el ritmo cardiaco
varía con cada ciclo respiratorio, el que es sincrónico, incrementando la
frecuencia cardiaca durante la inspiración y disminuyendo con la espiración. Los
mecanismos por los que se produce el fenómeno de la arritmia no son del todo
conocidos, invocándose en el mismo el control nervioso central de la actividad
respiratoria y el reflejo evocado por las vías aferentes cardiotoráxicas durante
los movimientos respiratorios. La vía eferente es de tipo vagal. Como una ASR
normal depende de la integridad de las neuronas vagales aferentes y eferentes,
esta es una excelente prueba para determinar la presencia de neuropatía
cardiaca vagal (38). Las variables que se midieron en esta prueba (Desviación
Estándar y Desviación Estándar de las Diferencias Sucesivas) tienen valores
inferiores en los sujetos enfermos que en los sanos, lo mismo que sucede en
los casos de neuropatía autonómica vagal (27,28,29,38), dado por la pérdida de
la arritmia sinusal respiratoria, lo que nos reafirma que la disminución de la
variabilidad del ritmo cardiaco detectado en la prueba de ortostasis pasiva se
debe en parte a esta alteración cardiaca vagal.
Por otra parte, el análisis espectral tiene como objetivo caracterizar el contenido
frecuencial de una señal a partir de métodos para el procesamiento de señales.
Es útil para la detección de variaciones periódicas y se ha empleado
exhaustivamente en el procesado de series temporales (42,43). Se sabe que en
la variabilidad del ritmo cardíaco aparecen variaciones casi periódicas a
distintas frecuencias y que son debidas a diferentes sistemas fisiológicos. El
origen de estas oscilaciones está mediado por los sistemas simpático y
parasimpático. Se sabe que las oscilaciones de alta frecuencia sólo se generan
debido a la excitación vagal, mientras que las oscilaciones de baja frecuencia
están causadas por las dos ramas del sistema nervioso autónomo (44-45).
Las oscilaciones periódicas que aparecen a frecuencias entre 0,2 Hz y 0,35 Hz
son las asociadas a la arritmia sinorrespiratoria. En las frecuencias próximas
a 0,1 Hz aparecen las oscilaciones conocidas como ondas de Mayer que están
relacionadas con la regulación del sistema vasomotor. Estas oscilaciones son
debidas a la interacción entre la variabilidad del ritmo cardíaco y la variabilidad
de la presión sanguínea. A frecuencias menores de 0,05 Hz pueden aparecer
otras oscilaciones debidas a termorregulación y al sistema reninaangiotensina (46,47).
Para cuantificar el efecto de cada una de las fuentes se debe realizar, a priori,
una separación del dominio frecuencial en bandas. No hay un criterio formal
sobre cuáles deben ser los límites de cada banda ya que éstos deben ser
necesariamente flexibles dependiendo de la aplicación. Pongamos un ejemplo.
Generalmente, el límite entre la banda de baja y alta frecuencia se sitúa en 0,15
Hz, pero si se trata de analizar un registro en el cual el sujeto ha estado
respirando a una frecuencia próxima a 0,15 Hz, dicho límite se deberá bajar a
0,12 Hz (48).
Métodos espectrales. Para registros de más de 5 minutos se suele separar el
dominio frecuencial en tres bandas (49):
-Banda de muy baja frecuencia (VLF) para frecuencias inferiores a 0,04 Hz.
-Banda de baja frecuencia (LF) para frecuencias entre 0,04 Hz y 0,15 Hz.
-Banda de alta frecuencia (HF) para frecuencias entre 0,15 Hz y 0,4 Hz.
La actividad en la banda HF es debida a excitación vagal mientras que la
asociada a las bandas de VLF y LF es debida a la interacción entre los sistemas
simpático y parasimpático (44-45).
Aparte de la cuantificación por separado de cada banda, se suele relacionar la
potencia entre bandas. El índice más utilizado es el LF/HF, que es un indicador
de la interacción entre el sistema simpático y parasimpático (50-56).
A través del análisis espectral se confirmaron los resultados obtenidos durante
la evaluación de la variabilidad del ritmo cardiaco en función del tiempo,
demostrándose el predominio del tono simpático en los enfermos investigados.
Estas alteraciones se incrementan a medida que aumentó el número de
repeticiones de CAG, el tiempo de evolución y disminuyó la edad de inicio de la
enfermedad.
Al igual que en la Ortostasis Activa, en esta prueba tampoco existieron cambios
significativos después de rehabilitar al grupo de enfermos, pero también
evidenció mejoría de la hiperactividad simpática basal, sin evidenciar mejoría
del funcionamiento parasimpático.
Prueba de Respiraciones Profundas.
La ASR en determinadas ocasiones no se evidencia con la Prueba de
Respiraciones Espontáneas, aún en presencia de neuropatía vagal, la que se
hace más manifiesta cuando se realizan respiraciones profundas con ciclos
predeterminados, por lo que el registro de la actividad cardiaca con esta prueba
constituyó un suplemento de la prueba anterior para poner de manifiesto la
neuropatía autonómica vagal con pérdida o disminución de la ASR. El Cociente
Espiratorio / Inspiratorio (variable utilizada para el efecto) en los enfermos de
SCA2 de diferentes grados de discapacidad estuvo disminuido, como ocurre en
otros estados patológicos que dañan la respuesta vagal (27,28,29,38), y no
mejoró significativamente con la rehabilitación.
El Análisis de Correlación entre las variables clínicas y electrofisiológicas
demostró que a medida que avanza la enfermedad con mayor deterioro
funcional y con mayor tiempo de evolución se presentan mayores alteraciones
disautonómicas, fundamentalmente en la parte Simpática, pudiendo parte de las
alteraciones clínicas publicadas por Sánchez et al. (41), ser la consecuencia de
esta hipertonía simpática, sin encontrarse referencias bibliográficas para
establecer comparaciones. Este Análisis de Correlación entre el estadío clínico
de la enfermedad, tiempo de evolución de la enfermedad y las variables que se
evaluaron en las diferentes pruebas mostró que las variables electrofisiológicas
que exploran la función autonómica simpática correlacionaron positivamente
con el tiempo de evolución y el estadío clínico, mientras que al correlacionar
estas variables clínicas con las electrofisiológicas que evalúan la función
parasimpática no se encontraron diferencias significativas, aunque también con
una correlación positiva, pudiendo deberse este hallazgo a una mayor
alteración autonómica a medida que progresa la enfermedad, con el deterioro
somático paralelo al fallo autonómico a medida que progresa el tiempo de
evolución.
Podemos resumir que en los enfermos de SCA2 se encontró una hiperactividad
simpática en condiciones basales asociada a hiperreactividad de este sistema
cuando se aplicaron maniobras estimulantes fisiológicas, así como una
hipofuncionabilidad del parasimpático cardiovascular. La rehabilitación no
mejoró significativamente estos parámetros, pero sí disminuyó la hiperactividad
simpática basal y no produjo modificación de la función parasimpático, lo que
pudiera reforzar la hipótesis de que en la SCA2 existe una denervación cardiaca
parasimpático con hiperactividad simpática reactiva.
B). De los Movimientos Oculares Sacádicos
La identificación de variables electrofisiológicas como marcadores
endofenotípicos preclínicos de la expresión clínica de la SCA2 constituye una
investigación de gran importancia, debido a su aplicación en el asesoramiento
genético de los familiares que optan por el diagnóstico presintomático, a la
búsqueda de una variable respuesta
sensible que permita evaluar la
efectividad de la terapia y para la selección de los enfermos o presintomáticos
con factores moleculares o bioquímicos que estén acelerando la edad de inicio
y la expresión fenotípica de la SCA2. Esta última aplicación de los movimientos
oculares sacádicos es importante, pues las investigaciones realizadas sobre
factores que potencializan el efecto neurodegenerativo solamente se han
desarrollado en los enfermos; sin embargo, con la identificación de las variables
neurofisiológicas endofenotípicas podemos seleccionar a los candidatos para
estas investigaciones aún en estadios presintomáticos.
El enlentecimiento de la velocidad sacádica máxima es un signo clínico
frecuente en los pacientes con SCA2. En un estudio clínico que se realizó en un
grupo de enfermos de SCA2, se encontraron movimientos sacádicos lentos en
el 63.78 % de estos, 134 (32.12 %) eran ligeros, 77 (13.19 %) eran moderados,
mientras que en 55 enfermos (13.19 %) la afectación era severa (21).
El incremento de la latencia traduce un retardo en la iniciación del movimiento.
Esta anormalidad se produce debido a la lesión de las estructuras que
intervienen en la generación de las sácadas, por ejemplo, se han detectado
alteraciones de la latencia en lesiones frontales unilaterales de la corteza
parietal posterior con aumento de las latencias de los sacádicos visualmente
guiados, que son más pronunciadas en las lesiones del hemisferio derecho. Sin
embargo, las lesiones parietales también disminuyen la precisión de los
sacádicos memorizados (56). Este aspecto concuerda con la experiencia de la
escasa repercusión clínica oculomotora de las lesiones focales hemisféricas,
precisándose lesiones extensas frontoparietales para que se produzcan déficit
oculomotores permanentes (63). Como elemento característico que resulta del
análisis de las latencias sacádicas en función de la edad de inicio de la Corea
de Huntington, se evidencia que en el grupo de edad de inicio superior a 30
años, los sacádicos presentan una velocidad normal, pero las latencias están
significativamente aumentadas respecto a las de los controles (52).
El enlentecimiento de la velocidad sacádica pudiera obedecer a la lesión directa
en las redes neurales del tallo cerebral que generan el pulso sacádico ya sea
por trastornos intrínsecos de las neuronas burst o debido a un fallo para
reclutar una porción de las neuronas burst que se afectan preclínicamente en
los portadores de la mutación SCA2.
Las sácadas son movimientos rápidos, balísticos que le permiten al ser
humano tener información sobre los objetos del medioambiente (53). Al igual
que otros sistemas fisiológicos, estos se modifican por determinados
parámetros fisiológicos tales como la edad, el grado de desplazamiento de los
objetos en el medio, la atención visual, el estado de conciencia entre otros. Sin
embargo, la localización de los sitios generadores de estos movimientos no se
modifican por factores externos, compresivos o traumáticos como ocurre con
las estructuras nerviosas periféricas. Por otra parte, las estructuras neurales
que generan estos movimientos son blancos importantes de la Ataxina 2 (54),
por lo que la velocidad sacádica es un parámetro muy sensible y de un alto
valor diagnóstico como marcador endofenotípico de la SCA2 desde los
estadios presintomáticos.
Además de las alteraciones clínicas de los movimientos oculares en los
pacientes con SCA2 reportadas por Orozco et. al (47), en 1997 Veguería (55)
realizó un estudio en 30 pacientes portadores de Enfermedad de Pierre Marie,
pertenecientes a 19 familias de la región del norte de Oriente, donde también
detectó alteraciones oculomotoras en todos los enfermos, siendo el
enlentecimiento de los movimientos oculares y disminución de la amplitud de
los mismos las más frecuentes. Sin embargo, este estudio sólo se realizó en
una pequeña muestra, no se tuvo en cuenta el tipo molecular ni tampoco el
tiempo de evolución. Por otra parte, no existe ningún estudio longitudinal
reportado sobre las alteraciones de los movimientos oculares en enfermos de
SCA2, ni en descendientes presintomáticos en los que se correlacione la
influencia de la severidad de la ataxia, la evolución de la enfermedad y el
número de repeticiones del trinucleótido CAG.
Principales alteraciones en los movimientos sacádicos de enfermos con
SCA2.
1. Disminución de la velocidad sacádica.
2. Lesión en la iniciación de las sácadas con incremento anormal de las
latencias.
3. Dismetría sacádica. Desviación hipermétrica del movimiento sacádico para
ángulos de estimulación de 10, 20 y 30 grados y desviación hipométrica
para 60 grados.
Disminución de la velocidad sacádica
Las sácadas se definen como lentas o rápidas cuando su velocidad máxima
está fuera del rango normal de la relación velocidad–amplitud. Las sácadas de
amplitud pequeña son generalmente rápidas y ocurren cuando una sácada se
interrumpe en medio del movimiento, es decir cuando no alcanzan su posición
final. Las anormalidades en la órbita que se relacionan con el movimiento del
globo ocular en determinadas posiciones orbitales tales como tumores pueden
producir sácadas aparentemente rápidas. Los movimientos sacádicos de alta
velocidad truncados también se pueden observar en los pacientes con
Miastenia Gravis. Las sácadas que muestran velocidades más rápidas que las
normales se han reportado en algunos pacientes con oscilaciones sacádicas
tales como el flutter y el opsoclonus y en sujetos con tartamudez (57,58).
Las sácadas lentas (59-61,62) de amplitud disminuida reflejan anormalidades
en la periferia oculomotora, la paresia de músculos o nervios oculomotores o en
el Fascículo Longitudinal Medial. Sin embargo, los movimientos sacádicos
lentos en los que no existen alteraciones en la trayectoria del movimiento
ocurren debido a alteraciones neurológicas de tipo central. Los mecanismos
patológicos están dados por una lesión directa en las redes neurales del tallo
cerebral que generan el pulso sacádico ya sea por trastornos intrínsecos de las
neuronas burst o debido a un fallo para reclutar una porción de las neuronas
burst. Esta última alteración pudiera también obedecer a la pérdida de las
entradas excitatorias hacia las células burts del nivel superior o a una
anormalidad de la inhibición de las neuronas de tipo pausa. Si estas células
están afectadas, las sácadas lentas se pueden explicar por una
desincronización de las descargas de las neuronas burst o por un fallo para
reclutar cierta proporsión de neuronas burst durante las sácadas.
Así, mientras inicialmente se pensó que las sácadas lentas obedecían a
trastornos de tipo centrales, patognomónicos de una disfunción de las células
burts, actualmente se ha puesto en evidencia que las alteraciones de
estructuras de áreas superiores del SNC, que incluyen los hemisferios
cerebrales y el colículo superior pueden generar sácadas lentas. Finalmente es
importante señalar que los trastornos de la atención, somnolencia o la
intoxicación por drogas pueden disminuir la velocidad sacádica (59).
El estudio ENG de los movimientos oculares sacádicos en los pacientes
cubanos con SCA2 demostró que la disminución de la velocidad de las sácadas
fue la principal anormalidad, que se observó en el 98% de los enfermos y que
estuvo presente en todos los grados de estimulación. Estos resultados
convierten a esta variable en un marcador endofenotípico de los sujetos
enfermos de Ataxia tipo SCA2.
El enlentecimiento de los movimientos sacádicos horizontales es reflejo de las
alteraciones degenerativas a nivel de las estructuras generadoras de estos
movimientos, estas se localizan en la Formación Reticular Paramediana
Pontina (FRPP), donde están los diferentes tipos de neuronas que intervienen
en la generación de las sácadas (60). Desde el punto de vista morfológico en
los enfermos con SCA2 se han descrito alteraciones en cerebelo y en el tallo
cerebral, específicamente en la protuberancia (20,21). Es importante señalar
que el cerebelo juega un papel importante en el control de los movimientos
sacádicos (51-65). En los pacientes con lesiones cerebelosas las sácadas se
caracterizan por aumento de su amplitud (hipermetría). Las lesiones del vermis
superior causan hipermetría hacia el mismo lado de la lesión, mientras que las
lesiones del núcleo fastigio produce una hipermetría sacádica ipsilateral. En los
pacientes con SCA2 cubana la lesión degenerativa más severa, y por la cual
aparecen las primeras manifestaciones clínicas está en las neuronas de
Purkinje del cerebelo. Sin embargo, el hallazgo ENG más importante fue el
enlentecimiento de la velocidad con disminución de la amplitud sacádica o del
rango del movimiento para el ángulo de 60 grados.
En resumen, el enlentecimiento de la velocidad sacádica presente en los
enfermos puede obedecer a la degeneración de las neuronas fásicas de la
FRPP o a la pérdida de la aferencias desde estructuras superiores como el
colículo superior o los hemisferios cerebrales.
Lesión en la iniciación de las sácadas con incremento anormal de las
latencias
Los trastornos relacionados con la iniciación de las sácadas se expresan por
incrementos de la latencia (179,180); en la que también se afecta la apraxia
oculomotora, ya sea en la forma congénita o adquirida en el curso de lesiones
hemisféricas bilaterales. Estas alteraciones se pueden apreciar en afecciones
metabólicas y neurodegenerativas. Esto se produce debido a la lesión de
cualquiera de las estructuras que intervienen en la generación de las sácadas.
Las alteraciones observadas en la Corea de Huntington se atribuyen a la
disfunción de la vía Ganglios Basales-Frontal. Existen otras causas que
incrementan la latencia, tales como las alteraciones visuales y los trastornos de
la atención visual.
El retardo en el inicio de los movimientos oculares sacádicos se expresó por el
incremento de la latencia. La alteración de las latencias se identificó en el 80%
de los enfermos, con resultados muy homogéneos que se repitieron en los
diferentes grados de estimulación. Esta alteración pudiera ser provocada por el
efecto tóxico de la Ataxina-2 sobre las células de Purkinje, del tallo y de los
centros superiores.
Dismetría sacádica
La dismetría sacádica (64,65,66,67), especialmente la hipermetría constituye el
signo electrofisológico clásico de las afecciones cerebelosas, aunque las
lesiones a nivel del tallo cerebral también pueden producirla. La hipermetría
puede ocurrir en pacientes con lesiones a nivel de las vías de salida
cerebelosas; por ejemplo, la hipermetría contralateral (contrapulsión) en
lesiones del pedúnculo cerebeloso superior. Los pacientes con grado extremo
de hipermetría sacádica pueden presentar oscilaciones macrosacádicas
(sácadas hipermétricas que se producen con relación a la posición del target).
Ocasionalmente, la hipermetría sacádica refleja una respuesta adaptativa al
déficit motor ocular periférico.
La hipometría sacádica (63-68) también ocurre en una serie de patologías que
afectan al cerebelo y al tallo cerebral. Los defectos visuales pueden conducir a
una dismetría sacádica. Por ejemplo, los pacientes con una hemianopsia
pueden presentar hipermetría o hipometría sacádica (dependiendo de la
dirección) para mantener el tarjet enfocado dentro de la parte intacta del campo
visual. Los pacientes con lesiones en la corteza parietal posterior también
pueden presentar dismetría sacádica, especicíficamente durante el movimiento
del target. Las lesiones cerebrales pueden afectar directamente la metría
sacádica. Las alteraciones hemisféricas unilaterales pueden conducir a la
desviación de las sácadas verticales hacia el lado de la lesión.
La variable desviación representa el porcentaje de desplazamiento del ojo hacia
la derecha o a la izquierda ante la aplicación del estímulo visual y se relaciona
con el nivel de enfasamiento del ojo con el estímulo que se presenta en la
pantalla del monitor. Los valores normales de la desviación del movimiento
sacádico para estímulos a 10, 20 y 30 grados están entre el 96 al 100 %. Por
encima del 100 % se puede considerar una hipermetría. Sin embargo, valores
por debajo de 96 % indican una hipometría sacádica. En la estimulación
presentada a 60 grados, los valores normales de esta variable disminuyen,
oscilando entre 90 a 94 %. Por encima del 94 % hay hipermetría e hipometría
por debajo del 90 %.
El análisis de esta variable mostró dos tipos diferentes de respuestas en los
pacientes con SCA2, relacionadas con el ángulo de estimulación. En los
estímulos presentados a 30o o menos predominó una desviación por encima
del valor normal en más del 55 % de los enfermos (hipermetría sacádica). Sin
embargo, para 60o la desviación presentó valores por debajo de lo normal en el
51,06 % de los enfermos (hipometría sacádica) y aumentada en el 39,37%.
Los movimientos sacádicos son considerados los más coordinados de nuestro
organismo, y una vez que la sácada se activa, los ojos se aceleran
rápidamente alcanzando velocidades máximas y luego disminuye para llevar la
fóvea con precisión hacia el blanco, normalmente sin overshoot ni oscilaciones.
Los resultados del análisis de los movimientos sacádicos en pacientes con
SCA2 demostraron la existencia de una dismetría sacádica de tipo hipermétrica
para ángulos de estimulación de 30o o menos y una hipometría sacádica para
60o. Estas alteraciones refuerzan las descripciones morfológicas de la SCA2 a
nivel del cerebelo y el tronco cerebral, pues los principales centros generadores
de estos movimientos se localizan a nivel de la FRPP y en el cerebelo.
La velocidad sacádica máxima como marcador endofenotípico del grado
de neurotoxicidad de la expansión poliglutamínica en la SCA2.
Los avances recientes de la biología molecular facilitaron la clasificación de las
ataxias espinocerebelosas dominantes. Debido a que las manifestaciones
clínicas son muy inespecíficas con gran variabilidad inter e intrafamiliar se
requiere del análisis del genotipo para clasificar estas enfermedades
neurodegenerativas (70-72). Por otra parte, el genotipo influye sobre la edad de
aparición y severidad de la enfermedad no solo por las carácterísticas
moleculares del gen que las origina, si no por la presencia de otros factores
genéticos, como son los genes modificadores (71).
Para la velocidad sacádica a 600/segundos no se demostró una correlación
estadísticamente significativa. La explicación de este hecho pudiera estar
relacionada con la existencia de una variabilidad en la expresión fenotípica en
estos sujetos, en quienes podría existir algún mecanismo compensatorio ante el
efecto neurotóxico de la ataxina 2, además del posible efecto de los genes
modificadores de la expresión clínica y de la edad de inicio y de posibles
factores ambientales o bioquímicos que influirían en dicha variabilidad. Este
hallazgo resulta muy significativo ya que evidencia la posibilidad de factores
modificadores de la expresión fenotípica desde los estadios preclínicos. Su
identificación constituye un reto hacia la búsqueda de blancos terapéuticos en
los sujetos presintomáticos y convierte estas variables en marcadores
endofenotípicos preclínicos de la SCA2.
En el grupo de los pacientes con SCA2 se demostró que a mayor expansión
poliglutamínica, las velocidades sacádicas eran menores. Sin embargo no se
encontró dependencia de la velocidad sacádica con la duración de la
enfermedad. Estos resultados demostraron que la disminución de la velocidad
sacádica a diferentes grados pudiera obedecer al efecto neurotóxico de la
Ataxina-2 sobre las estructuras generadoras de los movimientos sacádicos
localizadas en el tronco cerebral y en el cerebelo. Soong (73) realizó un estudio
electrofisiológico en 4 pacientes con la enfermedad de Machado-Joseph y
encontró una alta correlación entre las variables electrofisiológicas, histológicas
y el tamaño de la cadena expandida. Estos resultados fueron similares a los
encontrados en la Ataxia de Friedreich y sugirieron una relación inversa entre el
número de CAG y los cambios patológicos en el sistema nervioso.
Resultó novedosa e impresionante la respuesta favorable de los MOS ante la
rehabilitación. La disminución de las latencias sacádicas en los enfermos
después de rehabilitarse, en todos los grados de estímulo, con significación a
10 y 30 grados, puede interpretarse como una respuesta favorable del sistema
nervioso ante el estímulo neurocognitivo que ejerce la rehabilitación físicamotora en general, quizás por una restauración de la vía Cortico-PontoCerebelosa, la que tiene un importante papel en el aprendizaje motor; pues se
sabe que para el inicio de la sácada entran a funcionar un grupo de estructuras
y sistemas, entre los que se encuentran los relacionados con factores
neurocognitivos. Por otra parte, esta mejoría de las latencias pudieran deberse
a un proceso restaurativo específico de otras vías de entrada y salida del
cerebelo, quizás por la mediación de factores neurotróficos o de
neurotransmisores.
También se constató un incremento, no significativo (p>0,05), de las
velocidades sacádicas, lo que traduce un proceso restaurativo de los sistemas
fisiológicos del sistema nervioso que regulan esta variable, la más importante
en la caracterización endofenotípica de la enfermedad. También existió una
disminución, no significativo (p>0,05), de la Desviación Sacádica, lo que indica
que la Neurorrehabilitación contribuyó a la restauración de las estructuras que
regulan la metría sacádica, con una disminución de la hipermetría sacádica que
presentan los enfermos de SCA2. Estos importantes cambios en los MOS,
algunos significativos y otros sin significación estadística pero sí fisiológica,
traducen una importante activación del proceso neurorrestaurativo en los
enfermos de SCA2 con la aplicación de la rehabilitación, y tiene un significado
valor que al menos exista un ligero cambio en el funcionamiento del sistema
nervioso de los enfermos de SCA2, precisamente por tratarse de una patología
neurodegenerativa y de carácter progresivo.
5. Discusión del resultado de la evaluación Bioquímica
Las enfermedades neurodegenerativas se asocian con el estrés oxidativo y la
neurotoxicidad (74-75). Dentro de las enfermedades genéticas, específicamente
en las ataxias, resultados recientes indican que la expansión de determinados
genes puede alterar los sistemas antioxidantes y destoxificantes (78). En el año
2002, Delgado et al. (6) reportaron una disminución significativa de los niveles
de GSH y un incremento de los niveles de MDA, un producto de la peroxidación
lipídica, en el suero de un grupo de sujetos enfermos de SCA2 cubana
comparada con un grupo control. Por otra parte, encontraron disminución
significativa de la actividad específica de la GST en el suero y LCR de los
pacientes con SCA2. Estos resultados indicaron una disminución de la
capacidad de defensa ante el desbalance tóxico y oxidativo en estos enfermos.
Las consecuencias del comportamiento del sistema GST-GSH-peroxidación
lipídica, pudieran ser perjudiciales para los enfermos. Con el tiempo de
evolución de la enfermedad los niveles de actividad de la GST disminuyeron.
Una de las posibles consecuencias de este hecho es la disminución de la
capacidad de defensa ante el estrés tóxico y oxidativo generado en este caso
probablemente por la ataxina-2 o por la propia disautonomía simpática que le
impone un reto energético mantenido a la célula a través de la acción de su
neurotrasmisor, la norepinefrina (79). Se demostró la existencia de una
distribución de la actividad específica de las GST en relación con el número de
repeticiones del triplete CAG en cada sujeto estudiado, evidenciándose que en
los pacientes atáxicos no se encuentraban altos niveles de actividad de este
sistema enzimático destoxificante, con una clara diferencia respecto a los
controles.
En el estudio de Delgado et al. (6) se identificaron elevados niveles de MDA, un
marcador de estres oxidativo, y bajos niveles de GST, sistema de defensa
antioxidante endógeno, por lo que evaluamos el efecto de la
Neurorrehabilitación sobre la actividad de la GST en el suero de un grupo de
enfermos sometidos a la rehabilitación. Se demostró un incremento significativo
de su actividad después de rehabilitarse, lo que constituye otro importante
hallazgo de esta investigación, al evidenciar cambios bioquímicos en los
sistemas que regulan el proceso tóxico-oxidativo. No obstante, para establecer
hipótesis y conclusiones relacionadas con el posible mecanismo fisiológico por
el que se produce, debemos de ampliar estas investigaciones en cuanto a la
cuantificación de otros parámetros bioquímicos relacionados con este sistema.
CONCLUSIONES
1. La neurorrehabilitación en los enfermos con SCA2 mejora
significativamente el estado de la marcha, el equilibrio, la coordinación, la
estabilidad postural y la fuerza muscular.
2. El uso combinado de métodos de neurología cuantitativa
(Diadocosinecia) con escalas clínicas cuantitativas, como la Escala de
Tynetty y las pruebas clínico-motoras del CIRAH, permiten una
evaluación integral de la respuesta clínica de los enfermos con SCA2 a la
neurorrehabilitación.
3. Los enfermos de SCA2 sometidos a la neurorrehabilitación mejoraron,
aunque sin significación estadística, la hiperactividad simpática
cardiovascular en condiciones basales y no modificaron el estado
funcional de la actividad parasimpática cardiovascular.
4.
La neurorrehabilitación de los enfermos con SCA2 mejoró
significativamente la actividad de los Movimientos Oculares Sacádicos
como máxima expresión del proceso de restauración neurológica en
estos pacientes. El beneficio fundamental estuvo en la latencia sacádica
lo que fisiológicamente traduce una mejoría de la cronometría sacádica,
función regulada por el cerebelo. Aunque sin significación estadística,
también mejoraron la velocidad sacádica y la desviación sacádica,
funciones también reguladas por el cerebelo.
5. La actividad específica de la GST en suero de los pacientes con SCA2
se incrementó significativamente después de la Neurorrehabilitación.
Este resultado se relaciona con una respuesta favorable del sistema
antioxidante endógeno ante la Neurorrehabilitación, el cual contribuye al
satisfactorio desarrollo del proceso de restauración neurológica.
6. Las variables que se utilizaron para la evaluación de la restauración
neurológica
en
los
enfermos
con
SCA2
correlacionaron
significativamente con el número de repeticiones de CAG, el tiempo de
evolución y en menor medida con la edad de inicio de la enfermedad.
Este resultado permite utilizar a estas variables para la selección de
individuos candidatos a estudios de genes y otros factores no genéticos
modificadores de la evolución y la edad de inicio de la evolución,
fundamentalmente la variable velocidad sacádica que dependió
fundamentalmente de la expansión de glutamina en el gen SCA2.
7. La variable latencia sacádica, de conjunto con las variables de la Escala
de Tynetty, las pruebas clínico-motoras del CIRAH y la cuantificación de
la diadocosinecia fueron las variables que permitieron evaluar con mayor
significación el proceso de restauración neurológica en los enfermos de
SCA2 sometidos a la Neurorrehabilitación. Por estas razones constituyen
constituyen variables importantes a evaluar cuando se realicen futuros
ensayos clínicos.
RECOMENDACIONES
1. Evaluar el efecto de la neurorrehabilitación sobre la restauración
neurológica en sujetos presintomáticos portadores de la mutación SCA2,
con el objetivo de conocer si el uso de esta terapia produce beneficio en
estadíos preclínicos de la enfermedad.
2. Incorporar al protocolo de investigación de la restauración neurológica de
los pacientes de SCA2 rehabilitados, otras variables bioquímicas que
permitan una evaluación integral del sistema tóxico-oxidativo como
mediador de dicha restauración.
3. Utilizar las variables latencia sacádica, de la Escala de Tynetty, de las
pruebas clínico-motoras del CIRAH y la integral de la diadocosinecia
para la evaluación de la restauración neurológica en los ensayos
terapéuticos que se realicen en enfermos con SCA2.
IMPACTO CIENTÍFICO-TÉCNICO
1. La investigación incluye un análisis clínico, cuantitativo, bioquímico y
neurofisiológico que se realizó por primera vez a nivel internacional para
evaluar la restauración neurológica de forma integral en la SCA2, y
posiblemente único de su tipo para cualquier enfermedad.
2. Se emplearon medios sofisticados con un gran alcance diagnóstico
(Secuenciador de Genes), y otros equipos diagnósticos de alta
tecnología que garantizó la seguridad diagnóstica.
3. Enfoque multidisciplinario individual de cada participante en el estudio
con una valoración integral de los mismos.
4. La investigación resume todo el caudal de conocimientos científicos
acumulados durante años puestos en función de resolver un serio
problema de salud.
5. Se realiza un aporte a la ciencia mundial, al describirse resultados de
restauración neurológica en la SCA2 nunca publicados por autor alguno.
6. Los resultados establecen las bases teóricas y práctica para el diseño de
protocolos de intervención terapéutica, y a la vez brindan la herramienta
de evaluación a utilizar.
ANÁLISIS ECONÓMICO
Impacto socioeconómico
1. Con esta investigación se logró implementar un protocolo de evaluación
de la restauración neurológica de los enfermos con SCA2; lo cual
permitió la evaluación homogénea, cuantitativa, integral, no invasiva y de
bajo costo, de la neurorrehabilitación que se brinda en el centro de
referencia nacional para las Ataxias Hereditarias de Cuba, el CIRAH.
2. Exceptuando los estudios bioquímicos y moleculares que necesitaron del
uso de reactivos, el resto de la investigación se realizó con técnicas
clínicas y electrofisiológicas que no generaron nuevas inversiones. Para
ello se utilizó la infraestructura disponible en el CIRAH, por lo que fue
inestimable el costo de la investigación.
3. El aporte de la investigación, en estos aspectos es fundamentalmente
social, pues permitió la evaluación objetiva del beneficio que brinda la
Neurorrehabilitación, en el proceso de restauración neurológica, a los
enfermos con SCA2, única terapia con que se cuenta. Este resultado,
aplicable a otros tipos de ataxias y a los sujetos presintomáticos, le
brinda una tranquilidad espiritual a los más de 7 mil enfermos y
descendientes en riesgo de enfermar que viven en nuestro país.
También, este resultado constituye un elemento que justifica la actual
estrategia de la dirección del Centro para la Investigación y
Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias y de nuestro país, con relación
a la generalización de la rehabilitación al nivel comunitario, constituyendo
un modelo de lo que se puede realizar en materia de investigación
referente a la rehabilitación.
4. Indirectamente contribuye al ahorro económico del país, pues demostró
que la rehabilitación es un tratamiento restaurador del Sistema Nervioso
en los enfermos de SCA2, evitando su rápida progresión a la postración,
lo que genera el sustento económico de los enfermos y sus familiares en
materia de Asistencia Social.
5. Los resultados del estudio tienen un importante impacto individual para
los enfermos y los descendientes con riesgo de enfermar de SCA2, pues
contribuyen a elevar la calidad de vida de los mismos permitiendo
establecer pautas intervencionistas y ajustar su vida futura a sus
posibilidades reales.
6. El diagnóstico precoz de la enfermedad permite modificar la aparición
temprana e intensidad de los síntomas, permitiendo que se prolongue el
tiempo de aparición de los signos clínicos de la enfermedad y la
severidad de esta con el beneficio de mantener al sujeto mayor cantidad
de años activo ante la sociedad.
7. Se cuenta con un protocolo evaluativo a aplicar en los ensayos
terapéuticos que se diseñen.
8. Permitió poner en práctica el pensamiento del Comandante en Jefe
sobre uno de los principios básicos del FORUM de Ciencia y Técnica, la
integración y la generalización
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