Eliminación de fármacos
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introducción Para la utilización práctica de un medicamento es fundamental conocer la duración de su efecto en el organismo. Si el tiempo de permanencia de un fármaco en el organismo es muy breve, difícilmente se obtendrán efectos terapéuticos satisfactorios. Pero un medicamento de acción indefinida tampoco sería útil porque no se podrían regular debidamente sus efectos terapéuticos o tóxicos. La persistencia de la acción de un medicamento es determinada básicamente por dos mecanismos: su metabolismo y su excreción por el riñón o por otra vía de eliminación. A veces los metabolitos de un fármaco son biológicamente activos, entonces la excreción es la que determina la duración de su efecto. En la mayoría de casos ambos mecanismos actúan conjuntamente para poner fin a la acción de un medicamento. Las rutas de eliminación mayoritarias del cuerpo para cualquier molécula son la orina y las heces. Menos cantidades pueden ser eliminadas por el sudor, saliva, lágrimas, leche y el aire espirado. Del fármaco tomado oralmente, parte de él puede no ser absorbido y pasa directamente a través del tracto gastrointestinal y es eliminado con las heces. Como se ve, la vía de administración puede influir también en la vía de excreción. Por ejemplo, puede esperarse que la administración directa en la circulación portal desemboque en una mayor excreción biliar que la administración por vía sistémica. Mientras el hígado es el principal centro del metabolismo de fármacos, también se encuentran enzimas metabolizantes en muchos otros tejidos: tejido nervioso, riñones, pulmones, mucosas y en el tracto gastrointestinal. Muchas de las reacciones metabólicas que tienen lugar en el tracto gastrointestinal están asociadas con la microflora parásita que habita en el intestino. Después del metabolismo en el hígado, los metabolitos pueden ser devueltos al tracto gastrointestinal mediante la bilis. Entonces pueden volver a repetir el ciclo o pasar directamente a la sangre hacia el riñón. Hay algunos factores que afectan al metabolismo y producen variaciones del mismo. Estos factores son: −Genéticos: hay diferencias entre especies e incluso entre individuos de la misma especie, que pueden ser resultado de diferencias genéticas de los enzimas metabólicos. −Fisiológicos: tales como la edad, las hormonas, el sexo, el embarazo, los cambios de la flora intestinal, enfermedades (sobretodo las que afectan al hígado) y el estado nutricional. −Farmacodinámicos: como la dosis, frecuencia y vía de administración del fármaco. −Ambientales: como por ejemplo la interacción con otros fármacos u otros productos químicos tóxicos. Tales factores pueden cambiar no sólo la cinética de una reacción enzimática, sinó también todo el patrón del metabolismo y, en consecuencia, toda la actividad farmacológica o la toxicidad de un fármaco. Los procesos metabólicos se dividen en dos grupos: −FASE I: También llamados biotransformaciones. Entre estas reacciones se incluyen oxidaciones, hidroxilaciones reducciones y reacciones de hidrólisis enzimática en las que se introduce un nuevo grupo funcional en la molécula del fármaco o se modifica un grupo functional preexistente, haciendo la molécula más polar y por lo tanto excretable con mayor facilidad. Generalmente estas reacciones ocurren en los centros más reactivos de la molécula, tales como los grupos hidroxilo o amino, átomos de carbono alílicos y anillos aromáticos. 1 −FASE II: También denominados reacciones de conjugación. Son síntesis enzimáticas en las que se emmascara un grupo funcional por la adición de un nuevo grupo, por ejemplo, acetilo, sulfato, ácido glucurónico o ciertos aminoácidos, que incrementan, aún más, la polaridad del fármaco y así ser más fácilmente excretados. Si los fármacos no se metabolizaran así, las sustancias con un coeficiente de reparto lípido/agua podrían reabsorberse fácilmente de la orina al plasma. Por lo tanto, tales sustancias podrían continuar circulando y sus efectos farmacológicos se podrían prolongar. La mayoría de fármacos sufren reacciones de ambas fases, pero los fármacos resistentes a los enzimas metabólicos o los que son muy hidrófilos se excretan en su mayoría inalterados. Todo esto vamos a ampliar en los siguientes apartados para dar una visión de la complejidad que entraña la simple eliminación de un fármaco, la cual se olvida muchas veces y sólo se centra en la llegada del fármaco a su diana biológica. METABOLISMO INTRODUCCIÓN El estudio del metabolismo de fármacos y otras sustancias extrañas (xenobióticos) se ha desarrollado con rapidez en las últimas décadas, y de esta manera se han podido conocer importantes avances para la determinación de la eficacia, seguridad y dosis de los fármacos, además también han sido importantes en el desarrollo de aditivos alimentarios, en la asignación de los riesgos derivados de potenciales contaminantes casuales, en la evaluación de productos químicos tóxicos y en el descubrimiento de pesticidas entre otros campos. Vías metabólicas Los fármacos sufren alteraciones enzimáticas que normalmente desembocan en una pérdida de la actividad farmacológica.. Aunque el metabolismo de un fármaco tiene como fin la destoxificación a veces los procesos de oxidación, reducción y otras reacciones catalizadas por enzimas pueden llevar a la formación de un metabolito que tenga efectos terapéuticos o tóxicos. Esto es lo que se llama bioactivación. El hígado es el principal centro de metabolismo de fármacos, por eso cualquier hepatopatía puede tener efectos importantes sobre el metabolismo y duración de la acción de los fármacos. Pero también encontramos enzimas metabólicos en el tejido nervioso, riñón, pulmón, plasma y tracto gastrointestinal (secreciones digestivas, flora bacteriana y pared intestinal). La mayor parte de los fármacos son liposolubles y, antes de ser excretados, los enzimas metabolizadores de estos los alteran químicamente, convirtiéndolos en sustancias menos tóxicas y más hidrosolubles. La formación de conjugados con ácido sulfúrico, aminoácidos, y ácido glucurónico es particularmente efectiva a la hora de aumentar la polaridad de los fármacos. La ruta principal de excreción de fármacos y sus metabolitos es la orina: Si los fármacos y otros compuestos extraños al organismo no se metabolizaran así, las sustancias con un coeficiente de reparto líquido / agua alto podrían reabsorberse fácilmente de la orina al plasma, a través de las membranas de los túbulos renales. Las rutas metabólicas de fármacos se han dividido en dos categorías principales: reacciones de primera fase (biotransformaciones) y reacciones de la segunda fase (conjugación). Las reacciones de primera fase incluyen oxidaciones, hidroxilaciones, reducciones y reacciones de hidrólisis enzimática en la que se introduce un nuevo grupo funcional preexistente, haciendo la molécula más polar y 2 por lo tanto excretable con mayor facilidad. La mayoría de estas reacciones ocurren en los centros más reactivos de la molécula, tales como los grupos hidroxilo o amino, átomos de carbono alílicos y anillos aromáticos. Las reacciones de segunda fase son síntesis enzimáticas en las que se enmascara un grupo funcional por la adición de un grupo nuevo como por ejemplo acetilo, sulfato, ácido glucurónico o ciertos aminoácidos, que incrementan la polaridad del fármaco. La mayoría de los fármacos sufren reacciones de ambas fases. Los fármacos resistentes a los enzimas o los que son muy hidrófilos se excretan en su mayoría inalterados. Veremos ahora los diferentes factores que pueden influir en el metabolismo de un fármaco. Son los siguientes: −Factores genéticos: Se han observado diferencias entre las reacciones de fase primera y las de segunda. Las variaciones individuales también pueden crear diferencias genéticas en los enzimas metabólicos. −Factores fisiológicos: La edad es una de las causas de que los jóvenes y los ancianos tengan un metabolismo distinto. Las hormonas, las diferencias sexuales, el embarazo, cambios en la microflora intestinal, enfermedades, sobretodo si afectan al hígado, y el estado nutricional también afectan al metabolismo de fármacos. −Factores farmacodinámicos: La dosis, frecuencia y vía de administración afectan a este metabolismo además de la distribución tisular y la unión a proteínas. −Factores ambientales: La competencia con otros fármacos y productos químicos tóxicos, por ejemplo el monóxido de carbono o sinérgicos de los pesticidas, altera el metabolismo. Todos estos factores pueden cambiar la cinética de una reacción enzimática y además todo el patrón de metabolismo, y en consecuencia la actividad farmacológica o la toxicidad de un fármaco. VÍAS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS FASE I 1. REACCIONES MICROSÓMICAS. La oxidación es la reacción más común en el metabolismo de fármacos. La mayoría de los fármacos son oxidados por un grupo de enzimas no específicos de los microsomas hepáticos, estos catalizan diversas reacciones como hidroxilación aromática y alifática, N,O,S−desalquilación, desaminación entre otras. La función principal de este sistema enzimático es la capacidad de activar enzimáticamente el oxigeno molecular, permitiendo así la incorporación de un átomo de oxígeno en una molécula orgánica, a la vez que el otro átomo se reduce a agua. Esta introducción sobre una molécula hidrófoba proporciona un punto para la posterior conjugación con compuestos hidrófilos (segunda fase) y aumentar así la solubilidad del producto y su transporte y posterior excreción. Los enzimas metabolizadores de fármacos de los microsomas hepáticos están ligados a la membrana y funcionan como un sistema de transporte de electrones de varios componentes, responsable del metabolismo de gran variedad de sustratos tanto endógenos como exógenos. Este sistema depende absolutamente del NAPH y del oxígeno molecular. La velocidad con que este sistema metaboliza los distintos compuestos depende de los factores nombrados anteriormente. 3 El sistema enzimático principal de metabolismo de fármacos en los microsomas hepáticos consta de dos componentes proteicos como mínimo: una hemoproteína denominada citocromo P−450 y una flavoproteína llamada NADPH−citocromo−c reductasa o NADPH−citocromo P−450 reductasa. Otro componente para el transporte de electrones del NADPH al citocromo P−450 es un lípido, la fosfatidilcolina. −HIDROXILACIÓN AROMÁTICA. La oxidación metabólica de átomos de carbono aromáticos da lugar a productos fenólicos. En los compuestos bencénicos monosusti6tuidos predomina la hidroxilación en para normalmente, aunque se forma también algo del producto orto. En los casos que hay más de un anillo bencénico, sólo se hidroxila uno habitualmente. La posición de la hidroxilación puede venir influida por el tipo de sustituyentes del anillo, siguiendo las teorías de la sustitución electrófila aromática. Además se tienen que considerar también los factores estéreos, normalmente la oxidación tiene lugar en la posición menos impedida. La hidroxilación de compuestos aromáticos por monooxigenasas (oxidasas de función mixta) puede tener lugar a través de un intermedio óxido de arilo (epóxido). Este intermedio puede reaccionar por diversas vías metabólicas, que reaccione de una o de otra manera depende de los sustituyentes del óxido de arilo ya que los sustituyentes dadores desestabilizan al epóxido. Hay distintos compuestos que pueden actuar como nucleófilos sobre el óxido de arilo, algunos de ellos son el glutatión, compuestos con grupos sulfhidrilo, alcoholes y fosfatos. La oxidación de olefinas también tiene lugar a través de un intermedio epóxido. FIGURA 5−2 PAG.101 −HIROXILACIONES ALIFÁTICAS Y ALICÍCLICAS La ruta metabólica principal del grupo metilo es la oxidación al hidroxil derivado, seguido de oxidación no microsómica al ácido carboxílico correspondiente. Pero algunos metilos se oxidan sólo hasta el hidroximetil derivado, sin llegar al ácido. Cuando existen varios grupos metilo equivalentes, normalmente sólo s3e oxida uno de ellos. En los grupos metilo aromáticos, el ataque tiene lugar sobre el menos impedido, normalmente el metilo para. Las cadenas laterales alquílicas a menudo se hidroxilan sobre el átomo de carbono terminal o el penúltimo. Cuando estas cadenas están unidas a un anillo aromático no siguen las reglas generales de oxidación de cadenas alquílicas, ya que el núcleo aromático influye sobre la posición de hidroxilación. La oxidación ocurre con preferencia sobre el grupo metileno adyacente al anillo aromático y con menor extensión sobre las otras posiciones de la cadena lateral. Los grupos metileno de un sistema alicíclico se oxidan fácilmente, en general en la posición menos impedida y /o en la más activada por ejemplo en de un carbonilo. Los heterociclos no aromáticos sufren generalmente oxidación en el carbono adyacente al heteroátomo. TABLA 5.5 PAG 102 −N−DESALQUILACIÓN El mecanismo que se ha propuesto para la N−desalquilación consiste en la oxidación del carbono en , con la formación de una carbinolamina inestable que se descompone para dar el sustrato N−desalquilado y el derivado carbonílico del sustituyente. 4 Un mecanismo alternativo para la desalquilación de aminas terciarias transcurre a través del N−óxido, el cual se transpone a carbinolamina que, a su vez, da lugar a la amina secundaria. Algunos de los sustituyentes del nitrógeno que pueden eliminarse por desaminación oxidativa son: metilo, etilo, n−propilo, isopropilo, n−butilo, alilo, bencil y otros con átomos de hidrógeno en la posición. Los sustituyentes más resistentes a la desalquilación son el grupo terc−butilo y el ciclopropilmetilo. En general, las aminas terciarias se desalquilan más rápidamente a aminas secundarias que estas a primarias. Esta diferencia de velocidad se ha correlacionado con la liposolubilidad. La N−desalquilación de amidas sustituidas y aminas aromáticas ocurre de forma similar. Los heterociclos nitrogenados no aromáticos N−sustituidos sufren tanto oxidación sobre el carbono como N−desalquilación. −O− Y S−DESALQUILACIÓN El mecanismo es el siguiente: oxidación del carbono en y seguida descomposición del gem−diol relativamente inestable. El grupo alquilo sustituyente se pierde en forma de un derivado carbonílico. Los tioésteres se desalquilan a través del mismo mecanismo. La velocidad de O−desalquilación es función de la longitud de la cadena, es decir, al aumentar la longitud de la cadena la desalquilación es más lenta. Los factores estéreos y los sustituyentes sobre el anillo influyen en la proporción de desalquilación. En los fármacos que hay más de un éter normalmente sólo se desalquila uno. Los metiltioéteres alifáticos y aromáticos experimentan rotura enzimática. Por ejemplo, la 6−metiltiopurina se desmetila para dar la 6−mercaptopurina. Otros tioéteres se oxidan a sulfóxidos, por ejemplo, la clorpromacina. −DESAMINACIÓN El mecanismo de la desaminación oxidativa sigue un camino similar al dela N−desalquilación, se produce la oxidación a carbinolamina, seguida por la descomposición en el metabolito carbonílico y amoniaco. La desaminación oxidativa puede tener lugar en aminas sustituidas en , como ocurre con la anfetamina. La disustitución sobre el carbono parece inhibir la desaminación. Algunas aminas secundarias y terciarias y otras sustituidas con grupos voluminosos pueden desaminarse directamente, sin N−desalquilación. −N−OXIDACIÓN Las aminas terciarias se oxidan a N−óxidos, mientras que las secundarias y algunas aminas primarias se convierten en hidroxilaminas. −AZO Y NITRORREDUCCIONES Hay sistemas enzimáticos en el hígado que catalizan la reducción de azo y nitroderivados a aminas primarias. Este sistema enzimático es la azorreductasa, depende del NADPH de los microsomas hepáticos. Los nitrocompuestos se reducen a aminas primarias aromáticas por la acción de una nitrorreductasa, en principio a través de una nitroamina y una hidroxilamina intermedias. 2. OXIDACIONES NO MICROSÓMICAS Además de las oxidasas microsómicas se encuentran otras oxidasas y deshidrogenasas que catalizan reacciones de oxidación. 5 −OXIDACIÓN DE ALCOHOLES La alcohol deshidrogenasa presenta una especificidad clara por los alcoholes, oxida a la mayoría de los alcoholes primarios o sus aldehídos correspondientes. Algunos alcoholes secundarios s4e oxidan a cetonas, mientras que otros secundarios o terciarios se excretan sin modificar o en forma de metabolito conjugado. Algunos alcoholes secundarios muestran un comportamiento mixto a causa de los factores estéreos y la falta de afinidad del enzima por el sustrato. Hay otro sistema enzimático microsómico que juega un papel importante, es el SEOM. Aparentemente, los dos tercios del etanol que se ingiere se oxidan por la alcohol deshidrogenasa y el resto por el SEOM. El metanol se oxida muy lentamente por la alcohol deshidrogenasa y también por la catalasa y la xantina oxidasa. La alcohol deshidrogenasa también funciona como reductasa cuando cataliza la reducción de un aldehído o cetona al alcohol correspondiente. −OXIDACIÓN DE ALDEHÍDOS La xantina oxidasa, la aldehído oxidada y una aldehído deshidrogenasa específica de NAD catalizan la oxidación de los aldehídos endógenos, como los producidos por la oxidación de alcoholes primarios o por desaminación de aminas biógenas, y de los exógenos, a los correspondientes ácidos carboxílicos. −DESAMINACIÓN OXIDATIVA DE AMINAS La monoamina oxidasa (MAO) y la diamina oxidasa (DAO) catalizan la desaminación de aminas a aldehídos en presencia de oxígeno. Los productos aldehídicos pueden metabolizarse posteriormente por otros enzimas al ácido correspondiente. Un mecanismo probable para la desaminación oxidativa de aminas se representa en dos pasos: R−CH2−NH2 + O2 R−CH=NH + H2O2 R−CH=NH + H2O R−CHO + NH3 Los sustratos de la monoamina oxidasa son las catecolaminas, las triptaminas y otras arilalquiaminas y alquilaminas, siempre que el átomo de carbono no esté sustituido. Las aminas secundarias se oxidan mediante la MAO, siempre que uno de los sustituyentes sobre el nitrógeno sea un metilo. La diamina oxidasa ataca a las diaminas y a la histamina de la misma manera que la MAO oxida a las monoaminas, con formación de aldehídos. Los reactivos bloqueantes del grupo carbonilo inhiben a este enzima, que produce peróxido de hidrógeno. −OXIDACIÓN DE PURINAS. Algunos compuestos halogenados forman conjugados con ácido mercaptúrico, otros sufren reacciones de: deshidrohalogenación, deshalogenación reductiva, deshalogenación hidrolítica o varias de ellas. Por ejemplo, el diclorodifeniltricloroetano (DDT) se deshidrohalogena fácilmente a su metabolito olefínico, el diclorodifenildicloroetileno (DDE), que se acumula en los tejidos grasos y parece ser relativamente estable frente a la posterior degradación metabólica. −REDUCCIONES VARIAS 6 La reducción de disulfuros, sulfóxidos, N−óxidos, dobles enlaces como los de los esteroides progestágenos, así como la deshidroxilación de derivados hidroxílicos aromáticos y alifáticos son ejemplos de reducciones que tiene lugar en las fracciones microsómica y /o no microsómica. (C2H5)2−NCSS−SSCN(C2H5)2 (C2H5)2NCSSH disulfiramo ácido dietilditiocarbámico CH3SOCH3 (CH3)2S dimetilsulfóxido sulfuro de dimetilo −APERTURA HIDROLÍTICA DE ANILLOS La apertura de anillos funciona a través de un mecanismo hidrolítico que tiene lugar en numerosos compuestos heterocíclicos. Por ejemplo en los barbituratos. Los ácidos alquilcarboxílicos se metabolizan por −oxidación, esta ruta supone la rotura oxidativa en unidades sucesivas de 2 carbonos, a partir de la función carboxilato terminal, hasta que no se puedan eliminar más unidades de acetato. La reacción termina también cuando se encuentra una ramificación o un anillo aromático. C6H5− (CH2)10−COOH C6H5−COOH −HIDRÓLISIS Los enzimas de la sangre, microsomas hepáticos, riñones y otros tejidos son capaces de hidrolizar los ésteres y amidas. Los primeros se saponifican con rapidez por las esterasas. Una esterasa por ejemplo es la acetilcolinesterasa, que hidroliza a la acetilcolina y presenta cierta actividad frente a la acetil −metilcolina. Los ésteres con impedimento estéreo se hidrolizan más lentamente y pueden aparecer inalterados en la orina. Las amidas son más estables a la hidrólisis que los ésteres, y no es infrecuente encontrarlas excretadas en su mayor parte inalteradas. Las transformaciones metabólicas de primera fase introducen grupos funcionales nuevos y polares sobre la molécula, lo que puede originar uno o varios de los siguientes cambios: − disminución de la actividad farmacológica (desactivación). − aumento de la actividad farmacológica (activación). − aumento de la toxicidad (intoxicación). − alteración de la actividad farmacológica. Algunos ejemplos del metabolismo en la actividad terapéutica de los fármacos se muestran en la siguiente tabla: FASE II El principal lugar donde se da el metabolismo es el hígado. En este órgano la mayoría de enzimas están asociados con el retículo endoplásmico y pueden ser aislados in vitro como una fracción microsomal. Los microsomas son los que contienen estos enzimas. 7 Las reacciones de la fase II añaden a un grupo funcional ya presente en la molécula o a uno puesto en la fase I, una parte derivada de un lípido, carbohidrato o proteína. Este grupo añadido tiene un doble propósito: −bloquear el grupo funcional. −hacer disminuir la lipofilia de la molécula, facilitando así su excreción. Normalmente, el intermedio que ejerce la conjugación no reacciona directamente con el fármaco sino con una forma activada del mismo o bien hallándose él mismo activado. La mayoría de veces la reacción viene catalizada por transferasas específicas. Aunque muchos compuestos endógenos sufren también reacciones de conjugación y usan los mismos coenzimas, parece que son catalizadas por transferasas más específicas. −CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO La formación de glucurónidos es una de las vías más comunes del metabolismo de fármacos. Su importancia se debe a la existencia de una reserva de ácido glucurónico fácilmente asequible en el hígado y al elevado número de grupos funcionales que pueden formar glucuroconjugados. Los glucuroconjugados son inactivos desde el punto de vista farmacológico. La reacción es la siguiente: Glucosa−1−fosfato + Uridinatrifosfato −Pirofosforilasa− UDP−Glucosa + Pirofosfato UDP−Glucosa + 2NAD + H2O −UDPG−deshidrogenasa UDPGA + 2NADH + 2H+ UDPGA + RZH −Glucuroniltransferasa RZ−ácido glucurónico + UDP Donde Z= O, COO, NH o S. La reacción comprende: − síntesis de la forma activada del ácido glucurónico (UDPGA) a partir de la glucosa−1−fosfato. − condensación del fármaco con la forma activada del ácido glucurónico (UDPGA). La glucuroniltransferasa es una enzima microsómica que se encuentra principalmente en el hígado. El glucurónido resultante tiene configuración b en su carbono número uno. Los fármacos que más comúnmente forman glucurónidos son los alcoholes y fenoles, que forman glucurónidos de tipo éter (Z= O). Los ácidos carboxílicos aromáticos y algunos alifáticos forman glucurónidos de tipo éster (Z= COO). Las aminas aromáticas forman N−glucurónidos, y los compuestos con grupos sulfhidrilo forman S−glucurónidos. Aquí se muestran algunos ejemplos de reacciones de glucuronidación: Con la unión del carbohidrato (que contiene un grupo hidroxilo ionizable), un fármaco liposoluble puede convertirse en una sustancia más hidrosoluble que se reabsorbe muy poco en los túbulos renales y se excreta más fácilmente. 8 No todos los glucurónidos se excretan por los riñones, sino que algunos se excretan por la bilis al intestino. El enzima −glucuronidasa, presente en el intestino, puede hidrolizar los conjugados liberando nuevamente el fármaco, que puede reabsorberse y entrar en la circulación enterohepática. −CONJUGACIÓN CON GRUPOS SULFATO Un fármaco se sulfata por la transferencia de un sulfato activo al fármaco aceptor a partir del 3'−fosfoadenosin−5'−fosfosulfato (PAPS), reacción catalizada por las sulfoquinasas (o sulfotransferasas): SO42−+Adenosinatrifosfato(ATP)−ATP−sulfurilasaAdenosina−5'−fosfosulfato(APS) + Pirofosfato APS + ATP −APS−fosfoquinasa 3'−fosfoadenosina−5'−fosfosulfato(PAPS) + +Adenosinadifosfato(ADP) PAPS + RZH −Sulfoquinasa R−Z−SO3H +3'−Fosfoadenosina−5'−fosfato(PAP) donde Z= O o NH. Hay varias sulfoquinasas que muestran especificidad por diferentes fármacos. La conjugación con sulfato es, principalmente, una reacción de fenoles y alcoholes con los que se forman sulfatos muy polares (R−SO3H) pero también puede tener lugar como proceso minoritario en aminas aromáticas para formar N−sulfatos (ácidos arilsulfámicos R−NHSO3H). La reserva total de sulfato es limitada y puede agotarse con facilidad, por esta razón, normalmente predomina la formación de glucurónidos sobre la de sulfatos. Unos ejemplos de conjugación con sulfato: −SÍNTESIS DE AMIDAS El producto de conjugación de un ácido carboxílico con una amina es una amida. Por esta razón se pueden estudiar conjuntamente la reacción entre: −un fármaco que contenga un ácido carboxílico y un aminoácido (conjugación con aminoácido) −un fármaco aminado con un ácido carboxílico, normalmente acético (acetilación) En ambos casos se requiere una forma activa del ácido. La secuencia de reacciones para la formación de amidas es la siguiente: R−COOH + ATP −Acilsintetasa o tioquinasa R−CO−Adenosinamonofosfato(AMP) + + Pirofosfato R−CO−AMP + CoASH −Acetiltioquinasa R−CO−S−CoA + AMP R−CO−S−CoA + R'−NH2 −Transacilasa R−CO−NH−R' + CoASH Los enzimas que catalizan estas reacciones parecen localizarse en el hígado y los riñones. 9 *Conjugación con aminoácidos: La glicina es el aminoácido que más comúnmente forma conjugados con ácidos carboxílicos aromáticos, arilalifáticos y heterocíclicos. Ejemplos: *Acetilación: Esta reacción se da principalmente con grupos amino, no obstante, en casos especiales también tiene lugar con grupos hidroxilo y sulfhidrilo. El acetil−CoA puede ser obtenido de la glicólisis o por interacción directa del acetato y el coenzima A: CH3−COO− + CoASH −CoA−S−acetiltransferasa CH3−Co−S−CoA Se han encontrado 5 tipos de grupos amino que experimentan acetilación en el organismo animal: aminas aromáticas, alifáticas, aminoácidos, hidrazinas y grupos sulfonamido. Las acetilaciones más comunes son con aminas aromáticas y sulfonamidas. Las aminas secundarias no se acetilan. La acetilación se da principalmente en el hígado, aunque también se da en el bazo, pulmón e intestino. Algunos ejemplos de acetilación son: Las acetilsulfonamidas son interesantes porque son apreciablemente menos solubles en agua que el fármaco del que provienen, entonces precipitan en el riñón intoxicándolo. Además, la acetilación puede dar lugar a conjugados que mantienen la actividad farmacológica del fármaco original. Un aspecto muy interesante de la acetilación es la variación genética de la actividad de la acetiltransferasa (polimorfismo de acetilación). Este polimorfismo está dividido en dos tipos de fenotipos acetiladores: rápido y lento. La proporción de ambos acetilsdores varia entre los diferentes grupos étnicos del mundo. Los esquimales y los orientales tienen una elevada proporción de acetiladores rápidos, mientras egipcios y europeos del oeste son principalmente acetiladores lentos. Otras poblaciones son intermedias entre estos dos extremos. Estas diferencias conllevan a que ambos grupos tiendan, respectivamente, a sufrir diferentes enfermedades: los rápidos tienen más tendencia a sufrir necrosis hepática (debido a la formación de derivados acetilados reactivos), mientras que los lentos se intoxican con mayor facilidad con los fármacos, ya que no que no se acetilan lo suficientemente rápido. −SÍNTESIS DE ÁCIDOS MERCAPTÚRICOS El glutatión (GSH), un tripéptido encontrado en casi todos los tejidos de los mamíferos, juega un papel importante en la destoxificación de una gran variedad de compuestos electrófilos potencialmente dañinos. Muchos fármacos son metabolizados por las reacciones de la fase I a electrófilos fuertes. El grupo nucleófilo sulfhidrilo, presente en la molécula de glutatión, puede reaccionar con los compuestos eléctrofilos. Esta función protectora del GSH se pone de relieve al comprobar que muchas células del organismo tienen elevadas concentraciones del tripéptido. La lista de compuestos que reaccionan con glutatión incluye epóxidos, haloalcanos, nitroalcanos, alquenos y aromáticos halo− y nitro−compuestos. El producto final de la conjugación con GSH está en forma de conjugados de N−acetilcisteína o de ácido 10 mercaptúrico (S−derivados de la N−acetilcisteína), los cuales se excretan por la orina o la bilis. La reacción consta de 4 pasos: −el sustrato electrófilo (E) se conjuga con el tripéptido GSH (catalizado por la glutatión S−transferasa) −eliminación enzimática de dos residuos aminoácidos (ácido glutámico y glicina) −N−acetilación del residuo de cisteína S−sustituido obteniéndose el conjugado de ácido mercaptúrico La conjugación con GSH ocurre en el citoplasma de muchas células, especialmente las del riñón y el hígado, donde la concentración de GSH es elevada. A diferencia de otros procesos de conjugación, la conjugación con GSH no requiere la formación inicial de un coenzima o sustrato activado. La reactividad nucleófila del glutatión hacia un sustrato electrófilo es suficientemente elevada para que se produzca la reacción. La conjugación de GSH con una gran variedad de sustratos está catalizada por un grupo de enzimas solubles conocidas colectivamente como glutatión S−transferasas. Estas enzimas son relativamente inespecíficas ya que sus actividades son amplias e incluso se solapan. El principal requisito es que el sustrato sea suficientemente electrófilo. Los sustratos se dividen en dos categorías: 1.− electrófilos que sufren sustitución nucleófila en un carbono o un heteroátomo (los carbonos de anillos tensionados como epóxidos y −lactonas también están incluídos) En la primera categoría hay moléculas como haluros de alquilo, sulfatos, sulfonatos, organofosfatos y nitroalcanos que llevan a cabo sustitución nucleófila alifática en carbonos saturados. Estos sustratos suelen tener buenos grupos salientes en el carbono donde se da el ataque nucleófilo: halógenos, sulfatos, etc. Sustitución nucleófila aromática con GSH sólo se da en anillos suficientemente p−deficientes, es decir, con sustituyentes atractores de electrones: Cl, NO2...También los cloro− y nito−derivados heteroaromáticos dan este tipo de reacciones. Una clase de sustratos, también importantes, son los epóxidos alifáticos y los óxidos de areno. Sustitución en un heteroátomo ocurre con oxígeno y azufre principalmente (en nitratos y tiocianatos orgánicos, por ejemplo). Los glutatión−conjugados de estos heteroátomos no son metabolizados al correspondiente derivado de ácido mercaptúrico sino que son convertidos en sulfuros de glutatión (GSSG) y los correspondientes derivados de alcohol o tiol. 2.− electrófilos con un enlace activado que sufren adición nucleófila con GSH En la segunda categoría de sustratos se incluyen compuestos con dobles enlaces activados a la adición nucleófila ya sea por conjugación (resonancia) con un carbonilo, nitrilo, éster o sulfona (−SO2−); o por inducción de grupos atrayentes de electrones como el nitro. Estos sistemas ,−insaturados sufren adición de Michael con GSH, como por ejemplo, una imidoquinona. Isocianatos alílicos y benzílicos también sufren adición nucleófila con GSH para dar productos de adición 1,2. En la siguiente tabla hay algunos ejemplos de este tipo de reacciones: −METILACIÓN 11 La metilación es un método de conjugación minoritario en la biotransformación de fármacos, pero juega un importante papel en el metabolismo de compuestos endógenos. A diferencia de otras reacciones de conjugación, la metilación no conduce a productos polares o solubles en agua excepto cuando da sales de amonio cuaternarias. Además los productos formados pueden tener, en algunos casos, mayor actividad farmacológica que la molécula original, como por ejemplo la epinefrina, que proviene de la N−metilación de la norepinefrina: La reacción de metilación consta de dos pasos: −biosíntesis del coenzima S−adenosilmetionina (SAM) −transferencia del metil activado desde este coenzima a la molécula aceptora. Este último paso está catalizado por varias metiltransferasas (citoplásmicas y micosómicas) donde X= O, NH, S. *O−metilación: Está catalizada por el enzima (dependiente del magnesio) catecol−O−metiltransferasa (COMT)(específico de estructuras similares al catecol), que transfiere un grupo metilo a los −OH fenólicos de las posiciones meta o, menos frecuentemente, para, de las catecolaminas, pero no metila monofenoles ni otros difenoles. Este enzima se encuentra en el hígado, riñones, tejido nervioso y otros tejidos. La hidroxiindol−O−metiltransferasa metila el oxígeno de hidroxiindoles y se encuentra en la glándula pineal. Se diferencia de la COMT en que no metila catecolaminas y no requiere iones magnesio. También existe la fenol−O−metiltransferasa, que se encuentra en la fracción microsomal de las células y metila fenoles. *N−metilación: La N−metilación de varias aminas está catalizada por enzimas específicos: −feniletanolamina N−metiltransferasa (PNMT): metila numerosas feniletanolaminas pero no feniletilaminas. −Imidazol N−metiltransferasa: metila específicamente la histamina −N−metiltransferasa no específica: metila las triptaminas y otras aminas, incluyendo algunas aminas heterocíclicas como la piridina. *S−metilación: También se lleva a cabo con un enzima microsómico que requiere S−adenosilmetionina. Aunque este enzima metila una gran variedad de compuestos exógenos con grupos sulfhidrilo, ninguno de los endógenos puede actuar como sustrato. En la siguiente tabla hay algunos ejemplos de los sustratos que sufren metilación: −CONJUGACIÓN DEL IÓN CIANURO: El cianuro se conjuga con azufre para formar tiocianatos. La reacción está catalizada por la rodanasa, enzima 12 hepático y de otros tejidos. La fuente de azufre parece ser el tiosulfato, en lugar de otros compuestos endógenos sulfurados, como la cisteína o el glutatión. S2O32− + CN− _____________ CNS− + SO32− CONCLUSIÓN Hay un gran número de enzimas capaces de metabolizar fármacos a muchos productos diferentes. Muchos de estos enzimas tienen especificidades superpuestas, ya que pueden metabolizar tanto diferentes tipos de fármacos como también algunos compuestos endógenos. Hay, por lo tanto, una gran probabilidad de competición entre fármacos y productos endógenos por el mismo enzima; entre diferentes enzimas por el mismo sustrato; y entre dos fármacos por el mismo enzima. Estas interacciones son frecuentemente la base la toxicidad o acción farmacológica de los fármacos. Las reacciones aquí citadas sólo son unas cuantas de las que realmente se dan en el organismo, pero son las más importantes de las que se han estudiado hasta el momento. EXCRECIÓN INTRODUCCIÓN La excreción es la fase final en la eliminación de los medicamentos o de sus productos biotransformados del organismo. Aunque puede realizarse por diferentes vías, la urinaria es la principal, seguida en importancia por la biliar, a través de las heces, la intestinal, salivar, alveolar, sudoral y secreción láctea. En la siguiente tabla se pueden apreciar las vías de excreción y los principales mecanismos de transporte para la eliminación de diversos medicamentos. VÍAS MECANISMO Filtración glomerular Orina Secreción tubular activa Transporte activo Bilis Difusión pasiva Intestino Pinocitosis Difusión pasiva y secreción biliar no recliclada Difusión pasiva Saliva Pulmón Transporte activo Difusión pasiva MEDICAMENTO La mayoría de los medicamentos en forma libre (no ligados a proteínas) Ácido salicílico (ión), penicilina, diuréticos orgánicos mercuriales, clorotiazida, sulfadimetilpirimidina, PAH. Compuestos de amonio cuaternario, estricnina, quinina, penicilina, estreptomicina, tetraciclina. Ácidos orgánicos ionizados. Penicilina, tetraciclinas, éter, etanol, tiamina. Alcanfor, aceites esenciales, cloruro amónico, ioduros, 13 Sudor Difusión pasiva Difusión pasiva Secreción láctea Transporte activo bicarbonato sódico. Ácido y bases orgánicas débiles, tiamina. Bases orgánicas débiles, ácidos menos débiles, anestésicos, anticoagulantes, eritromicina. EXCRECIÓN RENAL La excreción renal es la vía más importante de excreción de los fármacos, especialmente en el caso de los que se eliminan en forma inalterada o como metabolitos activos. La unidad funcional del riñón, la nefrona, está formada por: .una red capilar, constituida por el glomérulo y la cápsula de Bowman. .una red tubular, que incluye el túbulo contorneado proximal, el asa de Henle y el túbulo contorneado distal. Tres son los mecanismos involucrados en la excreción renal: la filtración glomerular, la secreción tubular y de la reabsorción tubular. Filtración glomerular Los capilares del glomérulo renal poseen abundantes poros intracelulares por donde los solutos pasan por difusión, al ser la presión intracapilar mayor que la presión del lumen tubular. Prácticamente todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas, atraviesan las paredes capilares. Los medicamentos, en general, tienen un peso molecular bajo, por lo que se filtrarán sin dificultad. Por lo tanto, la filtración aumentará cuando disminuya la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. Secreción tubular La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte activo, que utiliza proteínas transportadoras, es diferente para aniones y para cationes orgánicos. En los aniones, como la penicilina o el ácido úrico, el proceso puede bloquearse mediante inhibidores metabólicos y también por elevadas concentraciones de aniones. Así, los diferentes compuestos aniónicos pueden competir entre sí en el proceso de secreción, como en el caso del probenecid, que bloquea la secreción rápida de la penicilina. De la misma forma, los cationes orgánicos compiten entre sí y su secreción también es bloqueada por inhibidores metabólicos, aunque para interferir es necesaria una mayor concentración de éstos. La secreción pasiva se realiza en la parte más proximal del túbulo renal, a favor de un gradiente de concentración. Reabsorción tubular La reabsorción tubular se produce mayoritariamente por difusión pasiva, dado que debido a la reabsorción de agua en el túbulo proximal, aumenta la concentración de fármaco, invirtiéndose el gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco: Los medicamentos con elevado coeficiente de partición lípido/agua, se reabsorben fácilmente, mientras que los compuestos polares y los iones son excretados. Por este motivo, el pH de la orina tiene una gran importancia, ya que condiciona el grado de ionización. Así, la alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos y silicatos, mientras que la orina ácida favorece la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o la 14 quinidina. La reabsorción tubular también puede llevarse a cabo por transporte activo, ya que los mecanismos de transporte son bidireccionales. Por ejemplo, en el caso del ácido úrico, su secreción activa es inhibida por los salicilatos a dosis bajas, mientras que su reabsorción activa es inhibida por los salicilatos a dosis altas. La reabsorción activa se produce bajo el control de la hormona vasopresina. PH urinario vs la excreción Los pH tubular juega un papel muy importante, tal como se había mencionado anteriormente, en la excreción de ácidos y bases débiles. Las formas no ionizadas de los ácidos o bases débiles tienden a difundir fácilmente desde la orina tubular a través de las células tubulares; por lo tanto, una acidificación del pH urinario aumentará la reabsorción de los ácidos débiles cuyo pKa esté en la zona neutra debido a la supresión de la ionización, y favorecerá la excreción de las bases débiles. De esta manera, se crea un gradiente de difusión muy grande entre la orina y el plasma para la forma ionizada del ácido débil, por lo que se retarda su eliminación. Para las bases tiene lugar la relación opuesta. Un ejemplo ilustrativo es el efecto del pH de la orina sobre la excreción de Metilanfetamina: El pH de la orina varía entre personas y, en una misma persona, varía a lo largo del día. El pH puede oscilar entre 4.5 y 8.0, aunque la media es normalmente 6.0. Se ha podido comprobar que la dieta influye en el pH urinario: Un dieta baja en proteínas da lugar a la producción de una orina más alcalina, y, en consecuencia a la disminución de excreción de fármacos básicos. Existen muchos medicamentos que por sí mismos pueden producir acidosis o alcalosis urinaria. Por ejemplo, los pacientes a los que se administra grandes dosis de agentes antireumáticos ácidos o de ácido ascórbico suelen tener una orina excesivamente ácida. De forma similar, en los pacientes que sufren de gota es característico un pH urinario bajo, debido a la inhibición de la producción de amoníaco en los túbulos renales. En ocasiones se utiliza esta propiedad para influir sobre la excreción de otros fármacos coadministrados. Así, la medicación con agentes uricosúricos suele ir acompañada de alcalinizadores de la orina para prevenir la deposición de cristales de ácido úrico. Medicamentos excretados en la orina en función del pH de la misma: ACLARAMIENTO MAYOR EN ORINA ÁCIDA Anfetamina Cloroquina Morfina Nicotina Procaína Quinina Mepacrina Levorfanol Imipramina Mecamilamina ACLARAMIENTO MAYOR EN ORINA BÁSICA Acetazolamina Aminoácidos Barbitúricos Ácido nalidíxico Nitrofurantoína Fenilbutazona Probencid Ácido salicílico Sulfonamidas Parámetros para evaluar la excreción renal 15 La función renal es normalmente evaluada mediante el grado de capacidad del riñón de excretar desechos solubles, como la urea y el ácido úrico. Generalmente se expresa en términos del aclaramiento renal, aclaramiento renal, que representa el volumen de sangre que es aclarado de medicamento, durante un minuto, por vía renal. Se expresa mediante la siguiente ecuación: Co · V Clren = −−−−−−−− Cp donde − Clren = Aclaramiento renal. − Co = Concentración del medicamento en la orina (mg/ml) − V = Volumen de orina excretado (ml/min) − Cp = Concentración de medicamento en el plasma (mg/ml) La filtración glomerular se mide mediante la determinación del aclaramiento de inulina (polímero de la fructosa de gran peso molecular), ya que esta sustancia no se fija de modo apreciable a las proteínas plasmáticas y no es reabsorbida ni segregada. De forma similar, la secreción tubular puede estimarse mediante el aclaramiento del ácido p−aminohipúrico (PAH), que es completamente eliminado por secreción activa, por lo que sirve como medida del flujo plasmático renal. La glucosa se reabsorbe totalmente, por lo que daría un valor de aclaramiento cero. Los valores de aclaramiento renal pueden ser utilizados como una aproximación para saber el camino de excreción. Valores de aclaramiento alrededor de 130 ml/min son indicativos de filtración glomerular, mientras que valores significativamente más altos sugieren secreción activa, y más bajos, una elevada reabsorción tubular. También presenta un enorme interés la relación entre el aclaramiento renal y la velocidad de eliminación global para diferentes volúmenes de distribución. Considerando que la constante de velocidad de eliminación se puede expresar según: aclaramiento Ke = −−−−−−−−−−−−−−−− Vd y que el tiempo de la semivida de un proceso exponencial viene dada por: 0,693 t1/2 = −−−−−−−−− 16 Ke se puede considerar que la semivida de eliminación de un medicamento excretado por vía renal será: Ve t1/2 = −−−−−−−−−−−−−−−− aclaramiento La semivida de eliminación más rápida posible será para aquel fármaco que se distribuya completamente en el agua plasmática y se elimine por secreción tubular. Factores que influyen en el aclaramiento renal de fármacos a) Edad Los mecanismos de secreción tubular renal en niños prematuros e incluso en recién nacidos, no están bien desarrollados y su eficiencia está disminuida. Estudios realizados sobre la eliminación de la inulina sugieren una impermeabilidad parcial de la membrana glomerular o más probablemente una velocidad de flujo sanguíneo menor que el correspondiente al volumen de agua del organismo. Esto adquiere un gran importancia cuando se administran dosis repetidas. La concentración mínima de medicamento justo antes de la administración de cada dosis sucesiva será mayor que la esperada y, por lo tanto, la concentración máxima se puede elevar por encima del máximo permitido, con el consiguiente efecto tóxico. b) Sexo El aclaramiento renal es aproximadamente el 10 por ciento menor en las mujeres que en los hombres. c) Enfermedad En enfermedades cardíacas y especialmente en las renales (nefritis, piolonefritis, nefroesclerosis, insuficiencia renal) el funcionalismo renal está muy disminuido. Como consecuencia, los fármacos, o sus productos biotransformados, se acumulan a niveles potencialmente tóxicos. Por tanto, será preciso el ajuste correcto de los regímenes posológicos a la capacidad funcional renal. La aproximación más común para realizar este ajuste se basa en el aclaramiento de la creatinina endógena. Para mantener los niveles de medicamento correctos, se puede disminuir las dosis administrada sin modificar el intervalo de tiempo entre dos dosis sucesivas, o bien administrar la misma dosis a intervalos más espaciados. Merece especial atención el caso de pacientes con insuficiencia renal terminal que están sometidos periódicamente a sesiones de hemodiálisis. En dicha situación, hay que tener en cuenta que se van a dar dos procesos cinéticos diferentes, uno que tiene lugar entre dos sesiones de diálisis y que estará condicionado por el grado de insuficiencia renal del paciente; y otro que tiene lugar en el transcurso de las sesiones del hemodiálisis, que estará condicionado por las características del dializador, los flujos de sangre, etc. Por lo tanto será necesario un ajuste de la dosis para cada etapa. EXCRECIÓN BILIAR E INTESTINAL. a)Los medicamentos se suelen conjugar en el hígado y de ahí pasar a la bilis en forma de glucurónido, sulfato, glicinato o glutatión conjugado. En el intestino, estos conjugados pueden sufrir reacciones enzimáticas que regeneran la molécula original. Si las propiedades fisicoquímicas del medicamento o de sus metabolitos son favorables a la reabsorción 17 intestinal, tiene lugar un ciclo enterohepático en el que la secreción biliar y la reabsorción intestinal continuará hasta que el medicamento se elimine por completo del organismo por excreción renal. La evidencia de este ciclo se pone de manifiesto en las curvas de nivel plasmático de los medicamentos que intervienen, por la aparición de fluctuaciones en la parte correspondiente a la fase de eliminación, que son debidas a la pérdida y reabsorción del compuesto en la circulación sistemática. Los medicamentos coleréticos y la ingestión de alimentos que estimulan la secreción biliar, aumentan estas fluctuaciones y pueden ocasionar un aumento de los niveles sanguíneos del medicamento prolongando su semivida biológica. Con frecuencia, el ciclo enterohepático es el principal responsable de la larga persistencia del medicamento en el organismo. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos, donde el 20% de la cantidad administrada puede formar parte de este ciclo, siendo la cantidad excretada por heces de igual valor que la excretada por la orina. La excreción biliar sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis fármacos como: Acetobutolol 5−flluorouracilo Ampicilina Hidrocortisona Carbenoxolona Indometacina Cefamandol Metronidazol Cefoperazona Nafcilina Cloranfenicol Pivampicilina Clortetraciclina Practolol Desmetilclortetraciclina Rifampicina Digitoxina Tertbutalina Digoxina Testosterona Doxiciclina Vincristina Estradiol Las sustancias que se eliminan por la bilis son principalmente sustancias que cumplen que: i)Son sustancias con peso molecular elevado (de 325 aproximadamente). La conjugación hepática, al añadir radicales, eleva el peso molecular, facilitando la excreción biliar. ii)Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del fármaco ( sobre todo ión amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (como glucoronatos o sulfatos). 18 iii)Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece la secreción biliar (como digitoxina, digoxina y algunas hormonas). iv)Algunos compuestos organometálicos. La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser útil en infecciones del tracto biliar y la de digoxina y oxapezam compensa en parte la disminución de la excreción renal en enfermos renales. La excreción biliar de estos compuestos se produce por transporte activo y se han encontrado tres tipos de mecanismos independientes: −En el primero, la secreción de medicamentos de la sangre a la bilis que tiene lugar cuando existe un elevado gradiente de concentración. −El segundo interviene cuando la concentración de medicamento en el plasma se eleva progresivamente hasta alcanzar un nivel máximo a partir del cual ya no puede sobrepasarse la velocidad de excreción. −El tercero tiene lugar por el efecto competitivo con el portador de los diversos compuestos de una misma clase (anión, catión y compuesto no ionizado), no existiendo este tipo de competición entre compuestos de clases diferentes. b) Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal por difusión pasiva, en partes en que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan. Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis o del epitelio intestinal, pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. También los metabolitos pueden contribuir a esta reabsorción de fármaco mediante la acción de la flora intestinal. Por ejemplo, ciertas bacterias poseen glucuronidasas que liberan el fármaco original de su conjugado con ácido glucurónico. Estos procesos dan origen a una circulación enterohepática en que parte del fármaco que pasa a la luz intestinal es reabsorbido, lo que retrasa la caída de las concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto. En caso de intoxicación, puede acelerarse la eliminación de los fármacos con circulación enterohepática, administrando carbón activado por vía oral, con el fin de atrapar en la luz intestinal el fármaco que pase a ella con la bilis o desde la sangre y eliminarlo con las heces. EXCRECIÓN MAMARIA La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen reacciones tóxicas. La relación entre las concentraciones en la leche (Clech) y en el plasma (Cpl) puede deducirse a partie de la fórmula de Henderson−Hasselbach a partir del pH de la leche (pHlech) y del plasma (pHpl) y del pKa del fármaco: −Para ácidos: Clech/Cpl= (1+10(pHlech−pKa)) / (1+10(pHpl−pKa)) −Para bases: Clech/Cpl= (1+10(pKa−pHlech)) / ( 1+10(pKa−pHpl)) Como el pH de la leche es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, el cociente leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para los ácidos. 19 Los fármacos pasan a la leche sobre todo por difusión pasiva, por lo cual la relación leche/plasma será mayor cuanto mayor la liposolubilidad y menor el grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas. Al ser el pH de la leche materna más ácido que el del plasma, se favorece el paso de las bases débiles, lo que es preciso tener en cuenta cuando se administran a la madre bases de índice terapéutico bajo, como la estreptomicina, gentamicina, kanamicina o diversos alcaloides. La tetraciclina, que también se excreta por la leche materna, puede provocar depósitos de este medicamento en los huesos del lactante. Las sulfamidas de carácter ácido también se excretan por la leche y a pesar de que las concentraciones de medicamentos en leche y plasma es menor que la unidad, existe un peligro tóxico potencial, porque los sistemas enzimáticos y de conjugación, así como los excretores, son inmaduros en el recién nacido y su sistema nervioso es más vulnerable que el del adulto. La concentración en la leche depende también de la unión del fármaco a las proteínas y lípidos de la leche, y algunos fármacos pasan a la leche mediante transporte activo. EXCRECIÓN SALIVAL Esta excreción es poco importante desde el punto de vista cuantitativo, y además, la mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo desde donde puede reabsorberse de nuevo. Los fármacos pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva, por lo que la concentración salival es parecida a la concentración libre del fármaco en el plasma. Este hecho permite valorar la velocidad de eliminación de fármacos como la antipirina o la cafeína, que sirven para valorar la función hepática. También permite intuir las concentraciones libres de algunos fármacos, como la fenitoína, la carbamazepina o la teofilina. Pero debe tenerse en cuenta que hay fármacos que pasan a la saliva por transporte activo, en los que la concentración salival es mayor que la plasmática y otros cuyo paso a la saliva depende críticamente del pH salival (como el fenobarbital). Además, la concentración salival de los fármacos puede variar con el flujo salival, el volumen de saliva obtenido, el momento de obtención de las muestras y el método utilizado para obtener la muestra de saliva. OTROS TIPOS DE EXCRECIONES Otro tipo de excreción de medicamentos es la excreción sudoral que sigue también un mecanismo de difusión pasiva de la porción no ionizada. Por esta vía se eliminan sustancias tales como el alcohol, la antipirina, la urea y ácidos y bases débiles. La excreción alveolar afecta a un número de sustancias gaseosas o volátiles a la temperatura del organismo. Sólo es preciso una presión parcial capilar/alveolo positiva para que se produzca su eliminación por difusión pasiva. La intensidad de estos intercambios a nivel de membrana está relacionada con los fenómenos ventilatorios, asegurando la renovación del aire alveolar y la irrigación pulmonar. Esta vía de eliminación se utiliza en la práctica médico−legal para las pruebas etílicas. CINÉTICA DE ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS La cinética nos permitirá cuantificar la velocidad con que los fármacos de eliminan en el organismo. Se expresa mediante dos constantes farmacocinéticas que son el aclaramiento y la constante de eliminación. 20 a) La constante de eliminación (Ke) indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del organismo de una forma global, incluyendo todos los mecanismos de eliminación. La semivida de eliminación (t1/2) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad y es la inversa de la constante de eliminación. Así pues, cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco, mayor será la constante y más pequeño será su semivida de eliminación. La cinética de eliminación puede ser de orden 1 y de orden 0: i)Cinética de eliminación de orden 1: La velocidad de eliminación es mayor cuando las concentraciones plasmáticas son altas. Dado que las moléculas del fármaco que se encuentran en el organismo están en solución, la mayor parte de los mecanismos de eliminación son de orden 1. En esta cinética el descenso de las concentraciones plasmáticas es exponencial, siendo la constante de eliminación la pendiente de la recta: Cp=Cp0 · e (−Ke.t) Y la constante de eliminación puede calcularse a partir de dos concentraciones plasmáticas cualesquiera: Ke= (lnCp2−lnCp1) / (t2−t1) ii)Cinética de eliminación de orden 0: Se caracteriza porque el número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante. Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación es saturable y las concentraciones plasmáticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. En esta cinética, el descenso de los niveles plasmáticos es lineal y se mantendrá hasta que la concentración plasmática del fármaco descienda por debajo de la de saturación, en cuyo momento pasará a ser de orden 1. En esta cinética por tanto, el descenso de las concentraciones plasmáticas con el tiempo depende de la dosis máxima del proceso (Dmax) y de la constante de metabolismo o concentración para la que el proceso se encuentra saturado en el 50%(Km): DCp/dt = ( Dmax . Cp) / (Km + Cp) El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano, indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de ml de plasma que el órgano aclara, es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo. Es más práctico estimar el aclaramiento corporal total (Cl) a partir de la dosis absorbida (D.f) y del área bajo la curva (x) de concentraciones plasmáticas: Cl = (D.f) / x El aclaramiento es una constante independiente del comportamiento del fármaco. En el caso del hígado, el aclaramiento hepático (Clh) depende del flujo sanguíneo hepático (Qh), de la fracción libre del fármaco en sangre (F) y de la capacidad metabólica del hepatocito (Cli): Clh = (Qh . F . Cli) / (Qh + ( F . Cli)) En función de su fracción de extracción hepática y de su unión a las proteínas plasmáticas, los fármacos pueden clasificarse en 3 grupos según: 21 1)Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático: Clh = Qh Donde el aclaramiento es independiente de los cambios en la capacidad metabólica y en la unión a las proteínas del plasma. Es lo que se conoce como eliminación no restrictiva. 2)Fármacos dependientes de la capacidad metabólica: Clh = Cli Ahora, el aclaramiento intrínseco es menor que el flujo sanguíneo hepático y hay una pobre unión a las proteínas del plasma, y por tanto depende de la capacidad metabólica del hepatocito, pero es relativamente independiente de los cambios en el flujo sanguíneo hepático y en la unión a las proteínas plasmáticas. 3)Fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de unión a las proteínas plasmáticas: Clh = F · Cli Tienen una baja fracción de extracción y una alta unión a proteínas, por lo tanto, su aclaramiento depende de los cambios en la capacidad metabólica y de la mayor o menor unión a las proteínas plasmáticas, por lo que se les denomina eliminación restrictiva. FACTORES QUE AFECTAN A LA ELIMINACIÓN 1. Concentración de fármaco. Altas concentraciones de fármaco en el interior de un órgano pueden saturar los enzimas metabólicos, por lo que aclaramiento se reduce de forma efectiva. A bajas concentraciones de droga el aclaramiento es máximo, y toma un valor constante, independiente de la concentración. 2. Flujo sanguíneo del órgano. Algunos fármacos son eliminados rápidamente por el órgano excretor correspondiente. En estos casos, el flujo sanguíneo que llega a dicho órgano es un factor limitante, y el aclaramiento es aproximadamente el valor del flujo sanguíneo. Esto es lo que sucede, por ejemplo, con la lidocaína y el propanolol. En cambio, cuando el órgano excretor tiene una capacidad de eliminación muy baja, el aumento del flujo sanguíneo no tiene efecto sobre el aclaramiento, tal como sucede con la antipirina. 3. Unión a proteínas. Cuando el grado de eliminación de una droga por el órgano excretor es pequeño, el aclaramiento del compuesto varía directamente con la fracción no ligada. Sin embargo, aquellas drogas que son altamente clarificadas por el órgano se ven poco afectadas, dado que cuando el medicamento no unido es eliminado, el fármaco unido se disocia rápidamente. 4. Aclaramiento intrínseco. 22 El aclaramiento intrínseco se refiere a la capacidad inherente de un órgano para eliminar un determinado compuesto, y viene dado, principalmente, por la afinidad del órgano por el fármaco. Aquellos compuestos que tengan estructura similar a la droga o el mismo camino de eliminación, podrán competir con esta. La eliminación de dichos medicamentos también puede verse afectada por inhibidores que alteren su afinidad por el órgano mediante la alteración del lugar de unión. 5. Factores biológicos. La edad, el sexo, la dotación genética y el ritmo cardiano pueden afectar a la eliminación de fármacos. Por ejemplo, los recién nacidos tienen una capacidad de filtración glomerular y secreción tubular inferior a la de los adultos. 6. Enfermedad. Las enfermedades pueden producir alteraciones en el flujo sanguíneo del órgano, en el aclaramiento intrínseco, en la unión a macromoléculas y en la permeabilidad de la droga para atravesar las membranas. 7. Interacciones con otras drogas. Cualquier interacción con otra droga que pueda alterar el lugar de unión del fármaco, el flujo sanguíneo o el aclaramiento intrínseco, hará variar el aclaramiento de dicho fármaco. 23
