El VIH (Virus De La Inmunodeficiencia Humana)

Resumen:
El VIH es el virus causante del sida, una de las enfermedades más llamativas y polémicas de los últimos
tiempos. En este trabajo se explica, además de las características del virus como tal, sobre todo la
epidemiología y los estudios relacionados con la enfermedad.
La palabra SIDA significa Síndrome de Inmuno−Deficiencia Adquirida. Es decir, es un conjunto de signos y
síntomas que surgen como consecuencia de la inadecuada repuesta del sistema de defensas del ser humano. El
aparato inmunológico de los humanos pierde, en algunos casos, y por la presencia del VIH, la capacidad de
defenderse de ciertos agentes de enfermedad, y surgen diferentes enfermedades asociadas.
La ciencia médico−biológica va perfeccionando sus tratamientos y va encontrando formas de impedir que el
VIH entre dentro de la célula T4 y se multiplique generando así un ejército de virus. Asimismo, hay muchas
personas que buscan otras salidas que fortalezcan su salud, por ejemplo, en los tratamientos psicológicos, la
alimentación equilibrada, la gimnasia, los grupos de autoayuda, las terapias naturales, entre otros recursos de
apoyo.
Introducción al virus VIH:
· Origen e historia del virus:
Debido a la forma explosiva con que apareció la epidemia en Los Ángeles en el año 1981, muchos científicos
pensaron que se enfrentaban a una nueva enfermedad provocada por un nuevo agente infeccioso extraño.
Hubo quienes dijeron que se trataba de un virus maquinado por la CIA o la KGB, sin embargo, los orígenes
del sida, pese a que no están totalmente claros, son muy diferentes.
La epidemia es reciente, los primeros casos notificados en África y Europa datan de 1959, y en Norteamérica
de 1968. Las familias del sida, el VIH−1 y el VIH−2, podrían constituir una invención antigua de la
naturaleza, según sospechan los biólogos, pero es algo que todavía hay que asegurar.
En junio de 1981 el Centro para el Control de Enfermedad de Atlanta en Estados Unidos (CDC) publicó el
primer reportaje sobre un tipo raro de neumonía: "Pneumocistis Carinii" en cinco jóvenes, todos
homosexuales activos residentes en Los Ángeles. No se frecuentaban entre ellos, no tenían amigos comunes y
no tenían conocimiento de enfermedades similares entre sus compañeros sexuales. Dos de ellos informaron
haber mantenido relaciones homosexuales con diversas personas. El cuadro inicialmente fue interpretado de la
siguiente forma:
1) Todos presentan infecciones oportunistas, por lo tanto, debía existir un trastorno de la inmunidad.
2) Un agente infeccioso sexualmente transmisible, debía ser el responsable de esta nueva enfermedad.
La creencia inicial de limitar esta enfermedad sólo a homosexuales llevó a algunos autores a denominarla
"Síndrome de Inmunodeficiencia relacionada con los homosexuales" o "Peste Rosa".
En agosto del mismo año, 111 casos similares fueron reportados al CDC, lo que llevó a organizar un registro
nacional de casos. Luego, nuevos casos de sida fueron descritos en drogadictos haitianos, hemofílicos,
pacientes transfundidos, hijos de madres en riesgo, parejas heterosexuales y trabajadores de la salud, lo que
hizo a la comunidad médica y a la sociedad tomar conciencia de la existencia de una nueva epidemia sin
precedentes en la historia de la medicina.
En enero de 1983, en Francia, el equipo del profesor W. Rozenbaum extirpó un ganglio cervical a F. Brugière,
1
un paciente de 33 años del que se sospechaba estuviera contaminado por el sida. El profesor Luc Montagnier
del Instituto Pasteur, examinó el ganglio enfermo y determinó que existían rastros de la actividad bioquímica
de un retrovirus. Gracias a este paciente, el profesor Charles Daguet pudo tomar una fotografía de este virus
con un microscopio electrónico. Poco después nombró a este virus con el nombre de LAV.
En marzo de este año, se recomendó a los homosexuales, drogadictos intravenosos y otros considerados de
alto riesgo que se abstuvieran de donar sangre. Después de que dos mujeres heterosexuales contrajeran el sida
se supuso que este virus no sólo afectaba a los homosexuales.
En 1984 murió Gaetan Dugas, auxiliar de a bordo de Air Canada, quien fue considerado durante mucho
tiempo como el "paciente cero", el que habría comunicado la enfermedad a sus diferentes parejas
homosexuales.
En enero de 1985 Montagnier y Robert Gallo publicaron las secuencias genéticas de los virus del sida que
habían identificado y fueron denominados como los descubridores del virus. Francia y EE.UU. compartieron
los derechos de la patente. Por esta fecha el virus empezó a ser más conocido debido a los nuevos
descubrimientos y estudios.
En 1986 se identificó en París una variante del virus del sida en un paciente originario de Cabo Verde, la
variedad denominó VIH−2. El mundo médico y las autoridades pensaron que la epidemia se limitaba al África
occidental. La Comisión de Nomenclatura de Virus decidió que el agente del sida se llamaría definitivamente
Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). La Organización Mundial de la Salud, OMS, decretó el día 1
de diciembre "Día Mundial del SIDA".
En marzo de 1987 se aprobó el primer fármaco contra el sida: AZT, también llamado Zidovudina. Los
ensayos con AZT, dieron las primeras evidencias acerca de la posibilidad de obtener un tratamiento para esta
patología, el que si bien insuficiente para curar, resultaba apto para mejorar la calidad de vida y
probablemente para prolongar la vida de las personas afectadas.
El 1 de diciembre de 1994, día mundial de la lucha contra el sida, los Jefes de Estado o representantes de 42
países reunidos en Francia, firmaron la Declaración de la Cumbre sobre sida en París que declaraba a la
humanidad amenazada por la epidemia del sida, y compromete a los países firmantes a realizar estrategias
adecuadas para enfrentar la emergencia sanitaria.
En 1996 las Naciones Unidas crearon ONUSIDA, ya que las características de la enfermedad hacían que
escapara a la competencia de la OMS. Se trataba de acentuar que la epidemia es más que un problema de
salud y requiere una aproximación diferente para combatirla. El belga Peter Piot fue nombrado director
ejecutivo del nuevo organismo.
· Diferencias entre VIH y sida:
La diferencia entre el VIH o Virus de Inmunodeficiencia Humana y el sida es fundamentalmente clínica. Hay
portadores del VIH que no presentan ningún signo o síntoma relacionado con la enfermedad, es decir, son
personas que viven con el VIH y no enferman. Pero, al albergar el VIH en su organismo pueden llegar a
contagiar a otras personas. Otras personas portan el VIH y además lesionan su sistema de defensa al padecer
repetidas infecciones oportunistas, que terminan dando lugar a la enfermedad.
Podemos decir entonces que el sida representa el estadio clínico más avanzado de la infección. Hoy
conocemos las causas de por qué no todas las personas con VIH enferman de SIDA. Algunas de ellas tienen
que ver con el diagnóstico y tratamiento precoz de la infección por VIH, de la correcta administración de los
recursos y medicamentos y de la tolerancia a los mismos, del genotipo y fenotipo del VIH, como así también
de las disposiciones congénitas y de la capacidad de respuesta y fortalecimiento "psiconeuroinmunológico"
2
que se pueda desarrollar en el organismo afectado.
· Virus VIH:
− Estructura:
Es un lentivirus de la familia de los retrovirus; es decir, es un virus cuyo ácido nucleico es ARN y que posee
la característica de poder infectar a la célula lentamente. Tiene forma esférica, con varias capas proteicas. Su
ARN de cadena doble debe copiarse en ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario (compuesto por dos
cadenas) para poder multiplicarse e integrarse en el núcleo de la célula que infectan. Los antígenos (proteínas)
de la envoltura exterior permiten al virus adherirse e infectar los linfocitos T4.
El proceso de conversión de ARN en ADN es una característica principal de los retrovirus y se lleva a cabo
mediante acciones enzimáticos secuenciales (ADN Polimerasa y Ribonucleasa de la Transcriptasa Inversa).
− Tipos:
Se conocen dos tipos principales de virus identificados como los agentes causantes del sida, aparte de algunos
otros subtipos. Estos dos tipos de virus son genética y antigénicamente diferentes y se han llamado VIH−1 y
VIH−2. El VIH−1 se considera que es el responsable de la epidemia a nivel mundial, el VIH−2 endémico del
África Oriental y raro fuera de esa región. El VIH−2 se diferencia del VIH−1 en que la enfermedad que
produce es menos agresiva, parece evolucionar más lentamente hacia la destrucción del sistema inmunitario,
su transmisión vertical (madre hijo) parece ser más difícil y existe variación en la regulación del virus a nivel
genético. Los genomas del VIH−1 y VIH−2 tienen una similitud de sólo el 40 a 50% y el VIH−2 presenta una
homología del 75% con el virus de la inmunodeficiencia de los simios (SIV). Sin embargo ambos ocasionan
una enfermedad clínicamente indistinguible.
El VIH−1 está formado por una partícula esférica de 80−100 nm con una estructura dividida en tres partes:
1.− La envoltura es una bicapa lipídica externa derivada de la célula huésped donde se insertan las
glucoproteínas con 72 proyecciones externas. Contiene las proteínas vírales Gp120, Gp 41 y Gp17.
2.− La nucleocápside central o core en cuyo interior se encuentra el material genético y las enzimas
necesarias para la replicación viral. En algunas publicaciones la cápside icosaédrica es considerada una tercera
capa.
3.− Una matriz esférica
El genoma es un ARN de cadena única constituido por 2 hebras idénticas de polaridad positiva. El ARN viral
está compuesto de unos genes estructurales y de unos genes reguladores. Los más importantes son:
Estructurales: gen GAG (Proteínas internas como P7, P9, P17, P24), gen POL (Enzimas como P11, P13, P34,
P51) y gen ENV (Glicoproteínas de envoltura como GP36, GP41, GP120, GP125).
Reguladores: gen TAT (P14), gen REV (P18), gen NEF (P27), gen VIF (P23), gen VPT (P17) y gen VPU
(P16)
Los genes estructurales codifican proteínas del core, enzimas como transcriptasa inversa, proteasas y
endonucleasas, codifican también proteínas de la envoltura vírica. La regulación de la replicación viral se
ejerce por enzimas codificadas en el centro del genoma, estos genes son TAT, REV, VIF, etc. y actúan
produciendo unas proteínas que ejercen su acción al unirse a receptores situados en las regiones laterales del
genoma (LTR)
3
− Ciclo del virus:
El virus tiene dos objetivos principales: los linfocitos CD4 y los macrófagos de los tejidos. Una vez que ha
penetrado en el organismo, el VIH se une a la célula diana por medio de las glicoproteínas de la envoltura, la
gp120 y la gp41, especializada para reconocer de forma específica a los receptores CD4 presentes en la
membrana de la célula a la que va a infectar. A continuación se produce un proceso de fusión entre la
membrana del virus y la de la célula, lo que permite la entrada del virus dentro de esta célula. El CD4
funciona como una cerradura: la llave es el virus que se encaja en ella, abre la puerta y entra en la célula.
Recientemente se han descubierto otras estructuras celulares denominadas correceptores, involucrados en la
unión y en el paso del VIH al interior de la célula diana. Según el tipo de correceptores presentes, el virus
presentará tendencia a infectar (tropismo celular) a los linfocitos T o bien a células de la línea monocito/
macrofágica.
La primera etapa del proceso de reproducción consiste en la transformación del ARN viral en ADN viral, que
es la sede de toda la información genética necesaria para fabricar nuevas partículas del VIH, que
posteriormente se integrará en el ADN de la célula infectada.
Esa transformación a ADN se consigue gracias a una enzima del virus VIH, la transcriptasa inversa. El
material genético del virus en forma de ADN, con todas las posibles mutaciones provocadas por la
transcriptasa inversa, se inserta en el interior de la célula infectada gracias a la acción de otra enzima, la
integrasa.
El gen POL da lugar a tres enzimas: Transcriptasa inversa, Integrasa, Proteasa.
Durante la gemación, es decir, en la fase final de la replicación del VIH, el nuevo virus se libera de la célula
infectada y a través de la fase de maduración se transforma en la partícula viral definitiva, capaz de infectar a
otras células.
El proceso de maduración se produce gracias al trabajo desarrollado por la proteasa, la enzima viral que
permite que se formen las proteínas necesarias para que madure el virus una vez que éste se ha replicado
dentro de la célula infectada.
La transcrisptasa inversa: el ciclo de replicación y el mecanismo de infección de los retrovirus se desconocía
antes de 1970, año en el que Howard Temin y David Baltimore descubrieron la existencia de la enzima
trancriptasa inversa. En un principio, este descubrimiento se acogió con incredulidad puesto que suponía
modificar el dogma principal de la genética según el cual la información genética contenida en el ADN se
transfiere al ARN y posteriormente se convierte en proteínas.
El descubrimiento de la transcriptasa inversa supuso en cierta manera una revolución, al introducir el nuevo
concepto de transmisión de la información del ARN al ADN, paso que se realiza durante el ciclo de
replicación de un retrovirus y está mediado por la transcriptasa inversa (enzima ya presente en el virus antes
de iniciar el ciclo de replicación).
El ADN del virus, denominado provirus, se integra (o bien se inserta) en el ADN de la célula infectada y allí
permanece silente hasta que en determinadas condiciones, es activado por la producción de nuevas partículas
virales. La integración del provirus en el genoma de la célula infectada es indispensable para la replicación del
virus. De hecho, los retrovirus, como todos los virus en general, son parásitos celulares obligados a integrarse
en la célula huésped para conseguir reproducirse.
Una vez integrado en el patrimonio genético de la célula, el provirus será transmitido, junto al ADN celular a
todas las células hijas que tendrán origen de esa célula infectada. Si el ADN viral del VIH no se integra en el
ADN celular, la replicación del VIH no se lleva a cabo.
4
Una vez que el ADN viral se ha integrado en el ADN celular no puede ser extraído del lugar donde se ha
integrado. Como consecuencia, la infección en esa célula perdura a no ser que la propia célula sufra un
proceso de ruptura, inducido por el sistema inmunitario o bien de forma natural, proceso denominado
apoptosis o autodestrucción celular.
Epidemiología
· Síntomas:
No hay un cuadro sintomático válido para todos los casos de sida. Sin embargo, los principales síntomas
apreciados son:
a) Inflamación de las glándulas del cuello, ingle y las axilas
b) Pérdida progresiva de peso sin razón aparente: Es el síntoma más frecuente y puede asociarse a la diarrea
crónica.
c) Pérdida de apetito
d) Cansancio
e) Tos seca
f) Sudores nocturnos
g) Diarrea
h) Fiebre persistente, que puede ser secundaria a un proceso infeccioso subyacente o bien a una neoplasia.
i) Algodoncillo (manchas blancas en la lengua o boca)
j) Manchas moradas y elevadas en la piel (a menudo se trata de una forma de cáncer conocido como el
sarcoma de Kaposi).
k) Desórdenes mentales
Algunos síntomas que se presentan sólo en las mujeres:
a) Irregularidades menstruales
b) Enfermedad inflamatoria pélvica
c) Neoplasia (un tipo de cáncer, puede ser benigno o maligno) cervical
d) Candidiasis vaginal
Ninguno de estos síntomas por sí sólo quiere decir que una persona está infectada con el VIH, pero una
combinación de éstos podría ser motivo de preocupación.
Algunos síntomas adicionales que también pueden aparecer son:
a) Deterioro del habla
5
b) Atrofia muscular
c) Pérdida de memoria
d) Disminución de la función intelectual
e) Hinchazón general
f) Hinchazón y dolor de las articulaciones
g) Intolerancia al frío
i) Cansancio o dolor de huesos
h) Comportamiento extraño o inusitado
k) Movimientos lentos, flojos o letárgicos
l) Inquietud, tensión, y estrés
m) Picor generalizado (prurito)
n) Úlceras genitales
o) Visión borrosa
p) Visión doble (diplopía)
q) Manchas negras en la visión
r) Ceguera o visión disminuida
s) Dolor torácico
t) Dolor en la parte baja de la espalda
u) Dolor abdominal
v) Dolor muscular
w) Entumecimiento y estremecimiento
· Evolución de la enfermedad:
Está demostrado que el VIH infecta y se replica preferentemente en los linfocitos CD4+ (proteínas que se
encuentran en la superficie de algunas células, particularmente la proteína se encuentra en las cooperadoras o
linfocitos T4, en macrófagos y células dendríticas; esta proteína es la que atrae al VIH debido a su afinidad
con las espículas o protuberancias que éste tiene en su cubierta exterior); pero también infecta a las células de
origen linfocitario.
Por esta razón el virus ha sido aislado en: sangre, semen, secreciones genitales, leche materna, líquido
cefalorraquídeo, lágrimas, saliva, etc. Aún así, estudios recientes han demostrado que la saliva, las lágrimas y
6
la orina, conteniendo el virus, usualmente no transmiten la infección.
Después de la exposición al VIH cerca de la mitad de los pacientes que se infectan desarrollan en las primeras
semanas de infección (10−30 días) un cuadro pseudogripal que se conoce como síndrome retroviral agudo
y que corresponde a las manifestaciones clínicas de la primera infección. Aunque después de la infección el
primer marcador serológico que se detecta en algunos pacientes es al antígeno p24; algunas semanas después
aparecen los anticuerpos que se dirigen frente al VIH y se pueden detectar por las técnicas de cribado actuales
en la mayoría de los pacientes infectados antes de transcurridos tres meses de la exposición al virus.
Dentro de los 6 primeros meses de la infección por VIH más del 95% de las personas infectadas presentan
seroconversión (paso de seronegatividad a seropositividad). Sin embargo, el tiempo que transcurre entre la
infección y la detección de la seropositividad, que también se denomina periodo ventana, es variable de unos
sujetos a otros y también dependiente de la vía de transmisión por la que se haya adquirido el VIH. Así, se ha
visto que los sujetos que se han infectado a partir de la recepción de sangre contaminada por medio de
transfusiones pueden tener anticuerpos detectables en la mayoría de los casos en 3−6 semanas; mientras que
en los sujetos infectados por vía sexual el periodo de seroconversión es algo más largo.
El periodo ventana (desde la infección hasta la demostración serológica) es, como hemos dicho antes, por
término medio, de tres meses. El periodo de incubación no esta claramente definido, se calcula que el periodo
entre la infección y la aparición de los síntomas del SIDA oscila entre 6 meses y 5 años.
Parece que la inmunodeficiencia que conlleva la infección por VIH deriva de la disminución de leucocitos o
glóbulos blancos o linfocitos cooperadores T (LT) CD4+, que asisten a los anticuerpos en la contención de la
infección. La bajada de los niveles de LT CD4+ compromete la inmunidad humoral y celular del individuo,
puesto que estos linfocitos son imprescindibles para la activación de los linfocitos B, que dará lugar a las
células plasmáticas y células memoria, y para la proliferación de los linfocitos citotóxicos (CTL). Además, las
células cooperadoras T que quedan en el organismo son menos eficientes de lo normal. Por otro lado, las
células inhibidoras que obstaculizan los anticuerpos no ven reducido su número, de modo que la respuesta
inmunológica normal se halla parcialmente deteriorada.
El sida sin tratamiento resulta mortal al cabo de dos o tres años, si bien cabe la posibilidad de que al principio
sólo se detecten los casos más graves, y que existan otras manifestaciones leves que no tengan
irremisiblemente un desenlace fatal.
De forma resumida, el desarrollo clínico del virus se puede dividir en tres fases:
Infección primaria, viremia inicial o fase precoz: Se caracteriza por la replicación del VIH en los linfocitos
diana y su diseminación a los órganos linfoides. Se organiza una fuerte respuesta inmunitaria frente al VIH
pero no se llega a eliminar totalmente la infección, por lo que se pasa a la fase siguiente.
Rápidamente tras el contagio, el VIH−1 coloniza el sistema linfático antes de entrar en el torrente circulatorio
e inducir entonces la seroconversión. Transcurridas entre 2 y 6 semanas de la infección, del 30 al 70% de los
sujetos contagiados por el VIH desarrollan un síndrome clínico agudo, con una duración media de 1 a 2
semanas, caracterizado por fiebre, letargia, astenia, faringitis, etc. La viremia o cuantificación del virus en
sangre es elevada, así como la replicación del virus en los linfocitos circulantes por la sangre.
La seroconversión, es decir, el desarrollo de los anticuerpos específicos contra el VIH, llamada también
respuesta inmunitaria específica, se produce pasadas entre unas semanas y algunos meses después de la
infección (en función de la vía de transmisión del VIH) siendo entonces el paciente seropositivo. La
seroconversión se asocia a una reducción neta de la viremia y se acompaña de la desaparición de los síntomas
de la fase aguda.
7
Síndrome clínico agudo: Aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos en la infección primaria por
VIH, la mayoría desarrolla un cuadro febril similar a una forma aguda de mononucleosis infecciosa. Los
síntomas más comunes son: fiebre, astenia, dolores musculares o articulares, adenopatías, faringitis, diarrea,
cefalea, rash cutáneo, pérdida de peso, náuseas o vómitos, ulceraciones cutáneas y de mucosas así como
resfriados.
La afectación neurológica puede manifestarse con fotofobia, meningoencefalitis, neuropatía periférica,
parálisis del nervio facial, síndrome de Guillain−Barré, neuritis braquial, radiculopatía, compromiso de las
funciones cognitivas y psicosis.
En la forma aguda de la infección primaria, se ha aislado el VIH directamente del líquido cefalorraquídeo. La
mayor parte de los pacientes se vuelven asintomáticos a las 1− 4 semanas del comienzo de los síntomas,
aunque se han descrito casos con alteraciones neurológicas persistentes. En un 40−70% de los pacientes
aparece un rash cutáneo, descrito como un rash eritematoso−macular o como una forma mixta máculopapular,
o bien como un exantema vesicular o pústulas. Las lesiones se localizan a menudo en la parte superior del
cuerpo.
A pesar de la variabilidad sintomática que presenta esta primera fase de la infección, actualmente se identifica
como una entidad clínica distinta, que requiere como tal, un diagnóstico diferencial correcto.
Durante esta fase primaria de la infección, el número de linfocitos CD4, tiende a reducirse en todos los
pacientes, aunque en diferente medida. Se observa una elevada viremia con un pico de virus en plasma que
puede alcanzar y superar valores de hasta 10.000.000 de copias de virus por mililitro de plasma. En la
infección primaria los niveles de replicación viral en las células circulantes son muy elevados y contribuyen a
su diseminación en los órganos linfáticos, antes del desarrollo de una respuesta inmunitaria válida contra el
VIH.
En respuesta a la viremia durante la infección primaria, más que una verdadera respuesta de anticuerpos; lo
que se produce es una potente reacción en el sistema inmunitario, mediada por los linfocitos T citotóxicos,
capaz de abatir a gran parte de los virus circulantes y de normalizar el valor de los linfocitos CD4 a niveles
normales.
Un aspecto particularmente significativo, relacionado con la velocidad de esta respuesta inmunitaria, es la
alteración precoz de las células CD4, no solamente de tipo cuantitativo, sino de tipo funcional. Los CD4
sufren una metamorfosis que se manifiesta por la desaparición de su capacidad de reaccionar a los estímulos,
lo que origina una respuesta inmunitaria anormal.
Los pacientes que después de una baja respuesta inmunitaria mantienen niveles de virus en sangre elevados,
tienen un pronóstico desfavorable y progresan rápidamente a sida.
Se ha demostrado una buena correlación entre el tiempo de supervivencia y la edad del paciente en el
momento de la seroconversión, observándose una evolución más rápida de la enfermedad en los pacientes más
ancianos.
Al haberse aislado el VIH en el líquido cefalorraquídeo, indica una penetración del virus en el sistema
nervioso central. En el cerebro, el VIH−1 tiende a comportarse de forma diferente a lo que ocurre en sangre
periférica, bien debido a la velocidad de replicación del virus, o bien por la escasa capacidad de mutación
observada en esta zona.
Se van obteniendo datos que indican que el virus VIH, invade precozmente el tejido cerebral pero difícilmente
logra infectar a las neuronas. Sin embargo, dado que la presencia del virus a nivel cerebral se asocia a una
amplia gama de enfermedades y síntomas neurológicos, se podría deducir que el VIH es capaz de inducir
8
efectos tóxicos directos e indirectos sobre las células del sistema nervioso central, en las fases más precoces
de la enfermedad.
Fase de latencia clínica: No se observan síntomas pero el virus se replica rápidamente y el recuento de
linfocitos baja de forma drástica. Tras unos 10 años se pasa a la última fase.
La respuesta inmunitaria específica contra el virus, llevada a cabo, sobre todo por los linfocitos T citotóxicos,
y la consiguiente reducción brusca de la replicación viral en la sangre, marcan un momento crítico en la
evolución de la enfermedad: el paso de la fase aguda sintomática a la crónica asintomática.
Durante esta segunda fase de la enfermedad, que dura varios años, el virus y las células infectadas están
continuamente presentes en la sangre periférica, aunque también se produce normalmente una progresiva
reducción del número de los linfocitos CD4 cercana a 40−70 células cada año.
Los estudios recientes sobre el VIH, basados en la viremia y en las respuestas celulares de los CD4, han
permitido formular un modelo de estado estacionario en el que la infección, la muerte celular y el
restablecimiento celular se hallan en equilibrio recíproco.
Puesto que el tiempo de semivida (tiempo necesario para que la cantidad de virus se reduzca a la mitad) de
los virus circulantes es de aproximadamente 6 horas, y el de las células CD4 de 1,4 días; se deduce que los
niveles en plasma del VIH (ARN del virus) en un determinado momento, reflejan la producción viral de las 6
horas precedentes, lo que permite confirmar la excepcional capacidad replicativa de este virus.
Este hecho sugiere también que durante la fase de latencia clínica, la producción y la eliminación del VIH−1 y
de los CD4, son particularmente elevadas, generando una población de virus muy heterogénea. En esta fase se
producen fenómenos fundamentales: gradual deterioro del sistema inmunitario generalmente asociado a la
progresiva reducción de los CD4. En los órganos linfáticos se pueden detectar altos niveles de ARN del virus.
La infección por VIH es activa y progresiva en los órganos linfáticos especialmente en la fase de latencia
clínica y también en caso de baja viremia plasmática, índice de una replicación en sangre reducida.
Fase avanzada o sintomática: Se caracteriza por la aparición de enfermedades oportunistas en principio
controlables, pero que a lo largo de la fase van comprometiendo cada vez más la vida del paciente.
En los pacientes denominados "long−term non−progressors (LTN)", o pacientes no progresores (con
evolución lenta a sida), se observa una notable estabilidad de los linfocitos CD4, debida sobretodo a una
reducida destrucción celular. En esta fase se produce un incremento de la replicación del virus con una
marcada reducción de los linfocitos CD4, lo que conduce a la tercera fase, clínicamente sintomática, que se
manifiesta inicialmente con síntomas leves como la pérdida de peso, astenia y anemia (el llamado "wasting
syndrome").
Cuando el número de CD4 desciende por debajo de 200 células/ ml, pueden aparecer infecciones oportunistas
asociadas al agravamiento de las condiciones del paciente. Algunos tumores como el sarcoma de Kaposi, el
tumor de cuello uterino y también algunos desórdenes neurológicos, que pueden aparecer ya en las fases
precoces de las infecciones.
A partir de este momento es cuando decimos que el paciente tiene el sida.
Gracias a la disponibilidad de las nuevas terapias, está cambiando el curso de esta enfermedad, prolongándose
la fase asintomática y haciéndose más lenta la progresión a sida.
· Enfermedades asociadas más frecuentes:
Síntomas sistémicos: Diarrea crónica y anorexia
9
Patología oral: Candidiasis oral y Leucoplasia oral vellosa (LOV)
Manifestaciones dermatológicas: Enfermedades infecciosas (celulitis, verrugas, condilomas acuminados,
molluscus contagiosos, herpes, escabiosis, exantemas generalizados) y neoplasias dermatológicas (el sarcoma
de Kaposi es el más frecuente).
Manifestaciones neurológicas: Encefalitis y trastornos periféricos con miopatía.
Manifestaciones pulmonares: Neumonía por pneumocystis carinii (proceso respiratorio más frecuente en
pacientes con SIDA), infecciones por neumococos, legionella, hemophilus influenzae, y a veces también
puede presentarse tuberculosis.
Manifestaciones cardiovasculares: Son secundarias a otras patologías tales como tuberculosis,
toxoplasmosis, hipertensión pulmonar, cardiopatía isquémica, etc.
Trastornos endocrinos: Hipogonadismo e insuficiencia suprarrenal.
Alteraciones hematológicas: Pancitopenia.
Patología renal: Puede aparecer una insuficiencia renal aguda con necrosis tubular hasta síndrome nefrótico.
Trastornos psiquiátricos: Depresión, delirium, demencia, psicosis reactiva y trastornos maníacos.
Manifestaciones fúngicas
Características generales de algunas de ellas:
− Neumonía por Pneumocystis carinii: Neumonía fatal causada por un microorganismo, el protozoo
Pneumocystis carinii (PCP). Es una de las enfermedades oportunistas más comunes en el sida. Sin tratamiento
puede llegar a afectar al 85 por ciento de los seropositivos. Los pacientes con menos de 200 CD4 son los que
presentan más riesgo de desarrollar esta neumonía. Los primeros síntomas suelen incluir dificultad para
respirar, fiebre, tos seca, pérdida de peso y sudoraciones nocturnas. A pesar de que la PCP se encuentre entre
las primeras causas de muerte en los pacientes con sida, es una enfermedad que puede tratarse y resulta
evitada, manteniendo las cantidades de linfocitos CD4 por encima de 20.
− Tuberculosis (TB): Enfermedad causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Se transmite a través
del aire y ataca a los pulmones, pero también puede causar meningitis; a menudo se manifiesta con toses
secas, pérdida de peso y fatiga. A diferencia de la PCP, la TB puede aparecer en pacientes VIH+ con
linfocitos T CD4 en cantidad superior a 200. Ya que las posibilidades de que un seropositivo presente TB
pueden ser hasta 40 veces más que las de una persona no infectada por el virus, todos los VIH+ se someten a
una prueba de detección de la tuberculosis, en cuanto se diagnostica la presencia del virus del sida. El
tratamiento de la tuberculosis se basa en antibióticos; puede ser un proceso algo complejo y largo en los
pacientes con VIH, pero se cura.
− Candidiasis: Infección causada por un microorganismo, el hongo Candida albicans que puede encontrarse
en la mayoría de las personas; a pesar de que si el sistema inmunológico es sano, el organismo no desarrolla la
enfermedad. En los seropositivos, la infección puede producir pérdida de apetito, enrojecimiento o manchas
en la boca, lengua, o en la vagina. El tratamiento es a base de antifúngicos cuando la infección persiste o
afecta de forma grave a ciertas partes del organismo (por ejemplo, el esófago). Los elevados niveles de azúcar
pueden favorecer la infección, al revés que el ajo, que parece presentar ciertas propiedades antifúngicas.
− Citomegalovirus (CMV): Infección viral que podría afectar a todo el organismo. La enfermedad puede
originar diarrea, meningitis y, con más frecuencia, retinitis (inflamación de la retina), que si no recibe
10
tratamiento puede derivar en ceguera. Aproximadamente, el 90 por ciento de los pacientes con sida sufren la
infección por CMV. El riesgo de sufrir la enfermedad por CMV aumenta cuando los linfocitos CD4 se sitúan
por debajo de 100. Los tratamientos del CMV han mejorado considerablemente durante los últimos 5 años, y
aunque no erradican la infección, logran controlar al virus. La mayoría de los pacientes VIH+ pueden
abandonar el tratamiento específico del CMV cuando alcanzan un nivel de linfocitos superior a los 200 y
siguen una terapia antirretroviral.
− Herpes: El virus del herpes simple puede provocar herpes orales o genitales con cierta frecuencia entre los
pacientes inmunodeprimidos, como los VIH positivos. Se trata de infecciones bastante comunes, pero la
gravedad aumenta cuando van asociadas con el sida, pese a que puede producirse con cualquier cantidad de
linfocitos T.
− Infecciones por MAC: Las siglas MAC corresponden a Mycobacterium complejo avium−intracellulare,
una bacteria que puede provocar fiebres recurrentes, malestar general, fatiga, anemia, problemas de digestión
y hasta graves pérdidas de peso. La infección por MAC puede mostrarse con cierta probabilidad entre los
seropositivos con cantidades de linfocitos CD4 por debajo de 50; es bastante raro que se produzca cuando los
CD4 superan los 100. El tratamiento de esta infección se basa en la administración de antibióticos, que pueden
estar contraindicados con los fármacos usados en el sida, por lo que es importante que el médico sepa con
exactitud el tipo de terapia antirretroviral que está siguiendo.
− Toxoplasmosis: Enfermedad originada por un parásito que infecta al cerebro provocando conductas
alucinatorias, cefaleas (dolor de cabeza), fiebre, desorientación, cambios de personalidad y mareos. Tiene más
riesgo de sufrirlo el paciente con linfocitos por debajo de 100. La terapia suele ser muy eficaz, aunque la
toxoplasmosis puede reaparecer.
− Sarcoma de Kaposi: Enfermedad que afecta a un 20 por ciento de los individuos con sida. No se ha
determinado completamente su origen; en un principio se clasificaba como un cáncer, pero recientemente, se
ha vinculado con un tipo de herpesvirus. Si el sarcoma aparece en la piel no presenta un problema de
gravedad, pero la situación es más grave cuando afecta a zonas internas del organismo, puesto que requerirá
un tratamiento con fármacos quimioterápicos (empleados en otros tipos de cáncer).
− Hepatitis C: La hepatitis C no se considera una enfermedad oportunista en el sida, pero su incidencia entre
las personas VIH positivas es muy elevada, porque la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) se
transmite al igual que el VIH por vía parenteral (pinchazos).
Se calcula que un tercio de los VIH positivos también están infectados por el VHC. De hecho la hepatitis C se
ha convertido en la primera causa de hospitalización y una de las primeras de muerte en los enfermos con sida
(en un 30 por ciento de los casos).
Al aparecer los nuevos tratamientos contra el sida (la terapia antirretroviral), se ha alargado la esperanza de
vida de estos enfermos y por eso ahora están apareciendo muchos casos de hepatitis C. Antes se desconocía
este dato porque los enfermos de sida no vivían muchos años y los síntomas de la hepatitis aparecen varias
décadas después de que se hubiera producido la infección por el VHC.
Ahora, sin embargo, la hepatitis C se ha convertido en el principal problema médico al que se enfrentan los
clínicos que tratan a los pacientes con sida. Según los últimos estudios, la evolución es peor entre los
pacientes con las dos infecciones, que los de una sola. Así, la cirrosis (una de las consecuencias más
frecuentes de la hepatitis C) aparece a los 6,9 años en las personas infectadas por VHC y VIH, frente a los
23,2 años en los infectados solo por el virus de la hepatitis C.
A pesar de ello, los expertos confían en que la esperanza de vida de los pacientes coinfectados aumente y
disminuyan las principales complicaciones de la hepatitis C gracias a los nuevos tratamientos.
11
Mecanismos de transmisión
La susceptibilidad es universal y la resistencia muy variable. La raza no parece afectar a la susceptibilidad,
que puede aumentar con enfermedades de transmisión sexual, especialmente las que se acompañan de
ulceraciones. En cualquier caso la posibilidad de transmisión dependerá del estado de la infección y de
factores de conducta. Las personas infectadas, incluso las asintomáticas, son consideradas como fuente de
infección.
La evidencia epidemiológica indica que la transmisión del VIH se produce por contacto sexual, por compartir
agujas o jeringuillas contaminadas, a través de infusiones de sangre o sus componentes o de forma perinatal se
transmite de la madre infectada al hijo.
Así, los grupos de riesgo más frecuentes son las personas con comportamientos sexuales promiscuos, los
consumidores de drogas por vía intravenosa, personas que han recibido transfusiones de sangre, e incluso
últimamente está considerado como grupo de riesgo el personal sanitario.
Cabe destacar en este tema la llamada superinfección o infección cruzada, que consiste en el contagio de una
persona infectada, con otra cepa del virus del VIH. Las consecuencias de este hecho pueden repercutir de gran
manera en el tratamiento de esta enfermedad y en la posibilidad de usar la vacuna como prevención.
· Precauciones para evitar la transmisión
− Los portadores no deben donar órganos, hemoderivados ni semen.
− Informar a las parejas sexuales de su estado de seropositividad y en caso de mantener relaciones sexuales,
utilizar preservativos.
− No compartir utensilios de preparación e inyección de drogas.
− Informar a los médicos, dentistas, acupuntores, etc. para que utilicen elementos desechables, esterilicen su
material y tomen las medidas de protección adecuadas.
− Evitar el embarazo ya que existe riesgo de transmisión al feto.
− Limpiar todas las superficies manchadas de sangre con lejía.
− No compartir los utensilios de aseo personal que puedan entrar en contacto con sangre, como cepillo dental,
hojas y maquinillas de afeitar, tijeras y demás objetos cortantes.
− Cubrir las heridas y rasguños con un apósito hasta que curen.
· Formas de transmisión
− Por contacto sexual (vaginal, anal e incluso oral) con una persona infectada. Corren especial peligro
aquellas personas con relaciones sexuales casuales.
− Por transfusión de sangre infectada con el virus o por contacto de heridas con material usado que no ha
sido óptimamente esterilizado: agujas hipodérmicas contaminadas para la administración de drogas
intravenosas, cuchillas de afeitar, equipos de perforar orejas o para hacer tatuajes, agujas de acupuntura,
equipo odontológico, etc.
− Por transplantes de órganos infectados con el virus del sida.
12
− Transmisión vertical o vía perinatal: una mujer infectada también puede transmitírselo al embrión o feto
por medio de la placenta.
Pruebas del VIH
· Detección de anticuerpos frente al VIH
La prueba que se realiza de manera rutinaria es un ELISA comercial (una técnica de cribado), en fase sólida.
Consiste en múltiples pocillos de microtitulación que contiene antígenos de las dos familias del virus. Sobre
estos pocillos se deposita el suero que se quiere comprobar y se deja incubar. Si en el suero existen
anticuerpos específicos, éstos se unen con el antígeno formando un complejo que se pone en evidencia
mediante una reacción enzimo−cromática que puede ser visualizada a simple vista o medida con un
fotómetro.
Por lo general, en las técnicas ELISA no competitivas, la muestra es positiva cuando se desarrolla color. La
sensibilidad de la prueba es muy alta, un 99,5 %, pero su especificidad es baja por lo que hay gran número
de falsos positivos.
Si el ELISA es positivo, se debe confirmar con un western−blot (WB) o inmunotransferencia, que sirve para
confirmar la infección. Básicamente se basa en la separación de las proteínas (antígenos) obtenidas del
VIH−1 procedentes del lisado del cultivo del virus y purificadas por centrifugación. La proteína viral así
obtenida se coloca en un gel de poliacrilamida en forma de láminas delgadas y luego se efectúa una
electroforesis con la que las proteínas de menor peso molecular (p17, p24) emigran más lejos en el gel,
mientras que las de mayor peso molecular se mantienen cerca de su lugar de depósito. Después se transfieren
a una tira de nitrocelulosa y se cortan en tiras de unos 5 mm de ancho. Estas son las tiras que se exponen al
suero humano diluido, después de una incubación se lavan y se vuelven a incubar con una IgG antihumana
marcada con una enzima que con la exposición a un revelador enzimático producirá una banda coloreada en
las zonas correspondientes a los anticuerpos específicos que contenga la muestra. El WB se considera positivo
si se detectan anticuerpos contra al menos dos de los antígenos víricos p24, gp41 o gp120.
Por lo general se considera que el WB es una prueba sensible para las proteínas del core y algo menos para las
de la envoltura. Por ello durante la primoinfección por la escasez de anti−p24 o anti−gp41 es una prueba poco
sensible como los EIA; algo similar ocurre en las fases terminales por la pérdida de anti−p24. En conjunto se
considera que es una prueba altamente específica con menos de 1 falso positivo (en relación a la IFI o RIPA)
por cada 20.000 mientras que la tasa de falsos negativos es, en población donante de sangre, de 1 por cada
250.000 o más.
Un individuo con ELISA positivo pero el western−blot negativo es casi seguro que no está infectado y el
resultado del ELISA era un falso positivo.
Otra de las pruebas de confirmación es el ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFI o IFA). Los tests de
screening no revelan directamente la presencia de virus en el organismo, pero detectan la presencia de
anticuerpos anti VIH: proteínas que el sistema de defensa inmunitario produce cuando entra en contacto con el
virus del sida. Para producir los anticuerpos, el organismo necesita tiempo. Ésta es otra razón por la que los
tests pueden resultar negativos, aunque se haya producido el contagio, si se realizan demasiado pronto tras la
infección.
· Detección del virus o de sus antígenos
Durante la fase de seroconversión, los análisis basados en la detección de anticuerpos pueden dar resultados
dudosos por lo que puede ser conveniente realizar pruebas que detecten directamente al virus o a sus
antígenos.
13
Para ello se pueden utilizar los métodos de detección frente al antígeno p24 o la técnica de la PCR, o reacción
en cadena de la polimerasa, que aísla la presencia de material genético del virus (muy sensible para la
detección del virus).Este test, sin embargo, es muy caro y de difícil elaboración, por lo que no se utiliza en
primera línea, salvo en casos excepcionales.
La detección del antígeno del VIH−1, usualmente la proteína p24, es un marcador directo de la presencia del
virus en el organismo a diferencia de las pruebas de detección de anticuerpos previamente vistas. Aunque
teóricamente el antígeno debería detectarse en cualquier fase de la infección la presencia de anticuerpos
anti−p24 con los que forma inmunocomplejos suele ocultarlo, por lo que su utilidad ha quedado reducida a
unas cuantas situaciones entre las que destaca la detección de la infección antes de la seroconversión.
Para seguir el curso de la enfermedad se suele utilizar la carga viral, el número de linfocitos CD4+ o CBC
(complete blood count o cuenta completa de sangre).
La carga viral es el número de copias del virus VIH en sangre. Una persona que no tiene la infección del VIH
tiene una carga viral de 0. Los medicamentos que bajan la cantidad del virus VIH en su cuerpo usualmente se
empiezan usar cuando su carga viral se encuentra entre 10,000 y 30,000 copias virales por mililitro de sangre.
Una de las metas del tratamiento es mantener la carga viral lo más baja posible.
Las células CD4 son un tipo de célula blanca o linfocito en la sangre (a veces llamadas células T). Las
personas que tienen VIH, tienen un número de células CD4 entre 800 y 1200 células por mm3 (milímetro
cúbico). Las células CD4 son importantes porque ayudan a su cuerpo a combatir las infecciones. Estas células
son unas de las que primero son atacadas por el virus que causa la infección VIH. Este virus deshabilita a las
células CD4. Otra meta del tratamiento para la infección VIH es mantener su número de células CD4 lo más
alto posible.
La cuenta completa de sangre mide la cantidad de células rojas y blancas en su sangre. Las células rojas de su
sangre cargan el oxígeno desde sus pulmones a los diferentes tejidos del cuerpo. Las células blancas atacan a
la infección. Éstas mantienen el sistema inmunológico de su cuerpo en buen estado. Cuando la infección del
VIH se está empeorando, puede ocurrir una súbita baja de número de células rojas y células blancas en su
sangre. Esta baja también puede ser causada por los medicamentos que está tomando para combatir la
enfermedad del VIH (los medicamentos como el Zidovudine). El médico normalmente mide las cantidades de
células rojas y blancas en su sangre para decidir cuándo necesita cambiar sus medicamentos.
Tratamiento
1.− Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de los Nucleósidos (NRTI): Fueron la primera clase de
antirretrovirales que se desarrollaron. No son una cura porque no logran erradicar el virus del organismo. Con
el paso del tiempo, el virus puede mutar para no ser afectado por este tipo de drogas. A este proceso se conoce
como "desarrollo de la resistencia viral".
Después de que un virus ha ingresado en una célula, éste trata de utilizar su transcriptasa inversa para hacer
una copia del ADN del núcleo del virus. Si tiene éxito, la copia viral de ADN va a combinarse con el ADN del
núcleo de la célula, convirtiéndola así en una pequeña fábrica para hacer más virus.
La inhibición puede ser competitiva (el antirretroviral imita los sustratos naturales para la síntesis del ADN) y
por terminación de cadena (impide que se añadan nuevos nucleósidos a la cadena de ADN). Los NRTI
interfieren en el proceso de la "Transcriptasa inversa" insertando dentro de la copia viral del ADN
materiales de construcción falsos, hacen que el proceso fracase y evitan que el virus se apropie del núcleo de
la célula y pueda replicarse.
Estos medicamentos incluyen los siguientes:
14
· Zidovudina (también llamado AZT y ZDV), de la marca Retrovir
· Didanosina (también llamado ddI), de la marca Videx
· Zalcitabina (también llamado ddC), de la marca Hivid
· Lamivudina (también llamado 3TC), de la marca Epivir
· Estavudina (también llamado d4T), de la marca Zerit
· Abacavir (también llamado ABC), de la marca Ziagen
· Combivir ( Zidovudina + Lamivudina)
· Loviride
2.− Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de los no Nucleósidos (NNRTI): Fueron aprobados para
el tratamiento de la infección del VIH en junio de 1996. Interfieren en la misma etapa de los NRTI, pero
utilizando un proceso químico diferente.
Los primeros NNRTI se descubrieron en 1990. Tienen una estructura química heterogénea; actúan de un
modo no competitivo, a diferencia de los análogos de los nucleósidos, sobre la Transcriptasa inversa,
causando una ruptura en el sitio catalizador de la enzima. In Vitro actúan acompañando a los NRTI y son
activos frente a las cepas de VIH resistentes al AZT.
Estos agentes también actúan sobre la transcriptasa inversa, pero a diferencia de los NRTI, bloquean por
completo su acción. Es decir, mientras que los NRTI dan lugar a la síntesis de un ADN defectuoso, los
NNRTI hacen que no se produzca ADN viral por parte de la transcriptasa inversa, lo que quiere decir que no
se producirán más copias del virus.
Los mejores resultados se han obtenido cuando se han utilizado en una triple asociación, generalmente junto a
AZT y ddI. En estudios clínicos se ha podido observar que estas asociaciones, aumentan el número de los
CD4 y desciende la carga viral, sin embargo, no existen datos que permitan afirmar que mejoran la
supervivencia o retrasan la aparición de sida. Parece ser que los NNRTI ofrecen mejores resultados cuando se
usan en terapia de combinación en personas que nunca han recibido terapia previa con antirretrovirales.
Los NNRTI podrían ser una alternativa a los IP en las asociaciones con 2 NRTI para las personas que no
toleran los IP o que no los quieren tomar (Se desconoce si esta alternativa es equivalente a la aconsejada: 2
NRTI y 1 IP, ya que mientras éstos actúan sobre dos blancos diferentes, los NNRTI y los NRTI actúan sobre
el mismo).
En este grupo de medicamentos están:
Delavirdina, de la marca Rescriptor
Nevirapina, de la marca Viramune
Efavirenz (también llamado EFV), de la marca Stocrin
3.− Inhibidores de la Proteasa (IP): La Proteasa (o Proteinasa) es un enzima que el VIH necesita para
completar su proceso de replicación dando origen a nuevos virus capaces de infectar otras células. En ese
proceso, produce cadenas largas de proteínas que necesitan cortarse en trozos más pequeños. La
15
fragmentación de las cadenas más largas está producida por la Proteasa y los inhibidores impiden que la
fragmentación tenga lugar con lo que las proteínas que se forman dan lugar a copias defectuosas que si bien
pueden destruir la célula que infectó, ya no pueden infectar más células.
Al producir nuevos virus defectuosos se logra que la infección no se propague dentro del organismo con la
misma rapidez; y teóricamente se podría llegar a una "cronificación" de la infección, ya que al haber menos
virus, menos células CD4 se infectarían y la persona que viven con el VIH podría combatir mejor las
infecciones y vivir más tiempo.
Estos medicamentos tienen más beneficios que los dos anteriores, o por lo menos son más provechosos.
Reducen la cantidad del VIH en la sangre, lo que retarda el proceso de la enfermedad; en algunos casos se ha
observado una reducción hasta en un 99%, aunque algunos sigan latentes dentro de las células infectadas.
También aumentan el número de CD4 en el individuo. Prolongan el tiempo de aparición de las enfermedades
definitorias de sida. Ayudan a que se desarrollen menos infecciones oportunistas. Mejora la salud general y da
capacidad para hacer más actividades diarias.
Cómo casi todos los medicamentos fuertes, los IP causan efectos secundarios. Es difícil determinar su
gravedad y frecuencia. Hasta el momento parecen tener menos efectos secundarios y ser menos tóxicos que
otros medicamentos aprobados contra el VIH.
En este grupo de medicamentos se encuentran:
· Saquinavir, de la marca Invirase y Fortovase
· Indinavir, de la marca Crixivan
· Nelfinavir, de la marca Viracept
· Ritonavir, de la marca Norvir
· Amprenavir, de la marca Agenerase
· Lopinavir y Ritonavir, de la marca Kaletra
Hay otros tipos de medicamentos que no pertenecen a ninguno de los grupos anteriores, como son:
− El adefovir dipovixil, conocido también como GS 840. Es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo
de los nucleótidos y por lo tanto similar a los NRTI aunque, a diferencia de estos, su forma intracelular activa
es un difosforilado. Deriva del PMEA, del que es una prodroga: el PMEA es un análogo de los nucleósidos
con actividad anti−VIH que se debe administrar por vía intravenosa o subcutánea.
− La hidroxiurea (HU): En la célula el mecanismo de acción de la HU es la inhibición reversible de un
enzima, la ribonucleótido reductasa (referida frecuentemente como RR), lo que ocasiona una disminución
en la producción de trifosfatos de nucleósidos endógenos que acaba conduciendo a un bloqueo de la división
celular (de ahí su aplicación en el tratamiento quimioterapéutico de algunos cánceres). La inhibición de la RR
conduce a una incapacidad para la obtención de desoxinucleótidos, a partir de ribonucleótidos, que son
esenciales para la síntesis del ADN.
− Tipranavir (PNU−140690): Es el primero de una nueva clase de inhibidores de la proteasa del VIH, los IP
no peptídicos. Los resultados de un estudio in vitro sugieren que Tipranavir tiene actividad contra cepas del
VIH−1 resistentes a cuatro de los IP aprobados (Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, y Saquinavir). La diferencia
16
en la estructura molecular se piensa que explicaría su actividad contra las cepas de VIH−1 resistentes al resto
de IP aprobados, todos ellos peptídicos.
Los diferentes tipos de medicamentos se usan muchas veces en conjunto (en combinación) para reducir la
cantidad de virus VIH en el cuerpo. A esta combinación se le llama terapia combinada o cóctel. Los expertos
están de acuerdo en que el efecto de la asociación de dos medicamentos antirretrovirales (biterapia) es
superior al empleo de uno sólo (monoterapia), y que el tratamiento combinado con tres drogas (triterapia) es
superior a la combinación de dos y es la terapia mínima óptima recomendada. Esta combinación ataca al virus
en distintas etapas de su ciclo de vida. No existen estudios que demuestren cuál es la mejor combinación de
antirretrovirales, pero al comenzar, es razonable hacerlo con aquellas que ya han sido probadas, de esta forma
los riesgos y beneficios pueden ser más fáciles de evaluar.
Datos y estadísticas sobre el sida en el mundo
· El sida en el mundo:
Los datos sobre la cantidad de seropositivos y enfermos de sida en el mundo son alarmantes. Tan sólo hace
falta mirar las gráficas para darnos cuenta de que en los últimos años la enfermedad ha progresado y
aumentado a un ritmo vertiginoso.
En la actualidad 40 millones de personas aproximadamente en todo el mundo están infectados con el VIH,
pero lo peor es que la cifra sigue aumentando, y las consecuencias se vislumbran como nefastas. Según las
estimaciones hechas por la organización ONUSIDA, 70 millones de personas morirán a causa del VIH en los
próximos 20 años.
Los países en vías de desarrollo son sin duda los que peor pronóstico tienen, con un 90% de todos los casos.
Es ahí donde, según los expertos el sida es cada vez más joven, más pobre y más femenino; ya que señalan
que casi el 50 por ciento de los enfermos de VIH son mujeres, de las cuales el 60 por ciento tienen una edad
comprendida entre los 15 y los 29 años. La falta de infraestructuras sanitarias y, sobre todo, la falta de
fármacos ha hecho que la situación actual sea insostenible en algunos países de África austral. Muy
preocupante es también la situación en Asia y en Europa del Este, donde se está registrando un incremento
espectacular del número de nuevos seropositivos.
De los 590.000 niños infectados con VIH en 1998, 530.000 correspondían a África subsahariana. A este dato
debemos apuntar que más de 25 millones de niños quedarán huérfanos por culpa de esta enfermedad para el
año 2010 en los 88 países más afectados por la epidemia de África, Asia, y Latinoamérica.
Según los datos recogidos en un estudio elaborado por la oficina estadística comunitaria (Eurostat) entre los
años 1988 y 1998; la tasa de incidencia del sida en el conjunto de la Unión Europea registró una fuerte
progresión hasta 1994, año en que la media se situó en 48 casos por millón de habitantes. A partir de entonces
se estabilizó para iniciar una evolución de descenso hasta alcanzar una media de 24,8 casos en 1998, lo que
representa una bajada de un cuarenta por ciento con respecto a la tasa máxima de 1994. Según este estudio,
los países con una tasa mayor de casos eran España y Portugal, y los que menos Finlandia e Irlanda, con
sólo 3 casos diagnosticados hasta esa fecha.
En los últimos tiempos, a excepción del llamado linfoma de Hodgkin, se ha podido observar un descenso de la
incidencia de todas las enfermedades oportunistas en las personas infectadas por el VIH.
En estos momentos, la esperanza de vida media de las personas infectadas por el VIH que se someten a
tratamiento temprano es de 39 años, un periodo que según el doctor Santiago Moreno, puede considerarse "un
pronóstico de vida indefinido".
17
Como datos sorprendentes podemos añadir que más del 50% de las nuevas infecciones se producen entre
jóvenes de entre 15 y 24 años. Al contrario de lo que se cree normalmente, las infecciones se producen con
mayor frecuencia en relaciones heterosexuales (más del 70%) que en las homosexuales (entre un 5 y un
10%). Aproximadamente el 42% de la población mundial que vive con el sida son mujeres, y la proporción
está en aumento.
Para resumir, a fecha de diciembre de 2002, y según la organización ONUSIDA podemos decir que en el
mundo el total de adultos y niños que vive con el sida es de 42 millones. En el año 2002 se produjeron 5
millones de nuevas infecciones y murieron 3,1 millones de personas a causa de la enfermedad.
· El sida en España:
España es el país con mayor incidencia de sida en la Unión Europea, con cifras que en 1998 superaron los 93
casos por millón de habitantes, frente a los 24 de la media comunitaria.
La tasa de incidencia de sida en España en 1996 se estima en torno a 16,4 casos nuevos por 100.000
habitantes. En todas las Comunidades Autónomas se detecta una disminución importante en los últimos años,
pero se mantienen las grandes diferencias geográficas con las tasas más altas en Madrid, Baleares y el País
Vasco.
Sin embargo, los casos de nuevas infecciones por VIH en nuestro país se han reducido en un 70 por ciento
desde principios de los años noventa, lo que cifra el número actual de afectados en torno a los 130.000.
Y es que la tasa de nuevas infecciones ha ido disminuyendo hasta la actual de 8 por cada 100.000 habitantes
(frente a la media europea que está situada entre 4 y 7 por cada 100.000 habitantes); y los 2.300 nuevos casos
de sida diagnosticados en 2001 supusieron la cifra más baja de la última década.
Nuevos estudios
Hoy estamos asistiendo a un aumento de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH y a una
reducción de las muertes debidas al sida. Ello no significa, sin embargo, que se haya reducido el número de
nuevas infecciones, sino que se debe seguir empleando la información y la prevención como herramientas
primarias para evitarlo.
Lo más importante en la mejora de las condiciones de vida y el tratamiento de la infección por VIH son las
investigaciones que se están realizando en todo el mundo, y gracias a las cuales dentro de algunos años quizás
podamos ver el sida como una enfermedad extinguida.
Hay que recalcar los nuevos fármacos que se han descubierto últimamente, ya que son una innovación en los
tratamientos:
· Nuevos NRTI:
El problema de los NRTI es que no son muy efectivos en comparación con nuevos medicamentos, que los
virus con el tiempo pueden mutar para no ser afectado por ellos y los efectos secundarios que provocan en el
organismo. Por estos motivos los científicos están investigando nuevos inhibidores de este tipo que no
respondan a estas inconveniencias. Algunos ejemplos de nuevos análogos de los nucleósidos son D−D4FC,
Lodenosina, FTC, dOTC.
· Nuevos NNRTI:
Los nuevos NNRTI junto con Efavirenz pertenecen a la segunda generación, que tienen como innovación la
18
potencia de la actividad, que puede llegar a 10 veces mayor. También se han superado casi por completo los
efectos secundarios. Podemos ver por ejemplo S−1153, MKC−442, Calanolida A, y como gel con actividad
virucida UC−781.
· Nuevos IP e innovaciones:
Los nuevos inhibidores de la proteasa presentan una característica principal, por su estructura tiene una
flexibilidad molecular que parece que es capaz de ligarse a la proteasa de algunas cepas salvajes. Un ejemplo
es KNI−764 y KNI−272. Aparte de IP nuevos, también es interesante fijarnos en las innovaciones de los que
están ya en uso, como por ejemplo la nueva versión del Saquinavir más potente que la anterior, ya que
consiste en una cápsula de gelatina que libera más fármaco al organismo. Sin embargo, los efectos
secundarios son similares a los del producto tradicional.
· Nuevos cócteles:
Se están haciendo estudios para poder combinar mejor los medicamentos existentes. Por ejemplo, un estudio
ha demostrado recientemente que el Efavirenz junto con AZT y 3TC es más fácil de tomar, más efectivo y con
menos efectos secundarios que la triterapia tradicional: Indinavir, AZT Y 3TC.
· Inhibidores de la fusión e inhibidores de la integrasa:
Según los expertos, estos fármacos permitirán atacar al virus desde dos nuevos "flancos": antes de que tome
contacto con la célula (los inhibidores de la fusión), y una vez que hayan entrado, inhibiendo la enzima de la
integrasa. El desarrollo de estas dos nuevas familias de medicamentos permitirá aplicar la terapia
denominada de "alta eficacia", ampliando el abanico terapéutico para aquellas personas que hayan
desarrollado resistencias a los fármacos tradicionales y aliviando la toxicidad.
El primero de estos fármacos, el T−20, es un inhibidor de la fusión. Consiste en una molécula muy grande
que inhibe la entrada del material genético del virus en el CD4, interfiriendo el mecanismo molecular de la
fusión; es decir, bloquea la fusión de membranas de virus−célula y célula−célula, previniendo así la infección.
Su mayor ventaja es su gran tamaño, que impide que pueda entrar en las células; lo que supone, en principio,
un menor número de efectos secundarios. El inconveniente radica en que no atraviesa la barrera
gastrointestinal, además de poseer una vida media muy corta en el organismo (de tan sólo 2,7 horas), y tiene
que ser administrado en inyecciones subcutáneas dos veces al día de forma indefinida. A pesar de esto, este
medicamento ha supuesto una revolución en la farmacología de esta enfermedad, ya que disminuye los efectos
secundarios y aumenta la efectividad.
El S−1.360 es un inhibidor de la integrasa, el tercer enzima que usa el retrovirus para replicarse dentro de la
célula humana y que hasta ahora no había sido bloqueado. En la actualidad se encuentra en la segunda fase de
los estudios clínicos, tras los que se conocerá si es eficaz o no. Este fármaco no tiene efectos secundarios
importantes en un primer momento, aunque habrá que esperar un tiempo antes de certificar su seguridad. Los
expertos esperan que si se combinan los medicamentos que inhiben las tres enzimas que necesita el virus y,
además, se intenta bloquear su entrada en los linfocitos CD4 con inhibidores de la fusión, se incrementarán de
forma muy significativa las posibilidades de evitar que el virus se replique.
· Quimioquinas y receptores secundarios del VIH−1:
El descubrimiento de que el VIH requiere en las células diana proteínas correceptoras de las quimioquinas
para poder infectarlas ha llevado a la aparición de nuevas estrategias para prevenir y tratar la infección por
VIH.
Parece ser que la mayoría de cepas del VIH necesitan dos correceptores para poder infectar células. Las cepas
19
del VIH−1 macrófago−trópicas utilizan el CCR5 como correceptor predominante con independencia del
subtipo. Algunos estudios han demostrado que la homocigotidad al alelo CCR5 confiere un alto grado de
resistencia a la infección por VIH. Datos iniciales demuestran que la manipulación de la señal de transducción
de la CD28 puede reducir la expresión de CCR5. Otro método potencial de tratamiento en algunos casos
consistiría en introducir en pacientes infectados células de procedencia hematopoyética genéticamente
resistentes a la infección por VIH. Además, la terapia genética podría conseguir que las células diana del VIH
fueran resistentes a la infección o a la replicación del virus. Esto podría conseguirse mediante la utilización de
vectores que resultaran en el bloqueo de la expresión de superficie de los correceptores CCR5 y CXCR4. La
terapia genética también podría conseguir la introducción de intracuerpos, o anticuerpos intracelulares, que
impedirían la función y expresión de sus moléculas objetivo. Podrían utilizarse ribozimas que bloquearan
otras secuencias específicas de ARN.
Otras aproximaciones de la terapia genética incluyen la introducción de genes antisentido o vectores que
segregan quimioquinas competidoras de la gp120 y los ligandos de los correceptores. La administración de
anticuerpos monoclonales puede ser útil en la prevención de la transmisión vertical de madre a hijo, o en la
profilaxis post−exposición al virus. Los científicos también investigan la utilización de "vectores suicida", que
eliminarían las células infectadas. La molécula AMD3100 ha demostrado tener eficacia anti−VIH al adherirse
al CXCR4 e interferir con su interacción.
A pesar de que las terapias que afectan a las quimioquinas CCR5 pueden ser útiles; al ser este correceptor
necesario para la infección por VIH−1, estas estrategias podrían ejercer una presión selectiva sobre las cepas
R5X4 y X4 del virus; cepas que se han identificado en aproximadamente la mitad de los pacientes con
infección avanzada y que están asociadas a una rápida progresión de la enfermedad.
· Vacunas:
Una vacuna de ADN combinada con una proteína extrainmune conforman un nuevo tratamiento que parece
controlar un virus del sida altamente patogénico y evitar el desarrollo de la enfermedad en monos, según los
ensayos de un equipo encabezado por investigadores de un centro médico de Estados Unidos; que ha
mostrado que las vacunas del sida diseñadas para reforzar las respuestas inmunes de las células asesinas T
consiguen suprimir una cepa especialmente virulenta del virus y prevenir la enfermedad en monos, pese a que
la vacuna no evita propiamente la infección.
En el estudio, publicado en la última edición de la revista "Science", ocho animales que recibieron la vacuna
permanecieron sanos tras ser infectados con el virus del sida. Los animales vacunados mostraron niveles del
virus bajos o indetectables y no se documentó ninguna muerte ni enfermedad clínica. En contraste, ocho
animales que recibieron una vacuna placebo mostraron altos niveles de virus persistente y graves
enfermedades clínicas tras 140 días, lo que condujo a la muerte a la mitad de ellos.
Según el doctor Norman Letvin, la vacuna no evitará la infección; sin embargo, los hallazgos de este estudio
indican que una vacuna puede hacer más lento el avance de la enfermedad una vez que se ha producido la
infección y disminuir la posibilidad de que un individuo infectado transmita el virus, lo cual puede ser de vital
importancia para la epidemia.
"Los hallazgos ilustran lo que se puede esperar razonablemente de las candidatas a vacunas del sida que
actualmente se encuentran en desarrollo", explica el profesor Robert Siciliano, en un comentario adicional al
estudio que se publica en la misma edición de Science. El profesor opina que si los resultados se
generalizaran, se podría esperar conseguir vacunas que, si bien no evitaran la infección, si mejoraran la
calidad y duración de vida de los individuos infectados.
Pero éste no es el único proyecto que está en proceso de investigación. Durante una Conferencia de Barcelona
ocurrida recientemente un investigador español presentó también los resultados de un ensayo clínico en fase
20
dos de una vacuna terapéutica contra el VIH que ha funcionado con éxito en un ensayo multicéntrico sobre
243 pacientes de 13 hospitales españoles.
Dicha terapia se aplica mediante la inoculación en el organismo de un virus inactivo que actúa activando el
sistema inmunológico administrándose cada tres meses hasta un plazo máximo de cuatro años. En este
período, según los expertos españoles, favorece que el sistema inmunológico genere una respuesta y pueda
controlar el virus del sida.
Esta vacuna, que ha sido desarrollada por la compañía estadounidense Inmune Response Corporation, ya ha
recibido informes positivos por parte de la Agencia del Medicamento española, la cual ha recomendado su
aprobación por parte de la Agencia Europea.
· Control de LPR:
El control de las enfermedades producidas por la mayoría de virus está ligado a una "respuesta
linfoproliferativa" intensa (LPR). La LPR mide el grado en que el sistema inmunitario del paciente responde
a un determinado antígeno: éste consiste en péptidos o secuencias de proteínas de un virus, bacteria u otro
microorganismo causante de una enfermedad. Así, la LPR es un indicador de la capacidad del organismo para
reconocer al agente y producir una reacción del sistema inmunológico que actúe contra el mismo. La LPR al
VIH en caso de producirse es muy débil, excepto en un pequeño grupo de pacientes, los no progresores a
largo plazo, que pueden controlar el virus durante muchos años sin tratamiento alguno.
No se conoce con exactitud la razón por la que la mayoría de pacientes no producen una LPR al VIH; aunque
se supone que el VIH podría eliminar la pequeña fracción de células T colaboradoras genéticamente capaces
de reconocerlo, ya que estas células se activan durante la infección primaria, por lo que son susceptibles de ser
infectadas y destruidas por el virus en esta fase temprana de la infección. La ausencia de una LPR específica
para el VIH puede explicar porqué la carga viral suele rebrotar rápidamente al interrumpir la terapia
antirretroviral. En el caso de los no progresores a largo plazo, sin embargo, el organismo parece ser capaz de
preservar la respuesta específica al VIH, por lo que éste queda controlado sin necesidad de tratamiento.
Aunque se desconoce el beneficio clínico de restaurar las respuestas inmunológicas específicas al VIH,
perdidas para la mayoría de pacientes en la primera fase de la infección, en la reciente XII Conferencia
Mundial sobre el sida se han presentado varios estudios que abordan la cuestión: en uno de ellos se demostró
que respuestas linfoproliferativas similares a las registradas por pacientes no progresores a largo plazo podían
inducirse mediante tratamiento simultáneo con un inmunógeno al VIH y terapia antirretroviral combinada.
Hay que señalar que hasta que algunos pacientes interrumpan la terapia antirretroviral y se observe si la carga
viral rebrota y, si lo hace, con qué rapidez; se desconoce si el beneficio clínico de estas respuestas inducidas
puede ser similar al de las respuestas linfoproliferativas naturales observadas en los pacientes no progresores a
largo plazo.
El objetivo del estudio era verificar si la LPR podía ser inducida mediante inmunización en los casos de
supresión de la carga viral mediante terapia antirretroviral. 43 pacientes recibieron terapia antirretroviral
combinada (Indinavir, AZT y 3TC). 4 semanas más tarde, se les administró bien un inmunógeno al VIH, bien
una vacunación de control consistente solo en coadyuvante. La inmunización activa o de control se repitió
cada 3 meses. Como inmunógeno se administró Remune, elaborado a partir de VIH muerto sin la proteína de
superficie gp120, y que está siendo utilizado en un ensayo clínico de fase III para observar su efectividad
como vacuna.
El 86% de los 43 pacientes que recibieron el inmunógeno logró reducir la carga viral a niveles indetectables
(<40 copias de ARN/ml), comparado con el 67% de los pacientes que recibió la vacuna de control. Además,
los pacientes que recibieron el inmunógeno desarrollaron fuertes LPR, similares a las de los pacientes no
21
progresores a largo plazo; los que recibieron la vacuna de control registraron bajos índices de estimulación.
Actualmente se están desarrollando algunos estudios clínicos en fase III que combinan vacunas del VIH con
terapia antirretroviral estándar en pacientes en una fase temprana de la enfermedad por VIH.
· Reconstitución del sistema inmunitario:
Los resultados de un estudio publicado en la revista Nature han llegado a la conclusión de que es probable que
un sistema inmunitario dañado por la infección VIH pueda reconstituirse tras un tratamiento antirretroviral
exitoso. Los autores del estudio han descubierto que la glándula del timo, productora de las células T del
sistema inmunitario, sigue siendo funcional en la edad adulta y no sólo en la infancia cómo se ha venido
creyendo hasta ahora. Asimismo, los autores han hallado pruebas de que, aunque la infección por VIH puede
afectar seriamente al timo, esta glándula es capaz de continuar produciendo nuevas células T una vez la
infección se ha suprimido mediante terapia antirretroviral intensa.
El hallazgo es importante porque parece confirmar que el timo es activo en adultos y puede reconstituir, al
menos parcialmente, las células T del paciente una vez la carga viral ha sido suprimida.
Los investigadores midieron el nivel en sangre de un subproducto genético generado en el proceso de
desarrollo de las células T: se utilizaron muestras de sangre de 10 personas infectadas con el VIH y de 30 no
infectadas. Antes de ser liberadas por el timo, las células T generan unos fragmentos circulares de ADN que
reciben el nombre de "TRECs" (del inglés "T−cell receptor rearrangement excision circles"). Estudios
anteriores habían demostrado que los TRECs son estables y no se reproducen en ciclos posteriores de la
división celular. Por ello, los autores supusieron que la presencia de TRECs permitiría identificar células T
recientemente salidas del timo y que por tanto servirían para medir la producción del mismo.
Utilizando tests sensibles de ADN, se comprobó que los TRECs están presentes en células T "naive" (las que
todavía no han encontrado su antígeno específico), pero no en las células T de memoria (las descendientes por
clonación de células que ya han encontrado a su antígeno). Este hecho sugiere que los TRECs se diluyen
durante el cambio de fenotipo naive a fenotipo de memoria.
Los autores del estudio también comprobaron que la cantidad de TRECs decrece significativamente con la
edad: aún así, se pudo detectar células T que contenían TRECs en muestras de sangre de personas de más de
70 años de edad. Las personas infectadas por el VIH registraron unos niveles de TRECs significativamente
menores que individuos no infectados del mismo grupo de edad. Tras ser tratados, sin embargo, todos excepto
uno de los 10 pacientes infectados registraron un incremento rápido y sostenido de los niveles de TRECs.
Estos resultados parecen sugerir que la función tímica se ve suprimida por la infección VIH pero puede ser
mejorada mediante una reducción de la carga viral. Asimismo, terapias que mejoraran la función tímica
podrían aumentar la tasa de reconstitución inmunitaria tras la utilización de terapia antirretroviral.
Reportaje fotográfico:
22
Figura 1: Imagen del VIH vista al microscopio.
Figura 2: Dibujo de un corte en la cápsida del virus.
Figura 3: Estructura del virus.
23
Figura 4: Subtipos
Figura 5: Ciclo biológico del virus del sida.
24
Figura 6: Fotografía de un virus entrando en una célula (linfocito T).
Figura 7: Evolución de la enfermedad.
25
Figura 8: Foto presentada al público en 1986. Muestra por primera vez a una persona que vive con el virus en
su etapa terminal, en su piel el Sarcoma de Kaposi, un tipo de cáncer.
Figura 9: Una infección producida por el herpesvirus varicellae en un paciente de VIH.
Figura 10: Efectos secundarios de los análogos de los nucleósidos.
Figura 11: Acción de los NRTI, incorporando nucleósidos alterados para que la cadena de ADN viral quede
defectuosa.
26
Figura 12: Efectos secundarios de los análogos de los no nucleósidos.
Figura 13: Sitio de acción de los NNRTI, bloqueando directamente la transcriptasa reversa e impidiendo la
producción de ADN viral.
Figura 14: Efectos secundarios de los inhibidores de la proteasa.
Figura 15: Acción de los inhibidores de la proteasa, impidiendo que el virus madure y adquiera la capacidad
de infectar otras células.
Figura 16: Fórmula química desarrollada de Ritonavir, uno de los inhibidores de la proteasa.
27
Figura 17: Mapa de infectados en el mundo a fecha de 2002.
Bibliografía:
Libros:
· Diplomados de enfermería del SAS (ATS/ DUE) Materia específica Temario. Vol. III
Editorial CEDITÁN/ Algaida Sevilla, enero 1999, tercera edición
Autores: A. Beltrán Chacón y J. A. Ponce Blandón
· Inmunopatología de la infección por VIH
Editorial: SÍNTESIS Madrid, año 1997, primera edición
Autor: E. Cuadrado del Barrio
· Microbiología y parasitología humana: Bases etiológicas de las enfermedades infecciosas
Editorial MÉDICA PANAMERICANA Madrid, año 2000, segunda edición
Autor: R. Romero Cabello
Webs:
· http://165.158.1.110/spanish/aid/aidets.htm
· http://es.dir.yahoo.com/salud/Enfermedades/Sida_VIH/
28
· http://leo.worldonline.es/fjpardo/vihpags.htm
· http://salud.terra.com.ar/canales/sexualidad/48/48982.html
·http://starmedia.saludalia.com/Saludalia/web_saludalia/temas_de_salud/doc/infecciosas/doc/virus_sida.htm
· http://www.aap.org.ar/publicaciones/dinamica/Vol2/5/dinami05_04.htm
· http://www.adusalud.org.ar/vihsida.htm
· http://www.aids−sida.org/diccsida.htm
· http://www.aidsinfonet.org/infored.html
· http://www.boehringer−ingelheim.es/vih/indice.html
· http://www.cdc.gov/spanish/enfermedades/vih−sida.htm
· http://www.ciudadfutura.com/sida/
· http://www.critpath.org/spanish/standard.htm
· http://www.ctv.es/USERS/fpardo/home.html
· http://www.encolombia.com/vih_vih6.htm
· http://www.fundamind.org.ar/aprender/index.asp
· http://www.geocities.com/ultimochance/noticia5.htm
· http://www.gtt−vih.org/fr_suplementos.html
· http://www.ieanet.com/general/sida.htm
· http://www.hhmi.org/news/walker−esp.html
· http://www.medspain.com/
· http://www.microbiologiaclinica.com/virologia.htm
· http://www.msc.es/sida/home.htm
· http://www.ondasalud.com/edicion/noticia/0,2458,81575,00.html
· http://www.projinf.org/spanish/fs/nuevosmed.html
· http://www.sfaf.org/espanol.html
· http://www.sidasaberayuda.com/
· http://www.step.es/inforjoven/salud/sida.htm
29
· http://www.vihsida.cl/
30