Carcinoma broncogénico de células no pequeñas

Carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) (C349)
Epidemiología en Colombia – Se estima una incidencia de 20/100.000/año en hombres, y 10/100.000/año en
mujeres, constituyendo el 10.7% de las muertes por cáncer en Colombia. El 80% de los carcinomas
broncogénicos son de células no pequeñas (Non-Small-Cell Lung Cancer – NSCLC). Como agregado la
sobrevida a 5 años es de aproximadamente 15%
Factores de riesgo (Riesgo relativo RR) – 87% de los cánceres broncogénicos están asociados a
tabaquismo. El fumar 1 paquete por día incrementa el RR a 20. El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste aún
después de cesar el hábito, aunque disminuye dramáticamente después de 5 años de abstinencia. Otros factores
de riesgo incluyen: Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos.
Tamizaje – Ninguna organización internacional recomienda tamizaje para cáncer broncogénico. Recientemente
se ha reanudado el interés en tamizaje en personas de alto riesgo con Tomografía computada helicoidal en
fumadores (> 10 paquetes/año), > 60 años, asintomáticos. Se encontraron 233 nódulos y 27 carcinomas, de los
cuales 23 fueron estadío I. Los resultados son preliminares pero atractivos.
Sospecha diagnóstica – Tos, Disnea, Hemoptisis, Pneumonía, Derrame pleural, Dolor torácico, Dolor de
hombro, Síndrome de Horner, Ronquera. Síntomas asociado a metástasis: Dolor óseo, compresión medular, etc.
Sindromes paraneoplásicos: uñas en vidrio de reloj, osteoartropatía hipertrófica, hipercalcemia, SIADH, Sindrome
de Cushing, Sindrome carcinoide, Sindrome Eaton-Lambert, degeneración cerebelo-cortical, neuropatía
periférica.
Diagnóstico – Biopsia transbronquial, Biopsia guiada por tomografía, Biopsia obtenida por mediastinoscopia,
Toracotomía
Patología – Adenocarcinoma (40%), Carcinoma escamocelular (30%), Carcinoma de célula grande (10-15%),
Carcinoide
Patrones de diseminación – Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.
Maniobras de estadificación – Rayos X de tórax, Tomografía computarizada contrastada de tórax (con
extensión al hígado y adrenales). Si hay pérdida del estado funcional, de peso o síntomas de enfermedad
avanzada, se recomienda gammagrafía ósea y tomografía contrastada de cráneo. Si se encuentran lesiones
sugestivas en las adrenales, se debe proceder a biopsia. Se recomienda mediastinoscopia en pacientes que
tienen: Lesiones N1, N2 por imágenes, tumores ubicados centralmente, tumores pobremente diferenciados,
tumores T3, y en candidatos marginales para cirugía
TNM (Resumida) – T1: < 3 cm, T2: 3 cm, T3: invasión a pared torácica (incluyendo tumores del surco
superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la
carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón. T4:
Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el mediastino, el corazón, los
grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el
mismo lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno. N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales
ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios intrapulmonares incluyendo el
compromiso por extensión directa del tumor primario, N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico
ipsilateral, subcarinal o ambos. N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar
contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular. M1: Metástasis a distancia.
Estadificación (Resumida) – IA: T1N0M0; IB: T2N0M0, IIA: T0-1N1M0; IIB: T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T13N2M0, T3N1M0; IIIB: T4N0-3M0, T0-4N3M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II Localmente Avanzado
(LABC): Estadíos IIIA, IIIB sin derrame pleural. Avanzado: Estadío IIIB con derrame pleural y Estadío IV.
Metastásico: Estadío IV, Recaida.
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - IA: 67%, IB: 57%, IIA: 55%, IIB: 39%, IIIA: 25%, IIIB: 5%, IV:
<1%
Estadío a la presentación - En Colombia, aproximadamente el 70% de las pacientes presentan en estadío
IIIB, IV
Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo.
Tratamiento Estándar
NSCLC Resecable – Estadíos I, II y algunos IIIA
Cirugía: Se debe practicar resección (lobectomía o pneumonectomía) en NSCLC estadíos I y II con adecuada
reserva pulmonar (FEV1 > 800 mL, FVC > 2 Litros) y sin comorbilidades que hagan la cirugía prohibitivamente
riesgosa. La mortalidad esperada es de 3% y 7% con lobectomía, y pneumonectomía, respectivamente.
Terapia adyuvante - Quimioterapia después de cirugía: La terapia adyuvante es aquella que es administrada
luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. El beneficio de la
quimioterapia adyuvante en NSCLC ha sido descubierto en forma comparativamente reciente. Ejemplo de ello es
que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan
recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en
otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (1). El
grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos
estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El
estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5
años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08.
Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de
investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes. Ese entusiasmo se ha traducido en 15
ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (2). Seis de ellos
fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el
Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.
Los principales estudios de terapia adyuvante en NSCLC se comentan a continuación
ALPI
El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron
1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina +
Vindesina u observación (3). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente
significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el
esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son
agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe
evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (4). La
tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.
IALT
Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de
celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en
cisplatino u observación (5). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia
a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido.
Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995
previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos
de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios
para pacientes con estadío I. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con
cautela.
JBR.10
En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (6). Un grupo de
pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina (Vinorelbina 25 mg/m²/semana, 16
infusiones más Cisplatino 50 mg/m² d1 y d8, cada 4 semanas por 4 ciclos) y el otro grupo no recibió
quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor
del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el
grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control,
respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el
estándar de tratamiento en este grupo de pacientes. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con
estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la
quimioterapia. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de
supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.
ANITA
Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (7). En el ANITA se
incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia
con cisplatino + vinorelbina (Vinorelbina 30 mg/m²/semana, 16 infusiones más Cisplatino 100 mg/m² d1 cada 4
semanas por 4 ciclos) y el segundo no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2%
comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente
corroborando los resultados del estudio canadiense. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes
incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A
diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores
del ANITA Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la
supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia. Lo mismo se observó en los pacientes
N2 Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con
enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la
recibieron y que los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de
supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.
Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestran beneficio
en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio
de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.
META-ANÁLISIS LACE – CISPLATINO ADYUVANTE EN NSCLC
Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los
estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (8). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta
conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento
mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte
en 11% con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se
encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes
con estadío I no se encontró beneficio significativo.
CALGB 9633
En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad
avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a
quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos
con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (9). Los resultados maduros del 2006 no
mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se
consideró un estudio negativo (10). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron
quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del
riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido
POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su
bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.
UFT ADYUVANTE EN ADENOCARCINOMA PULMONAR
Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia.
Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con
UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue
superior cuando recibieron quimioterapia (11). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mí
respecta, es letra muerta.
TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con
NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes
son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del
3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.
En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia
febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los
paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y
hubo 1 muerte tóxica.
En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de
la quimioterapia.
Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative
Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en
pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar
(estadíos II y III). Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el
valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos
I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos
estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la
cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o
debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos
de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de
quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque
recibieron quimioterapia adyuvante con un NNT de 20-25 (Hay que tratar 20 a 25 personas para que salvar una
vida).
INTEGRANDO LA EVIDENCIA – QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basada en dupletas con
cisplatino por 4 meses: cisplatino + vinorelbina (El esquema adoptado por el JBR.10 es mi favorito porque causa
menos náuseas al dividir la dosis total de cisplatino en días 1 y 8. Además, la dosis de vinorelbina se ajusta más a
la que los pacientes pueden tolerar). A los pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay
evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes
con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más
difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico
en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica
utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más
avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la
evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros
esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.
Referencias
1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909.
2. Hotta K, Matsu K, Kiura K, et al. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell
lung cáncer. Current Opinion in Oncology 2006, 18: 144-150
3. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA nonsmall-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61
4. Delbaldo et al JAMA 292: 470-484, 2004
5. The Internacional Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely
resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 351-360
6. Winton T, Livingston R, Jonson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2005; 352: 2589-2597
7. Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected
stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The
Lancet Oncology, Volume 7, Issue 9, Pages 719-727
8. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical
trials including 4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008)
9. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin
following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin
Oncol. 2004; (suppl 14): S621
10. Strauss GM; Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and
Laukemia Group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc clin Oncol 2006; 24: 365s (abstr. 7007)
11. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. Japan Lung Cancer Resarch Group on Postsurgical Adjuvante Chemotherapy. A Randomized Trial
of Adjuvant Chemotherapy with Uracil-Tefafur for Adenocarcinoma of the Lung. N Engl J Med 2004; 350:1713-21
Radioterapia: La radioterapia adyuvante ha demostrado incrementar la mortalidad (1). Por otro lado, cuando hay
extensa enfermedad mediastinal se recomienda consolidar con radioterapia postoperatoria.
Referencia
1.PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002142. DOI: 10.1002/14651858.CD002142.pub2.
NSCLC localmente avanzados, no resecables: IIIA y IIIB no húmedo (Sin derrame pleural)
La evidencia del beneficio de la quimorradiación concomitante es incontrovertible es este grupo de pacientes.
Sólo hasta el 2008 se logró establecer que los agentes más modernos son superiores a los antiguos (1). La
combinación de Cisplatino + Docetaxel (40 mg/m2, cada uno, días 1, 8, 29 y 36) durante la radioterapia ha
demostrado ser superior a quimiorradiación con un esquema de interés histórico (MVP). La supervivencia a 2
años fue de 60% con DP, comparado con 48% con MVP (HR: 0.59, p=0.017). Las toxicidades son sustanciales,
sin embargo, e incluyen: Leucopenia grados 3 o 4 en 73%, neutropenia febril en 22%, Disfagia o esofagitis grado
3 o 4 en 14%, Pneumonitis o infiltrados pulmonares en 3%. La mortalidad asociada a tratamiento es de
aproximadamente 3% (2 por pneumonitis, 1 por sepsis). La combinación de DP con radioterapia es el esquema
estándar de mi servicio para pacientes menores de 75 años, con desempeño de la ECOG 0 o 1, con enfermedad
localmente avanzada (sin derrame pleural maligno), con buena reserva renal, hepática, hematológica, y no
resecables.
Para los pacientes que no son candidatos a quimiorradiación concomitante, utilizo inducción con 3-4 ciclos de
quimioterapia con Paclitaxel + Carboplatino (200 mg/m2 y AUC 6, respectivamente), cada 3 semanas, seguido
por radioterapia definitiva. No hay evidencia formal de esta estrategia, pero considero que el paclitaxel es más seguro, y menos
tóxico que el etopósido.
Referencia
1.Kiura K, Takigawa N, Segawa Y, et al. Randomized phase III trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy versus
mitomycin, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiation therapy for locally advanced non-small
cell lung cancer: OLCSG 0007. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June
3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 7515.
NSCLC Avanzado - Estadíos IIIB húmedos (con derrame pleural maligno), IV
Terapia sistémica de primera línea
META-ANÁLISIS DEL NSCLC COLLABORATIVE GROUP - 1995
La evolución histórica de la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado ha sido extraordinariamente lenta.
De hecho, se requirió de un meta-análisis publicado en 1995 – ya previamente mencionado en enfermedad no
metastásica – para establecer un beneficio modesto pero real del tratamiento sistémico en este grupo de
pacientes. En este meta-análisis se incluyeron 9387 pacientes de 52 ensayos clínicos con 1190 pacientes con
enfermedad avanzada en las que se comparaba quimioterapia con la mejor terapia de apoyo. Setecientos setenta
y ocho de ellos recibieron quimioterapia basada en cisplatino. La supervivencia mediana con quimioterapia fue de
aproximadamente unos 6 meses. Se estableció que los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron
incremento absoluto del 10% en la supervivencia a 1 año. Este beneficio se circunscribía a los pacientes que
fueron tratados con cisplatino en quienes se observó una disminución del riesgo de muerte del 27% (1). Con este
estudio se dio origen a la quimioterapia en NSCLC avanzado. La inmensa mayoría de los pacientes optan por
quimioterapia con la expectativa de ese beneficio modesto, como ya se dijo, pero real. La investigación siguiente
se centró para tratar de establecer cuáles y cuántes agentes debían acompañar al platino para establecer la
terapia óptima. Varios estudios, que no entraremos a analizar, mostraron que no había beneficio con el uso de 3
citostáticos (conocidos como tripletas) al compararlo con 2 (dupletas).
ECOG 1594
El grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, de los Estados Unidos) realizó su estudio 1594 y que fue
publicado en el 2002. Con este estudio que buscaba encontrar la mejor dupleta basada en platino para el
tratamiento NSCLC avanzado. Se incluyeron 1155 pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada
con derrame pleural. Se aleatorizaron a uno de los siguientes esquemas: paclitaxel + cisplatino, cisplatino +
gemcitabina, cisplatino + docetaxel y paclitaxel + carboplatino. Se obtuvo una respuesta objetiva en 19% de los
pacientes, con una supervivencia mediana de 7.9 meses en los diferentes grupos. La supervivencia a 1 año fue
de 33%, a 2 años fue del 11%. Ningún regimen incrementó la supervivencia, la combinación con gemcitabina
incrementó el tiempo a la progresión, pero con mayor toxicidad. En este estudio se incluyeron algunos pacientes
con desempeño limítrofe, ECOG de 2 (Con enfermedad que interfiere con las actividades ordinarias, o requiere
de asistencia médica urgente, o extemporánea ocasional) y se observó que este grupo de pacientes tenía una
supervivencia sustancialmente más corta que los otros. (2). La esencial equivalencia de los diferentes esquemas
de quimioterapia hizo que se adoptaran estándares distintos en los Estados Unidos y en Europa: Paclitaxel +
Carboplatino y Cisplatino + Gemcitabina, respectivamente.
ECOG 4599
El siguiente avance en la terapia sistémica de cáncer del pulmón de células no pequeñas incorpora la terapia
dirigida. En este caso, terapia antiangiogénica. El medicamento utilizado es BEVACIZUMAB, un anticuerpo
monoclonal humanizado dirigido con el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, Vascular Endotelial
Growth Factor). El ECOG se basó en un estudio fase 2 aleatorizado se encontró que la adición de este agente a
dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas a la quimioterapia convencional con Paclitaxel + Carboplatino era eficaz, con
una tolerancia aceptable – exceptuando por el riesgo de hemoptisis masiva, hasta fatal en pacientes con
histología escamocelular que recibían bevacizumab (3). En el ECOG 4599 (4) se incluyeron 878 pacientes con
NSCLC metastásico, o no metastásico con derrame pleural, con buen desempeño (asintomáticos, y sintomáticos
pero ambulatorios), sin histología escamocelular, ni metástasis cerebrales. Un grupo recibió Paclitaxel +
Carboplatino cada 3 semanas por 6 ciclos (PC), otro recibió la quimioterapia con los mismos agentes y por la
misma duración y, además, recibió Bevacizumab cada 3 semanas que se continuó hasta evidencia de progresión
de la enfermedad (PCB). La respuesta fue superior en los pacientes que recibieron bevacizumab: 35%
comparado con 15%. La supervivencia mediana fue superior también en el grupo que recibió bevacizumab con
12.2 meses comparado con 10.3 meses en el grupo que no lo recibió. La toxicidad fue mayor en el grupo que
recibió bevacizumab con incremento en el sangrado y en las muertes relacionadas con el tratamiento El 4.4% de
los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La
mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB (con
bevacizumab) son: Neutropenia severa en 25%; Trombocitopenia severa en 1.6%; Neutropenia febril en 1.2%;
Hiponatremia severa en 3.5%; Hipertensión moderada en 6.8%, severa en 0.2%; Proteinuria moderada a severa
en 3.1%; Cefalea moderada en 3%; Exantema o descamación moderada 3 en 2.3%; Sangrado moderado en
4.4%, fatal en 1.7%. Las toxicidades con PC (sin bevacizumab) son: Neutropenia severa en 17%;
Trombocitopenia severa en 0.2%; Anemia moderada en 0.9%; Neutropenia febril en 1.8% y fatal en 0.2%;
Hiponatremia moderada a severa en 1.1%; Hipertensión en 0.2%; Cefalea moderada en 0.5%; Exantema o
descamación moderada en 0.5%; Sangrado moderado 3 en 0.7%, fatal en 0.2%. (14). El ECOG 4599 constituye
el primer estudio fase III que mostró una supervivencia mediana mayor de 1 año en NSCLC avanzado; también
es el primer estudio que muestra beneficio de la adición de una tercera droga a una dupleta basada en platino en
este grupo de pacientes. La aplicabilidad de este estudio se ve limitada por los severos criterios de inclusión y el
costo del medicamento. Aún en las prácticas más avanzadas del mundo, sólo el 40% de los pacientes serían
candidatos para esta tripleta (Román Pérez Soler, comunicación personal).
AVAiL
Los europeos practicaron el AVAiL en el que reclutaron 1043 pacientes con NSCLC avanzado con criterios de
inclusión similares a los del ECOG 4599. Se aleatorizaron a quimioterapia con cisplatino + gemcitabina; y otros 2
brazos con los mismos agentes más bevacizumab 7.5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados
preliminares fueron presentados en 06/2007 en los que se corroboraron los hallazgos del ECOG 4599: Los
pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un incremento de la supervivencia libre de progresión mediana de
6.7 meses comparados con 6.1 meses en el grupo sin este. La dosis más eficaz fue 7.5 mg/kg, y es la que se
adoptó como recomendación para la combinación con esta dupleta. El perfil de toxicidad fue similar al observado
en el ECOG 4599 (5).
MANTENIMIENTO CON PEMETREXED
La supervivencia mediana también superó el año con la administración de Pemetrexed 500 mg/m2, cada 21 días,
hasta evidencia de progresión, en pacientes que no progresaron luego de 4 ciclos de quimioterapia basadas en
platino (6). La supervivencia libre de progresión favoreció a los pacientes que recibieron pemetrexed (4.04 meses,
vs 1.97, respectivamente. HR: 0.60 - 95% CI: 0.49-0.73; P < .00001). El grupo que recibió pemetrexed tuvo una
supervivencia mediana de 13 meses, comparados con 10 meses en aquellos que no (p=0.07). Los beneficios de
esta estrategia están confinados a los pacientes con histología no escamosa. Los pacientes que recibieron
pemetrexed tuvieron más anemia, neutropenia, fatiga, eventos adversos grado 3 o 4 y eventos adversos severos
(2.7%, 2.7%, 4.3%, 14.3% y 4.3%, respectivamente).
PACIENTES MUY ANCIANOS
El beneficio de la quimioterapia en NSCLC avanzado también se ha demostrado en pacientes ancianos (>70
años), pero las toxicidades de las combinaciones basados en platinos pueden ser sustanciales. En términos
generales, los pacientes saludables menores de 80 años se pueden tratar en forma similar a los más jóvenes. Los
pacientes mayores de 70 años debilitados, y los mayores de 80 años, se benefician de vinorelbina 30 mg/m2,
días 1 y 8, cada 21 días, por hasta 6 ciclos (7). La supervivencia mediana aumentó de 21 a 28 semanas en este
grupo de pacientes con la vinorelbina (p=0.03). La calidad de vida posiblemente también mejora en los pacientes
tratados con vinorelbina.
Referencia
1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909.
2. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al., the Eastern Cooperative Oncology Group, Comparison of Four Chemotherapy Regimens
for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2002 346: 92-98
3. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel
with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2004;22:2184-2191
4. Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl
J Med 2006 355: 2542-2550
5. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with
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6.Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a
phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008;
Chicago, Illinois. Abstract 8011.
7. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group Effects of Vinorelbine on Quality of Life and Survival of Elderly Patients With
Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer J. Natl. Cancer Inst. 91: 66-72.
Terapia sistémica de segunda línea
El docetaxel (75 mg/m2 cada 3-4 semanas, hasta progresión de la enfermedad) es superior a la mejor terapia de
apoyo en NSCLC que progresa luego de quimioterapia de primera línea basada en platino (1). El pemetrexed
(500 mg/m2, cada 3 semanas, hasta progresión de la enfermedad) es igualmente eficaz que el docetaxel en este
mismo grupo de pacientes, pero con menor toxicidad (2). Otro agente que ha demostrado ser eficaz en
quimioterapia más allá de segunda línea es el erlotinib. Esta pequeña molécula inhibe el receptor del factor de
crecimiento epidérmico, interfiriendo con la proliferación celular neoplásica. Se ha demostrado que el Erlotinib
(150 mg vía oral, cada día, hasta progresión de la enfermedad) es superior al placebo en aquellos pacientes que
progresaron luego de quimioterapia de primera o segunda línea, y que no eran candidatos a más quimioterapia
por sus médicos tratantes (3). Las toxicidades son dermatológicas y diarrea. No causa mielosupresión. Al igual
que el pemetrexed y el docetaxel, la supervivencia a 1 año con erlotinib es de aproximadamente 30%. La atrición
por toxicidad con el erlotinib es de aproximadamente 1%.
1. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with
advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell
Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2354-62
2. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al..Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell
lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.
3. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.Erlotinib in previously
treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32
INTEGRANDO LA EVIDENCIA – QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA Y SEGUNDA LÍNEA
PRIMERA LÍNEA
Para pacientes menores de 80 años, con histología escamosa, con buen desempeño (ECOG 0/1), les
administro PACLITAXEL + CARBOPLATINO - PC (200 mg/m2 + AUC 6, respectivamente), cada 21 días, por 4-8
ciclos. Para pacientes con histologías distintas a la escamosa, menores de 80 años, con buen desempeño
(ECOG 0/1), les recomiendo uno de los siguientes: 1. PC + Bevacizumab por 6 ciclos, seguidos por Bevacizumab
hasta que haya evidencia de progresión (siempre y cuando no tengan contraindicación para el uso del
Bevacizumab) o 2. PC por 4 ciclos, seguido por Pemetrexed 500 mg/m2, cada 21 días, hasta que haya evidencia
de progresión. Para pacientes mayores de 80 años, o con desempeño ECOG de 2, les ofrezco vinorelbina 30
mg/m2, día 1 y 8, cada 21 días, hSpor hasta 6 ciclos.
SEGUNDA LÍNEA
A la luz de la evidencia actual, considero que el agente más eficiente para el tratamiento sistémico de segunda
línea de NSCLC es el Erlotinib (Tarceva ®), especialmente si se ha utilizado mantenimiento con pemetrexed en
primera línea. Considero que la toxicidad del docetaxel no es justificable con los resultados obtenidos en los
ensayos clínicos, y no lo uso.
Versión 2.0 – 20/07/2008 – Mauricio Lema Medina MD