1.1 Introducción - MEED Comunicación
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Monografía 3- Estimación del riesgo en el Cáncer de Próstata. (Del cribado a la prevención y a la estratificación por grupos de riesgo). Dr. J. Rubio-Briones y Dr. A. Borque 1. Modelos Pronósticos de Riesgo de Cáncer de Clasificaciones por grupos de Riesgo tras su diagnóstico. Próstata y 1.1 Introducción En este apartado revisaremos dos aspectos relacionados con las etapas iniciales del diagnóstico del cáncer de próstata: Los modelos pronósticos existentes sobre el riesgo de padecer un cáncer de próstata. Las clasificaciones por grupos de riesgo que se establecen tras el diagnóstico inicial de un cáncer de próstata. Nuestro objetivo no es sólo enumerar los distintos modelos pronósticos existentes, sus variables predictivas consideradas o su método de uso, sino a su vez establecer los parámetros de análisis crítico que deben regir estos modelos predictivos para ser evaluados con criterios objetivos. Es por ello que este apartado desarrollará tres aspectos prácticos: Cómo evaluar un modelo predictivo. Qué modelos predictivos existen para estimar el riesgo de padecer un cáncer de próstata. Qué modelos clasificatorios existen para pronosticar el riesgo tras un diagnóstico inicial de cáncer de próstata. 1.2 Evaluación de un modelo predictivo. 1.2.1 Asociación y no causalidad: Conceptualmente los modelos predictivos se construyen a partir de identificar una asociación entre unas determinadas variables predictivas y una variable resultado. Establecida esa asociación, ésta es ponderada individualmente en relación a cada una de las variables predictivas, supuestamente independientes, y sus eventuales categorías, y la conjunción de esos riesgos independientes en un paciente concreto nos aporta el dato numérico final del 1 riesgo del evento; todo ello tras formulaciones matemáticas más o menos complejas. Queda pues establecido que estos modelos se construyen a partir de evidenciar la asociación entre una variable predictiva y el evento, pero no inherentemente a una causalidad. Este aspecto aparentemente banal resulta trascendente pues no siempre es interpretado como tal. Cuando en un modelo pronóstico a un paciente con un Gleason suma en la biopsia de 8 ó superior le etiquetamos de un cáncer de próstata de alto riesgo, resulta tentador establecer una causalidad entre su elevada indiferenciación tumoral, su voracidad mitótica, su propensión a la invasión vascular y su final diseminación sistémica y aparición de metástasis que condiciona ese “alto riesgo”. Hemos inferido pues una relación “causal” entre el Gleason 8 y su riesgo. Sin embargo los estudios que generan estos modelos predictivos en ningún momento son estudios experimentales diseñados para evidenciar esta causalidad, por muy conceptualmente plausible que ésta sea. Son estudios de asociación, y ello quedará mucho más patente si en lugar de interpretar la variable Gleason evaluamos la variable antígeno prostático específico (PSA). En este sentido un PSA superior a 20 ng/mL se “asociará” a un tumor de alto riesgo pero ¿es el factor causal de ese riesgo?, ¿el PSA es responsable de su propensión a la diseminación sistémica o es la consecuencia de un elevado volumen tumoral único o en diferentes implantes sistémicos?, en éste último caso serán los implantes sistémicos los responsables de su riesgo y el PSA elevado a consecuencia de ellos se asociará al riesgo pero no será su “causa”. Queda pues establecido que estos modelos pronósticos se basan en la asociación pero no en la causalidad o, mejor dicho, no necesariamente en la causalidad; pues es innegable que un factor causal influirá en el pronóstico y quizás hayamos tenido la fortuna de escogerlo en nuestro estudio predictivo, aunque su diseño no haya evidenciado su relación causal. 1.2.2 Parámetros de evaluación de un modelo pronóstico1. Básicamente hemos de cuestionar un modelo predictivo a partir de los siguientes filtros: Cuándo el modelo estima una probabilidad de ocurrencia del evento para un paciente con unas determinadas características, ¿ocurre en la realidad dicho evento en la misma frecuencia que la probabilidad estimada?: Calibración. ¿Cuándo el modelo asigna probabilidades diferentes de un evento a distintos sujetos, uno que lo desarrollará y otro que no, realmente estos 2 valores son capaces de distinguir a los sujetos en los que va a ocurrir el evento de los que no?: Discriminación. ¿Tiene una verdadera trascendencia clínica conocer las probabilidades numéricas de ocurrencia del evento?: Utilidad clínica. 1.2.2.1 Calibración Coincidencia entre las probabilidades predichas del evento de interés y las frecuencias reales observadas del mismo2. Así supongamos un determinado paciente con su edad, PSA y tacto rectal concretos, éste sujeto se somete a la “estimación” de un modelo predictivo para conocer su riesgo de biopsia prostática positiva, y ésta “caja negra” concluye que el sujeto tiene una probabilidad de biopsia positiva del 70%. Un modelo bien calibrado sería aquél en el que tras analizar a todos los sujetos biopsiados con idénticos parámetros de edad, PSA y tacto rectal de nuestro paciente, encontrara un cáncer de próstata en el 70% de ellos. Habitualmente esta medida de la calidad de la predicción se presenta mediante una gráfica en la que en el eje de abscisas se ubican las probabilidades predichas y en el de ordenadas las frecuencias observadas (Figura 1), se ordenan los sujetos en orden creciente por sus probabilidades predichas, se agrupan en grupos generalmente de igual tamaño, y cada uno de dichos grupos se representa en la gráfica ubicándolo por la media de las probabilidades predichas del evento en cada grupo y la frecuencia observada del mismo. Con ello se traza una recta-curva de calibración que une dichos puntos y se determinan el punto de intersección con el eje de ordenadas que equivale a la diferencia entre la media de las probabilidades predichas y la media de las frecuencias observadas (“a”), y la pendiente de la recta que refleja la media del efecto de los factores predictivos en el resultado (“b”). [y = a + b1x1 + b2x2 + … + bixi] La calibración perfecta es aquélla cuya intersección cobra valor “0” y la pendiente “1”. 3 Mal calibrado: Bien calibrado Frecuencia Observada (Realidad) Infravalora la realidad Mal calibrado: a Sobrevalora la realidad Probabilidad Predicha (Modelo predicitivo) Figura 1: Gráfico de Calibración 1.2.2.2 Discriminación Probabilidad de clasificación correcta de un par de pacientes en el que uno de ellos tiene el evento de interés y el otro no2. En realidad se trata de que supuestos dos pacientes que entran a nuestra consulta uno de ellos con un cáncer de próstata y otro sin él, si la capacidad de discriminación de un modelo predictivo es del 70%, ello quiere decir que aceptando que a cada uno de ellos con sus variables de edad, PSA y tacto rectal el modelo le asignará una determinada probabilidad de padecer un cáncer de próstata. El modelo asignará un riesgo mayor de padecer cáncer de próstata al que realmente lo tiene en el 70% de los casos. La capacidad de discriminación de un modelo predictivo se puede analizar con la curva Receiver Operating Characteristic (ROC) y el área bajo la curva (AUC: Area Under the Curve) para eventos de tipo binario. La estimación no paramétrica (empírica) de la curva ROC es construida con un eje de abcisas en el que se ubica la sensibilidad y en el de ordenadas “1 – especificidad”. Para cada punto de corte de las posibles probabilidades predichas por el modelo que nos permitiría separar entre eventos y no eventos, se calcula su sensibilidad y “1 – especificidad”, uniendo luego todos estos puntos y generando una curva de concavidad inferior, cuyo área por debajo se calcula y 4 esa es el AUC-ROC. Habitualmente se da el valor en tanto por 1 y basta con multiplicarlo por 100 para obtener la probabilidad porcentual de acierto en la discriminación (Figura 2). La situación idílica es una AUC-ROC de 1 (100%) y la nula capacidad de discriminación equivale a una AUC-ROC del 0,5 (50% de probabilidad de acierto, que resulta equivalente a lanzar una moneda al aire como modelo predictivo para nuestro pacientes). Entre el 0,5 ¿0.6? y 0,7 la capacidad discriminativa empieza a ser aceptable, del 0,7 al 0,8 buena, y por encima del 0,8 excelente. En el caso de que se trate de series temporales el parámetro de evaluación de la capacidad de discriminación no será la AUC-ROC sino el índice de concordancia, c-índex, que se interpreta exactamente igual que el AUC-ROC. Figura 2: Curvas ROC y área bajo la curva ROC (AUC-ROC) 5 Una característica fundamental del AUC es que no solo permite conocer la capacidad de discriminación de un modelo, sino que es parámetro que permite la comparación de distintos modelos predictivos. Este punto es fundamental para encontrar nuevos marcadores de tipo biológico o genético que permitan mejorar los modelos predictivos actuales. En este sentido, la comparación del AUC no es la única medida para analizar el aporte de nuevas variables predictoras. El índice de Reclasificación Neta (NRI: Net Reclassification Index) y el índice de discriminación neta (IDI: Integrated Discrimination Index) son dos parámetros formulados recientemente que permiten analizar si una o varias nuevas variables pueden formar mejores modelos predictivos cuando se adicionan a marcadores que ya tenían buena capacidad de discriminación. Índice de Reclasificación Neta (NRI: Net Reclassification Index)3: Fracción neta de las reclasificaciones en el sentido correcto mediante la elección de diferentes modelos. Cuando tenemos unos grupos de riesgo claramente establecidos para la ocurrencia de un evento, un parámetro para estimar la mejora de un nuevo modelo con respecto a otro ya existente, es el cálculo del porcentaje de pacientes que ha pasado a reclasificar correctamente el nuevo modelo después de su aplicación con respecto a los que clasificaba de modo adecuado el modelo anterior. El índice NRI indica el porcentaje de pacientes con evento que son reclasificados correctamente como de alto riesgo de sufrir dicho evento para el nuevo modelo frente al anterior modelo predictivo, más el porcentaje de pacientes sin evento que son reclasificados correctamente por el nuevo modelo como de bajo riesgo. Así por ejemplo si al cambiar un determinado modelo por la inclusión de nuevas variables predictivas, un 5% de los pacientes afectos de cáncer de próstata pasan a ser reclasificados como tales y un 7% de los no afectados pasan a ser reclasificados como de bajo riesgo, el NRI de este nuevo punto de corte es del “5% + 7% = 12%”. Cuando los grupos de riesgo no están estandarizados se puede calcular el índice NRI libre de categorías, que lo que plantea es el cálculo del porcentaje de pacientes con evento que han aumentado su probabilidad de tener un evento, más el porcentaje de pacientes sin evento que han reducido su probabilidad de tener dicho evento. 6 Si en lugar de calcular el porcentaje de eventos y no eventos cuya probabilidad aumenta en la dirección adecuada, calculamos la suma del aumento de probabilidades neta para eventos más la disminución para no eventos, tenemos el índice de discriminación neta (IDI: Integrated Discrimination Index). 1.2.2.3 Utilidad Clínica Finalmente resta comprobar si un modelo resulta clínicamente útil en nuestra práctica asistencial, es decir si las predicciones arrojadas por el modelo predictivo suponen una mejoría en nuestra toma de decisiones sobre los pacientes. Este concepto pasa indefectiblemente por estimar puntos de corte, es decir, dado un abanico de predicciones para cada una de las diferentes combinaciones posibles de las variables predictivas, predicciones que se ubicarán idealmente en el rango del 1 al 100% de ocurrir el evento, para establecer el punto de corte óptimo de predicción por encima del cual considerar a los pacientes como de alto riesgo y por debajo de él de bajo riesgo. Así por ejemplo en nuestro modelo predictivo de estimación de padecer un cáncer de próstata, podemos estimar que tras evaluar edad, PSA y tacto rectal todos aquellos pacientes con más de un 70% de riesgo de padecer un cáncer de próstata son en realidad de “alto riesgo” y por tanto subsidiarios de biopsia prostática y viceversa, éste sería nuestro punto de corte escogido. Sin embargo es extremadamente complejo estimar el punto de corte óptimo, pues son muchos los factores que entran en juego: ¿es igual de trascendente un falso positivo que un falso negativo?, ¿cuál nuestra capacidad de asunción de diagnósticos?,… Para evidenciar la utilidad clínica de escoger un determinado punto de corte sobre cada modelo se consideran habitualmente los siguientes parámetros: Esto lo tenemos que rehacer o discutir, tanto el NRI como el IDI son parámetros sobre la validez del modelo que tienen que ver con la capacidad de discriminación más que con la utilidad clínica. Ambos parámetros están muy orientados a un caso claro, que es el estudio de nuevas variables predictivas, y en concreto, que aportan estas nuevas variables para mejorar un modelo predictivo. Nos basamos en tener ya un modelo y queremos ver que nos aporta añadir una o varias nuevas variables predictivas. No deberías meterlo con la utilidad clínica. 7 Beneficio Neto4: Suma ponderada de las clasificaciones positivas verdaderas. Este parámetro nos da una idea de la utilidad clínica del modelo, intenta ponderar el efecto de las buenas clasificaciones que aporta el modelo (VP) y el de las clasificaciones falsas positivas dándoles una ponderación “w”, así el Beneficio Neto (BN) se computa del siguiente modo: [BN = (VP – w*FP) / N]. o o o o VP: verdaderos positivos FP: falsos positivos N: número total de pacientes w: ponderación de los falsos positivos: este valor se calcula a partir del punto de corte escogido en tanto por 1, estableciendo un cociente entre el daño de tratar a un falso positivo y el beneficio de tratar a los verdaderos positivos, derivados de aplicar un determinado punto de corte. Así, supuesto un punto de corte del 70%, w = 0,7 / (1 - 0,7) = 2,3. A partir de aquí conocidos los VP, FP y N de nuestro modelo, podremos calcular el beneficio neto de aplicar el punto de corte del 70%. La interpretación del resultado (BN) es el porcentaje de pacientes que se beneficiarán de un tratamiento adecuado al ser correctamente identificados con respecto a la decisión de tratar a todos con el mismo protocolo. Curvas de Decisión5: Beneficios netos obtenidos según la aplicación de diferentes puntos de corte. Como la decisión de un determinado punto de corte puede no ser unánime, Vickers et al5 idearon una representación gráfica en la que ubican en el eje de abscisas diferentes puntos de corte y en el de ordenadas el beneficio neto derivado de aplicar cada uno de los diferentes puntos de corte. Es importante recordar que el valor del AUC nos informa de la capacidad de discriminación del modelo, pero no nos proporciona un punto de corte a partir del cual se pueda clasificar a los pacientes como de alto o bajo riesgo. El índice de Youden es un valor que consigue el mejor punto de corte en cuanto al equilibrio sensibilidad-especificidad, pero no siempre son igualmente interesantes la correcta clasificación de ambas categorías. Sin embargo, la curva de decisión nos permite analizar la ventaja de aplicar el modelo para distintas separaciones entre pacientes de bajo y alto riesgo. Esto nos proporciona un catálogo de valores para los cuáles el modelo nos proporciona una buena separación entre los grupos, de manera que el criterio clínico sobre el mayor interés en clasificar a un grupo que llamaremos positivo, venga avalado por la utilidad clínica del modelo cuantificado en su beneficio neto. 8 En estas gráficas se traza también la línea correspondiente al beneficio neto derivado de tratar a todos los pacientes así como el de no tratar a ninguno, circunstancia en la que evidentemente el BN será “0”. Así cuando la línea de BN de nuestro modelo se separe de la de tratar a todos los puntos de corte correspondientes empezarán a ser dignos de ser tenidos en consideración, y del mismo modo cuando la línea de BN de nuestro modelo se cruce con la de “BN = 0” resultado de no tratar a ninguno, los puntos de corte correspondientes serán intrascendentes (Figura 3). Estas Curvas de decisión de Vickers permiten comparar diferentes modelos, podemos analizar para qué puntos de corte obtenemos un mayor beneficio neto aplicando un modelo u otro, de manera que nos permite identificar el mejor modelo en cada caso. Beneficio neto de tratar/ diagnosticar a todos Beneficio neto de no tratar/diagnosticar a ninguno Figura 3: Curva de decisión Con todo lo expuesto hasta ahora hemos de ser capaces de enjuiciar un modelo predictivo como para ver si las probabilidades del evento se corresponden con la frecuencia con la que se observa en la realidad (calibración), si el modelo asigna más riesgo del evento a quien lo tiene y menos al que no lo tiene (discriminación), y cuál es el beneficio neto de aplicar uno u otro punto de corte de la predicción (curvas de decisión). Resta decir que cuando los modelos predictivos son validados sobre la muestra con la que fue generado el modelo, suelen tender a cierto “optimismo” en el cálculo de sus parámetros. Para evitar este sesgo, es conveniente someter el modelo a una validación interna. Dicha validación supone analizar el comportamiento del modelo en remuestreos de la base de datos original, generalmente mediante técnicas de tipo, bootstrapping, y evaluar estos parámetros. Finalmente en el mejor de los escenarios, el modelo predictivo es validado en una muestra ajena a la que se usó para su génesis, es lo que se 9 conoce como validación externa y que nos evidencia la verdadera realidad clínica del modelo. Veamos a continuación los diferentes modelos predictivos publicados y cómo se defienden de este enjuiciamiento metodológico. 1.3 Modelos Predictivos del Riesgo de padecer un Cáncer de Próstata6,7: En la actualidad existen infinidad de modelos predictivos en el entorno del cáncer de próstata e incluso ya no en la probabilidad de órganoconfinación, progresión bioquímica tras cirugía o radioterapia, o evolución hacia o después de la quimioterapia, sino específicamente en lo que aquí nos ocupa, en el riesgo de padecer un cáncer de próstata, bien en primera o en sucesivas biopsias. Hemos revisado las publicaciones disponibles en Medline cruzando “prostate cancer” AND “biopsy” AND “predictive model” OR “nomogram” y a partir de ello hemos configurado las siguientes dos tablas: en la Tabla 1 se presentan los diferentes modelos predictivos identificados y las variables predictivas incluidas en ellos; en la Tabla 2 presentamos las características de validación de los mismos de acuerdo a los parámetros anteriormente reseñados. En esta exhaustiva revisión hemos analizado una treintena de modelos identificados a través de la base de datos Medline, son muchas las variables incluidas en los modelos que pudiéramos considerar clásicos al incluir variables habituales como PSA, tacto rectal, PSA-libre y hallazgos de la ecografía transrectal, tanto anomalías de imagen como volumetrías de zona transicional y próstata global que permitan calcular PSAD o PSAD-Zona Transicional, además de otras muchas (Tabla 1). No debemos olvidar por otro lado la prometedora aparición de nuevos marcadores como los pormenorizados en otro capítulo de esta misma monografía (PCA3, (-2)proPSA/Prostate Health Index, gen de fusión TMPRSS2-ERG) en avanzado estudio de aplicabilidad clínica y formando parte de incipientes modelos pronósticos, tanto en forma de nomogramas procedentes de modelos de regresión logística como dentro de redes neuronales artificiales. Y otros en estudio como algunas de las restantes 12 kalicreínas hasta ahora identificadas al margen de las 3 inicialmente identificadas, la citoquina inhibidora de macrófagos (MIC-1), el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), la caveolina 1 (cav-1), la anexina A3 (ANXA3), o marcadores de metilación entre otros. Su inclusión en modelos predictivos multivariantes ha obtenido prometedoras áreas bajo la curva ROC 10 con incluso valores de 0,89 a expensas de ulteriores validaciones externas y evaluación del resto de parámetros, calibración y utilidad clínica38. En definitiva nuestra revisión pretende: Detallar los diferentes modelos predictivos de la detección de un cáncer de próstata mediante biopsia. Mostrar las variables incluidas en cada uno de ellos de modo que el interesado en su aplicación conozca qué modelos son de aplicabilidad en su medio, en función de la disponibilidad de parámetros predictivos. Y pormenorizar los parámetros de validez testados en dichos modelos de acuerdo al paradigma previamente expuesto, constatando en líneas generales que son infrecuentes sus validaciones externas así como que: o El parámetro evaluado más habitualmente es la capacidad de discriminación en forma del AUC-ROC. o Algunos modelos describen gráficamente su calibración entre la probabilidad predictiva de cáncer y la incidencia del mismo. o Y excepcionalmente algunos, concretamente las más recientes calculadoras de riesgo, examinan la utilidad clínica del modelo mediante curvas de decisión Concluir qué modelo es el mejor de entre todos ellos no es factible en realidad, pues aún admitiendo que intuitivamente su parámetro de comparación AUC-ROC es bastante similar entre ellos situando a algunos en la horquilla superior del rango, lo realmente necesario para dirimir cuál de ellos es el mejor sería enfrentarlos a una misma serie, idealmente la propia de cada entorno, y tras ello, analizando el beneficio neto que arrojan las curvas de decisión, poder conocer el de mayor beneficio neto para determinados puntos de corte. Esta comparación no se ha hecho en líneas generales y empieza a hacerse en algunos entornos concretos con las calculadoras de riesgo39. 11 Tabla 1: Modelos predictivos para la estimación de la existencia de cáncer de próstata en la biopsia: variables consideradas. Modelos / Variables Optenberg et al.8 Bababian et al.9 Eastham et al.10 Virtanen et al.11 Finne et al.12 Horninger et al.13 Kalra et al.14 Garzotto et al.15 Finne et al.16 Karakiewicz et al.17 Porter et al.18 Suzuki et al.19 Thompson et al.20 Chun et al.21 Nam et al.22 van Vugt et al.23 PSA Edad Tacto Rectal ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ECO / ECOTR ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ¿Biopsias previas? / AP PSAv Nº cilindros PSAComplex IPSS / Síntomas Vasectomía CPK PAP ○ ○ ○ ○ ○ Raza Antecedentes CaP ○ ○ ○ ○ PSAlibre ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 12 O’Dowd et al.24 LópezCorona et al.25 Remzi et al.26 Yamke et al.27 Chun et al.28 Walz et al.29 Snow et al.30 Carlson et al.31 Djavan et al.32 Stephan et al.33 Porter et al.34 Matsui et al.35 Benechi et al.36 Yanke et al.37 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ PSA: Antígeno prostático específico; PSAv: Velocidad de PSA; ECO / ECO-TR: hallazgos y medidas de ecografía abdominal o transrectal; CaP: Cáncer de próstata; AP: Anatomía patológica (PIN de alto grado, ASAP); CPK: Creatín fosfokinasa; PAP: Fosfatasa ácida prostática; IPSS: International Prostate Symptom Score 13 Tabla 2: Modelos predictivos para la estimación de la existencia de cáncer de próstata en la biopsia: características y parámetros de validez. Validación Interna Modelos / Variables Año Tipo N Optenberg et al.8 1997 Bababian et al.9 Eastham et al.10 Virtanen et al.11 Finne et al.12 Horninger et al.13 1998 1999 1999 2000 2001 Tabla de probabilidad Grupos de Riesgo Nomograma Red neuronal Red neuronal Red neuronal Kalra et al.14 Garzotto et al.15 Finne et al.16 Karakiewicz et al.17 Porter et al.18 Suzuki et al.19 Thompson et al.20 2003 2003 2004 2005 2005 2006 2006 Chun et al.21 2007 Nam et al.22 2007 van Vugt et al.23 2012 O’Dowd et al.24 López-Corona et al.25 2000 2003 Red neuronal Nomograma Red neuronal Nomograma Red neuronal Nomograma Calculadora de riesgo1 Nomograma Nomograma / Calculadora de riesgo2 Calculadora de riesgo3 Nomograma Nomograma Validación Externa Calibración Discriminación 633 Gráfico 0,808 Curvas de Decisión -- Calibración Discriminación Gráfico 0,761 Curvas de Decisión -- 151 700 212 656 3474 0,945 0,75 0,812 -No disponible 348 1239 1775 6469 3814 824 5519 -Gráfico --No disponible ---Gráfico ---- ------ ------ ------ ------ 0,825 0,73 0,76 0,78 0,72 – 0,76 0,818 0,702 – 0,698 -------- ---Gráfico --Gráfico ---0,69921 - 0,77 0,72 – 0,76 -0,56 – 0,72 ------Sí38,39,40,41,42 2900 Gráfico 0,767 -- Gráfico 0,727 – 0.755 -- 3108 Gráfico 0,74 – 0,77 -- Gráfico 0,67 – 0,72 Sí42 3624 Gráfico 0,79 Sí Gráfico 0,77 Sí41 813 343 -Gráfico 0,698 0,70 --- --- --- --- 1 Prostate Cancer Prevention Trial Prostate Cancer Risk Calculator (PCPT-RC). http://deb.uthscsa.edu/URORiskCalc/Pages/uroriskcalc.jsp Sunnybrook nomogram–based prostate cancer risk calculator (SRC). (http://sunnybrook.ca/content/?page=OCC_prostateCalc ) 3 European randomized study of screening for prostate cancer - Risk Calculator (ERSP-RC). http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/via.html 2 14 Remzi et al.26 Yamke et al.27 Chun et al.28 Walz et al.29 Snow et al.30 Carlson et al.31 2003 2005 2007 2006 1994 1998 Djavan et al.32 Stephan et al.33 Porter et al.34 Matsui et al.35 Benechi et al.36 Yanke et al.37 2002 2002 2002 2004 2006 2006 Red neuronal Nomograma Nomograma Nomograma Red neuronal Tabla de probabilidad Red neuronal Red neuronal Red neuronal Red neuronal Red neuronal Nomograma 820 230 2393 161 1787 3773 -Gráfico Gráfico Gráfico -Gráfico 0,83 0,71 0,757 0,75 0,87 -- ------- --Gráfico ---- --0,743 ---- ------- 974 1188 319 228 1030 8851 ------- 0,876 – 0,913 0,84 – 0,88 0,76 0,793 0,799 0,75 ------- ------- ------- ------- 15 1.4 Modelos Pronósticos de Riesgo tras el diagnóstico de un Cáncer de Próstata: Tras ser diagnosticado un cáncer de próstata surge el siguiente dilema en la toma de decisiones, estimar el pronóstico de nuestro paciente, su riesgo diferenciado en función de las variables predictivas conocidas hasta el momento. Al margen de que los marcadores moleculares anteriormente referidos tienen un interesante y amplio desarrollo en su implicación no solo diagnóstica sino igualmente pronostica como ya se detalla en otro capítulo de esta misma monografía, lo cierto es que las clasificaciones predictivas en cáncer de próstata se estratifican habitualmente en base a tres parámetros muy concretos: el valor del PSA, el estadio clínico de acuerdo a la clasificación TNM, y la suma de Gleason de la biopsia. Sobre estos tres parámetros se construyen las clasificaciones de riesgo que habitualmente manejamos: grupos de riesgo de D’Amico, grupos de riesgo de la National Cancer Comprehensive Network (NCNN), y los grupos de riesgo de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC)-TNM 2010 (Tabla 3). Estos patrones clasificatorios se caracterizan porque: a) Son relativamente fáciles de memorizar y por ende cualquier paciente puede ser inmediatamente clasificado en el grupo correspondiente. b) Son intuitivos, pues se basan en las variables habituales al uso y en su coherente estratificación creciente, a mayor grado en cada variable, mayor gravedad. c) Se correlacionan en buena medida con el pronóstico. Pero los modelos pronósticos no sólo se confeccionan como “Grupos de riesgo” sino que igualmente existen nomogramas, modelos predictivos multivariantes, relacionados con el pronóstico tras el diagnóstico y tratamiento de un cáncer de próstata (Tabla 4). Igualmente son potencialmente evaluados con el paradigma testado en el epígrafe 1 de este capítulo si bien recogiendo el c-índex en lugar del AUC-ROC para estimar la discriminación del modelo al tratarse de series temporales. Al margen de que los grupos pronósticos resulten más intuitivos que los modelos predictivos multivariantes, lo cierto es que los primeros presentan algunas limitaciones58 y de hecho existen ya análisis comparativos como el que Lughezzani et al59 realizaron sobre 1976 pacientes sometidos a prostatectomía radical y en el que evaluaron la capacidad pronóstica de los grupos de riesgo de D’Amico44, el índice CAPRA47 y el nomograma de Stephenson48 para clasificar a los pacientes respecto a la supervivencia libre de recidiva bioquímica (SLRB): 16 En esta validación externa el c-índex de los Grupos de Riesgo de D’Amico fue de un 70,4% frente a un 74,3% y 75,2% del índice CAPRA y el nomograma de Stephenson. D’Amico y CAPRA levemente infraestimaron la realidad en las curvas de calibración, mientras que el nomograma de Stephenson presentó una ligera sobrestimación. Todas ellas intrascendentes en general pero sí interesantes de conocer. Sí merece la pena recabar un aspecto práctico que aboga por el uso de nomogramas o el índice CAPRA frente a la estratificación en Grupos de Riesgo: o Los Grupos de Riesgo de D’Amico establecen 3 estratos (Bajo Riesgo, Riesgo Intermedio y Alto Riesgo). Ello hace que en esta validación externa sobre 1976 pacientes las SLRB a 3 años sean del 93%, 72% y 44% respectivamente, y a 5 años 85%, 60% y 30% para cada uno de esos grupos. Es decir que todos y cada uno de los pacientes son encasillados en una de esas 3 posibilidades sin posibilidad de mayor individualización. o El índice CAPRA ofrece 10 posibilidades de clasificación, si bien los autores de esta validación comparativa los reclasificaron en 7 grupos pronósticos, las probabilidades de SLRB a 3 años no se situaron en el rango anterior del 44 al 93% sino en uno mucho más amplio e individualizable en 7 posibilidades y que iban del 24 al 91%, y a los 5 años del 8 al 85%. o Y con el nomograma de Stephenson con 10 grupos posibles de riesgo agrupados por sus deciles de probabilidad, el rango a 3 años iba del 13 al 94%, y a 5 años del 10 al 94%. Con todo ello apreciamos que los parámetros de evaluación en esta validación externa acreditan a estos modelos predictivos en el análisis global de la serie de 1976 pacientes para predecir SLRB tras prostatectomía, pero escogido un paciente individualmente, y eso es lo que ocurre en la práctica clínica diaria, la estratificación de D’Amico para un Alto Riesgo le asignaría una inconcreta probabilidad de SLRB a 3 años de un 44% en el peor de los pronósticos mientras que si recurrimos al índice CAPRA o al nomograma de Stephenson su predicción será mucho más concreta e individualizada y con ello realista pudiendo llegar a ser de un ínfimo 24 ó 13% respectivamente. Lo cual es mucho más útil y esclarecedor que el ambiguo y elevado 44% de SLRB para el grupo de peor pronóstico. Nuevamente hemos pretendido en este epígrafe recoger los diferentes modelos pronósticos existentes tras el diagnóstico de cáncer de próstata, pormenorizando las variables que incluyen como estimadores, y recogiendo sus parámetros de validez interna y externa a través de su capacidad de discriminación. 17 Escoger cuál es el mejor de todos ellos nuevamente pasa por el ejercicio descrito anteriormente: Reconocer las variables predictivas a nuestro alcance para escoger los modelos de nuestro interés. Y tras enfrentarlos a una misma serie, idealmente la nuestra, y aplicando las curvas de decisión, identificar aquél con un mayor beneficio neto para un determinado punto de corte en el caso de tratarse de modelos pronósticos tipo nomogramas. Si se trata de grupos de riesgo tipo D’Amico, NCCN, o UICC-TNM, recordar que cuanto más simples (D’Amico, 3 escuetos grupos pronósticos) más fáciles de recordar, pero cuanto “más complejos” y con ello más posibilidades de estratificación (NCCN-2012, 5 grupos pronósticos; y UICCTNM 2010 igualmente 5 grupos pronósticos pues el grupo II se divide en otros dos subgrupos IIA y IIB) realmente nuestros pacientes tendrán un grupo clasificatorio más específico y ajustado y con él un pronóstico más exacto como reflejaba el ejemplo práctico de Lughezzani et al59. Tabla 3: Grupos pronósticos en cáncer de próstata. Bajo Riesgo Riesgo Intermedio Alto Riesgo Muy Bajo Riesgo Bajo Riesgo Riesgo Intermedio Alto Riesgo Muy Alto Riesgo I IIA IIB Grupos de Riesgo de D’Amico44 cT1c-cT2a y Gleason < 7 y PSA < 10 ng/mL. cT2b o Gleason 7 o PSA: > 10 y < 20 ng/mL. cT2c o Gleason > 7 o PSA > 20 ng/mL. Grupos de Riesgo NCCN-201245 cT1c y Gleason < 7 y PSA < 10 ng/mL. y < 3 cilindros de biopsia (+) con < 50% afectado en cada uno y PSAD < 0,15 ng/mL/cc cT1-cT2a y Gleason < 7 y PSA < 10 ng/mL. cT2b-cT2c o Gleason 7 o PSA: 10-20 ng/mL. cT3a o Gleason > 7 o PSA > 20 ng/mL. o bien 2 ó los tres parámetros del Riesgo Intermedio en un mismo paciente cT3b-cT4 o bien 2 ó los tres parámetros del Alto Riesgo en un mismo paciente Grupos Pronósticos UICC/TNM-201046 T1a-c N0 M0 PSA < 10 Gleason < 7 T2a N0 M0 PSA < 10 Gleason < 7 T1-T2a N0 M0 PSA X Gleason X T1a-c N0 M0 PSA < 20 Gleason = 7 T1a-c N0 M0 10 < PSA < Gleason < 7 20 T2a N0 M0 PSA < 20 Gleason < 8 T2b N0 M0 PSA < 20 Gleason < 8 T2b N0 M0 PSA X Gleason X T2C N0 M0 Cualquier Cualquier PSA Gleason 18 III IV T1-T2 N0 M0 PSA > 20 T1-T2 N0 M0 T3a-b N0 M0 T4 N0 M0 Cualquier T Cualquier T N1 M0 Cualquier N M1 Cualquier PSA Cualquier PSA Cualquier PSA Cualquier PSA Cualquier PSA Cualquier Gleason Gleason > 7 Cualquier Gleason Cualquier Gleason Cualquier Gleason Cualquier Gleason Tabla 4: Modelos pronósticos tras tratamiento en cáncer de próstata. Autor Año NCCN TNM-2010 D’Amico et al.44,† Cooperberg et al.47,‡ Stephenson et al.51 D’Amico et al.49 Walz et al.50 Stephenson et al.51 Suardi et al.52 Pisansky et al.53 D’Amico et al.44 Kattan et al.56 Estimació n N Variables Estratificación de Riesgos (independientemente del tratamiento propuesto) 2011 --- Gleason-Bx, Estadio clínico, PSA 2010 --- Gleason-Bx, Estadio clínico, PSA Predicción preoperatoria de Recidiva Bioquímica 1998 A 3 y 5 años 888 Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA 76% 75,2 – 79% -- -- -- 82% 86% 79 – 81% 77 – 81% 78 - 86% -- -- 1998 2000 -73% -76% 71% -- A 3 y 5 años A 5 años 143 9 197 8 D’Amico et al.49 1998 2001 A 5 años 920 2010 A 9 años 593 1 † -- 66% A 3 y 5 años 2007 Potters et al.57 --- Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA, Edad, % de biopsia positiva 2006 A 1 y 10 Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA, años Año de intervención, Número de cilindros positivos y negativos Predicción postoperatoria de Recidiva Bioquímica 1998 A 2 años 862 Gleason-Bx., Estadio patológico, PSA, Márgenes quirúrgicos 2009 A 2 años 291 Gleason-Bx., Estadio patológico, 1 PSA, Márgenes quirúrgicos 2005 A 10 años 188 Gleason-Bx., Estadio patológico, 1 PSA, Márgenes quirúrgicos, Año de intervención 2008 A 5, 10, 15 y 601 Gleason-Bx., Estadio patológico, 20 años Márgenes quirúrgicos, Tipo de cirugía, Radioterapia adyuvante Predicción pre-Radioterapia externa de Recidiva Bioquímica 1997 A 5 años 500 Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA 2005 Zelefsky et al.55 Kattan et al. --- 65,5 – 70,4% 68 – 81% Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA, Hormonoterapia neoadyuvante, Dosis de radioterapia A 5 y 10 225 Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA, años 3 Hormonoterapia neoadyuvante, Dosis de radioterapia Predicción pre-Braquiterapia de Recidiva Bioquímica A 5 años 218 Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA 56 Discriminación Interna Extern a 766 104 2 Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA, Radioterapia externa Gleason-Bx., Estadio clínico, PSA, Isótopo, Dosis mínima al 90% de próstata, Radioterapia externa -- -- -- 61 – 64% 71% -- “Grupos de Riesgo de D’Amico”; ‡ “Índice CAPRA: Cancer of the Prostate Risk Assessment” 19 1.5 Conclusiones Tanto en lo que atañe a los modelos predictivos de biopsia positiva como a los modelos pronósticos tras el diagnóstico de cáncer de próstata: Existen múltiples modelos actualmente disponibles en formato de nomogramas o calculadoras de riesgo disponible on-line. Idealmente deberíamos escoger aquéllos que testados en nuestro medio presenten: o Una buena capacidad de discriminación. o Deberemos conocer cuál es su calibración para saber si sobrestiman o infraestiman la realidad. o Y el punto de corte discriminatorio entre pacientes a biopsiar o no, o tratar de uno u otro modo debería escogerse mediante el beneficio neto obtenido en la curvas de decisión. Si no es factible realizar la validación en nuestro medio, una buena opción sería en atención a la literatura escoger un modelo: o Cuyas variables predictivas estén disponibles en nuestro medio. o Y daremos por válidas las validaciones externas (calibración, discriminación y curvas de decisión / puntos de corte) publicados por otras series. 20 2.-VIGILANCIA ACTIVA EN CANCER DE PROSTATA 2.1-INTRODUCCIÓN; SOBREDETECCIÓN DE CÁNCER EN LOS PROGRAMAS DE SCREENING Sobrediagnosticar un cáncer es determinar que un cáncer no va a causar muerte ni sintomatología alguna al paciente. ¿Qué urólogo no ha tenido la sensación de haber fastidiado la vida a una persona física y mentalmente sana, por la noticia de padecer un cáncer de próstata sabiendo que esto no era así? La respuesta es fácil; cualquier urólogo que no se dedique a la oncología. Pero la única certeza de que este cáncer ha sido sobrediagnosticado es cuando paciente muere sin síntomas por otra causa. Entre el diagnóstico de un cáncer y muerte del paciente, discurren de forma arbitraria el sobretratamiento, infravaloración de cáncer clínicamente relevante, y lo que es más importante, ansiedad y la calidad de vida de nuestros pacientes. el la la la La prevalencia de cáncer de próstata (CaP) como enfermedad microscópica en estudios de autopsia es un hecho conocido desde hace tiempo; como regla nemotécnica conviene conocer que la posibilidad porcentual aproximada de padecer CaP microscópico es equivalente a la década de la vida (70% para los de 70-79 años)60, y esta posibilidad se ha estipulado, si se analizarán al completo los órganos en el estudio autópsico, que sea del 90% para CaP, 99,8% para carcinoma de tiroides y de 45-90% para cáncer de mama61. Los estudios aleatorizados de detección precoz o screening son el mejor ejemplo de sobrediagnóstico. En la figura 1 se representan las tasas de detección de tumores clínicamente localizados en programas de screening, que es el objetivo de los mismos. El screening en CaP ha supuesto un descenso en la mortalidad por CaP de 38/100.000 hab. en 1995 a 22/100.000 hab. en 2006 en USA62. A medida que existe un mayor seguimiento, la reducción de la tasa de mortalidad inicialmente publicada para el ERSPC va siendo mayor; en la rama sueca del mismo, la tasa absoluta de reducción de mortalidad por CaP fue de 0,40% (IC 95% 0,17-0,64), pasando de 0,90% en el grupo control frente a 0,50% en el grupo sujeto a screening63. Pero al margen del apoyo institucional o no del screening poblacional un hecho evidente es el screening oportunista que actualmente se está llevando a cabo en España, además del irrefutable hecho del incremento del diagnóstico progresivo al ir detectándose más y más gente, por el efecto “llamada” que esto tiene en la población. 21 Figura 1. Tasa de detección de tumores clínicamente localizados en tumores sometidos a programas de screening Colorrectal = 39% Mama = 63% Cuello uterino = 55% Próstata = 90% Por lo tanto en epidemiología del CaP estamos conjugando un probable sobrediagnóstico con una reducción de la mortalidad cáncer específica. Y en la ecuación de esta potencial contradicción radica un sobretratamiento quizá no necesario para muchos pacientes. Desde el punto de vista de urólogo clínico, las estrategias para minimizar este sobretratamiento pasan por estudiar más para informar mejor a nuestros pacientes, involucrándolos en la terapéutica escogida, perfeccionar nuestras herramientas de clasificación de riesgo del CaP y por último, perfeccionar nuestras distintas armas y habilidades terapéuticas para disminuir sus efectos adversos. Para un paciente, y probablemente también para las autoridades sanitarias de un país, no es lo mismo que ante el dilema de someterse a screening o no, que se les informe de que, en caso que tuviera un CaP, el número necesario a tratar para salvar a un paciente sería de 1263 o de 4864 y sin embargo entre ambas publicaciones hay un año de diferencia y 5 de seguimiento medio. En cuanto a las herramientas de clasificación del riesgo de CaP, en otros capítulos de esta monografía se describe el esperanzador panel de biomarcadores y técnicas radiológicas que esperemos en un futuro a medio plazo mejoren nuestras actuales posibilidades. Por otro lado, es inherente al desarrollo tecnológico y al esfuerzo individual de cada profesional que el perfeccionamiento de nuestras armas y habilidades terapéuticas mejore día a día. Sin duda, la vigilancia activa (VA), definida como una opción de manejo a cualquier edad de determinados CaP de riesgo bajo o intermedio, que conlleva un riguroso seguimiento clínico y patológico (rebiopsias) hasta que determinados criterios de progresión objetiva aconsejen el tratamiento activo de dicho tumor con intención curativa, es una alternativa que cada día cobra más relevancia entre los urólogos y nuestros pacientes (si están bien informados). Pero como desarrollaremos en este 22 capítulo, falta perfeccionar los criterios de selección, los protocolos de seguimiento, los criterios de progresión y sobre todo conocer los resultados a largo plazo de los estudios aleatorizados actualmente en marcha para poder establecerse con más evidencia en nuestro quehacer diario y reducir los problemas del sobretratamiento sin desperdiciar las ventajas del screening en CaP. 2.2-DEFINICIÓN DE CÁNCER DE PRÓSTATA INDOLENTE O CLÍNICAMENTE INSIGNIFICANTE; CONSIDERACIONES ANATOMO-PATOLÓGICAS Es frecuente que la literatura use de forma similar en artículos de VA los términos de CaP insignificante, CaP indolente o CaP latente; por ello pensamos que es bueno aclarar ciertos conceptos (figura 2): - - - - CaP latente; aquél que no se diagnostica por rutina clínica, que no se llega a biopsiar pero que el paciente tiene en su próstata y que le acompaña de forma asintomática, y que se objetiva en series de autopsia en el estudio anatomopatológico de piezas de cistoprostatectomías. CaP mínimo o indolente; aquél que es Gleason ≤3+3 y tiene un volumen tumoral entre 0,2cc y 0,5cc y es órgano confinado en pieza de PR CaP patológicamente insignificante; aquél que es Gleason ≤3+3 y tiene un volumen tumoral ≤ 0,2cc y es órgano confinado en pieza de PR CaP clínicamente insignificante; este término contempla la definición del CaP indolente en un contexto clínico En la era PSA, se han comparado 127 CaP latentes con 617 CaP detectados en programas de screening y operados por PR, objetivándose que los cT1c detectados por screening eran más frecuentemente multifocales (73% vs 37%), tenían mayor volumen tumoral de media (0,85cc vs 0,16cc), la mayoría eran extraprostáticos (19% vs 6%) y menos frecuentemente clínicamente insignificantes (33% vs 81%) que los detectados en piezas de cistoprostatectomía65. Por lo tanto, esa mayor agresividad de los tumores detectados por screening frente a los latentes parece derivarse del mayor volumen tumoral, recalcando la importancia de este concepto en dicha definición. En otro estudio similar, no se objetivó ninguna relación entre el PSA y el volumen tumoral ni con la presencia o ausencia de CaP (3,1 vs 1,1ng/ml, p=0,06); pese a que 31 pacientes (53%) con CaP en pieza de cistoprostatectomía eran significativos según criterios de Stamey, solo uno desarrolló metástasis a un seguimiento medio de 3 años66. El punto de corte de 0,5cc proviene de un análisis de CaP latente en 139 piezas de cistoprostatectomía de la era prePSA en donde se encontraron 55 CaP, 23 donde se concluyó que los CaP > de 0,5cc correspondían al 8% (11 casos con volúmenes de 0,5 a 6,1cc) de los latentes detectados que podrían haber sido diagnosticados con un CaP clínicamente significativo67, sin tener en cuenta ni el Gleason ni el pT. Con estas mimbres, ese dintel pasó luego a ser criterio definitorio de CaP insignificante (≤0,2cc) o mínimo (≤0,5cc)68. Recientemente se empieza a cuestionar el punto de corte de 0,5cc como volumen que marque la significación clínica de un CaP cuando ésto se ha estudiado en piezas de PR de pacientes provenientes de programas de screening, donde se ha demostrado que la importancia del grado y del estadio superan a la del volumen y que por tanto un tumor clínicamente insignificante puede ser un Gleason 3+3, órgano confinado que llegue a tener volúmenes de hasta 1,3cc69. Figura 2. Esquema de los distintos estratos de CaP en una sociedad occidental CaP significativo CaPcurabl e CaP indolente Reservorio de CaP latente CaP detectado por PSA screening CaP en autopsias y CTR en la era PSA Por todo ello, es de esperar que los actuales nomogramas que cuantifican las variables clínico-patológicas al diagnóstico con la intención de predecir la detección de CaP indolente en pieza de prostatectomía (definido por el volumen tumoral) 70,71, puede que deban ser recalculados dada la controversia con el volumen y su valor pronóstico, reforzándose el valor pronóstico del Gleason y el estadio patológico en pieza de PR como endpoints pronósticos con mayor peso. Otra idea que se ha propuesto en la literatura para evitar el sobretratamiento es la reclasificación patológica del CaP estableciendo una “lesión indolente de origen epitelial” (IDLE en inglés)72 de modo similar que la neoplasia epitelial urotelial papilar de bajo potencial maligno en vejiga, evitando el diagnóstico de “cáncer” de próstata para determinados CaP Gleason ≤6 de bajo riesgo; sin embargo, y tal como pasa con el ASAP, ello no evitará el seguimiento clínico exhaustivo y la necesidad de re-biopsia en un protocolo similar a los de vigilancia activa. 24 La importancia de mejorar los criterios de inclusión de los pacientes candidatos a VA ha dado pie a que muchos grupos se planteen una rebiopsia temprana más extensa que la 1ª y una revisión central de la patología por un uropatólogo, por el riesgo de infragradación (no diagnosticar un patrón de Gleason 4), lo que ha llevado a descartar hasta un 23-30% de pacientes inicialmente candidatos a VA73-75. De 350 pacientes inicialmente considerados para VA, 112 (32%) fueron excluidos por no cumplir los criterios tras la biopsia transperineal rutinaria de 24-32 cilindros; de los que siguieron cumpliéndolos tras ésta, sólo el 2,8% requirieron tratamiento activo a 2 años de seguimiento (Abs. 759, EUA2012), lo que es un porcentaje muy inferior al de series de VA clásicas en donde los pacientes se incluyen tras biopsias transrrectales estándar. 2.3-SELECCIÓN Y MODELOS PREDICTIVOS PARA VIGILANCIA ACTIVA En la tabla 1 se escenifica la gran variabilidad de criterios clínico-patológicos utilizados por distintos autores para la inclusión de pacientes en VA, muchas veces basados en análisis retrospectivos unicéntricos de criterios de buen pronóstico. Tabla 1. Criterios de inclusión en VIGILANCIA ACTIVA utilizados por distintos autores73,75-79 Klotz* Dall´Era van den Berg van As RMH PRIAS Soloway J. Hopkins Adamy Gleason≤7 x - - x x - - - - Gleason≤6 x x x x - x x x x x - - - - X - ≤ 33% bx + (≤20%) ≤50% afecto bx x x - x - - - x x x - - - x x X (≤3) ≤ 2 bx+ x cT≤T2c - x x - - x x - - cT≤T2b - x x - - x x - - cT1c x x x x x x x x x cT≤T2a x x x x x x x - x 25 PSA ≤10 x - x x x x x - PSA≤15 x - - x x - - - PSA ≤20 - - - - - - - - PSAd < 0,2 - - x - x - x - - - x PSAd < 0,15 x Bx; cilindro, RMH; Royal Marsden Hospital, * Klotz et al incluyen pacientes con Gleason ≤6 y PSA≤15 y en mayores de 70 años pueden tener Gleason 3+4, Kattan et al propusieron en 2003 un nomograma para predecir CaP indolente en pieza de PR que incluía el PSA, cT, el patrón de Gleason 1º y 2º, el volumen prostático por ecografía, los milímetros de CaP y los milímetros de tejido normal en el tejido biopsiado70; ese nomograma se validó por Steyerberg et al en 247 pacientes cT1c-2a del ERSPC tratados con PR con un 49% de incidencia de CaP indolente, cuando se esperaba encontrar una media de alrededor de 20% (p<0,001); el valor de las variables individuales fue similar y la capacidad discriminativa de la validación adecuada (AUC 0,76), por lo que se construyó un nuevo modelo recalibrado del mismo nomograma con las mismas variables predictoras71. Pese al uso de esas variables y esos nomogramas, se sabe que aproximadamente nos equivocamos en un 30% de los casos, lo que correspondería a un 30% de pacientes que se incluirían en programas de VA con posibilidades de tener un CaP clínicamente significativo. En nuestro país, el grupo de Vall d´Hebron ha demostrado que a los criterios que definen un CaP de bajo riesgo, la adicción de la variable volumen prostático (punto de corte 45cc) y de la presencia de un solo cilindro positivo, la especificidad del modelo resultante aumentaba a 95,2% manteniendo un VPN de 92,4% para los pacientes que cumplieron estas características80. 2.4-RESULTADOS ANATOMOPATOLÓGICOS EN PROSTATECTOMÍA RADICAL EN PACIENTES CANDIDATOS A VIGILANCIA ACTIVA Siguiendo el hilo de las consideraciones anatomopatológicas y los criterios de selección desarrollados en los dos apartados anteriores, es interesante reseñar los resultados anatomopatológicos de las piezas de prostatectomía en pacientes candidatos a VA. I) PR que se hicieron como primera opción de tratamiento en pacientes potencialmente incluibles en protocolos de VA; lógicamente, los estadísticos que aquí se describan depende de los criterios de inclusión de los distintos protocolos de VA; si los criterios de inclusión son más restrictivos, las tasas de sobreestadificación y 26 sobregradación en PR son menores que cuando se adoptan criterios más abiertos. Ello queda reflejado en una revisión de 1161 pacientes biopsiados con 21 cilindros a los que se hizo PR, donde se analizan distintos protocolos de inclusión en VA observando un rango de posibles candidatos desde 16% (Jonh Hopkins) a 71% (MSKCC), y de forma correspondiente, unos rangos de sobregradación desde 38% (MSKCC) a 50% (UCSF), de sobreestadificación desde 14% (Jonh Hopkins) a 27% (U. Toronto) y de tumor patológicamente significativo (con los criterios de Epsein) desde 40% (MSKCC) a 53% (UCSF) (Abs.757, EUA 2012). En una revisión de la base de datos SEARCH de 2062 PR, entre las cuales 398 (19%) eran cT1c-2a, PSA≤10ng/ml, Gleason≤6 con no más de 1 ó 2 cilindros positivos en una biopsia como mínimo sextante, 8% mostraron Gleason 4+3, 28% Gleason 3+4, 16% pT3a y 2% pT381. II) PR que se hicieron dentro del seguimiento de protocolos de VA; en 167 piezas de PR realizadas tras 1,3 años de seguimiento medio en el protocolo PRIAS (rama holandesa) e inducidas a operarse por progresión patológica en la biopsia (74%), ansiedad del paciente (13%) y otros motivos (12%), el 80,2% de los CaP fueron órgano confinados y el resultado anatomopatológico fue desfavorable en el 29,3% de los casos. Es interesante reseñar que el 85% de los casos de sobreestadificación y/o sobregradación fue detectado en aquellas PR inducidas por criterios patológicos en la biopsia protocolaria (Abs. 1087, EUA 2012). Ello refleja el porcentaje de infragradación de las series publicadas en la literatura, que oscila entre el 21-35%, de enfermedad extracapsular (10-22%) y de invasión de vesículas seminales (2-4%). III) Estudios comparativos de PR de inicio vs PR diferidas en protocolos de VA con los mismos criterios iniciales; en un estudio sueco de 2344 PR de inicio frente a 222 diferidas tras inclusión en un protocolo de VA, los autores encontraron diferencias en la tasa de sobregradación biopsia-pieza (25% vs 38% respectivamente, p<0,001), pero no en la tasa de márgenes positivos (33% vs 24%) ni en la extensión extraprostática (27% vs 25%)82. En la experiencia del John Hopkins, las diferencias entre pacientes con PR inmediata o tras VA pareados fueron también estadísticamente significativas en grado (22% vs 44%, p<0,002) y además en porcentaje de enfermedad extracapsular (16% vs 27%, p=0,023); en su experiencia, cuando la progresión era dictaminada por la biopsia protocolaria, estas diferencias en grado y pT en pieza de PR frente a casos pareados inicialmente aún eran mayores (22% vs 76% en grado y 16% vs 36% en pT)83. 2.5-CINÉTICA DEL PSA EN LA MONITORIZACIÓN DE VIGILANCIA ACTIVA 27 Los criterios para suspender la VA y pasar a tratamiento activo son diferentes según las series publicadas en la literatura (tabla 2). Casi todos los grupos incluyen el TR, el PSA y biopsias protocolizadas en el esquema de seguimiento, pero la cronología varía de serie a serie; las biopsias se realizan con un rango de 1 a 4 años según distintos protocolos. Las Guías Clínicas de la EUA de 2012 no concretan la cronología del seguimiento, que recomiendan sea anual o bianual, pero sí que los únicos criterios evidentes de tratamiento activo sean la progresión de grado en las biopsias de repetición o la decisión del paciente (nivel de evidencia; IIa). El PSADT y el PSAv, inicialmente usados por muchos grupos como criterio de posible progresión, ha sido cuestionado recientemente por su baja asociación con los resultados patológicos de progresión en las biopsias protocolarias de seguimiento. El PSADT no se asoció a criterios de biopsia de progresión (p=0,83) y el PSAv sólo mostró una tendencia a dicho evento (p=0,06), por lo que los autores no recomiendan sustituir la biopsia de repetición por estos parámetros cinéticos del PSA84. En una revisión de la literatura analizando la capacidad predictiva del PSADT o el PSAv para progresión en pacientes sin tratamiento activo, no se encontró ningún trabajo que mostrara información predictiva independiente del PSA total de estos dos parámetros cinéticos para decidir tratamiento activo85. En la experiencia del Royal Marsden Hospital, el PSAv no predijo la presencia de histología adversa (Gleason 4+3 o más de 50% de cilindros afectos) (p=0,22), remarcando la necesidad de biopsias de seguimiento pese al PSAv. Otros autores han observado que un factor determinante en la progresión es una PSAd > 0,15 al inicio del protocolo de VA86. Tabla 2. Criterios de PROGRESIÓN objetivos utilizados durante la VIGILANCIA ACTIVA utilizados por distintos autores, distintos de la decisión propia del paciente Patel* J. Hopkins RMH PRIAS U. Toronto Gleason x x x x x PSA x - - Nº cilindros - x x x x ECOTR x - - - - TR x x x - x PSADT<2 - - - - - Obstrucción - - - - - x 28 M+ x - - - - *Sistema de puntuación usando los 4 parámetros marcados para definir la progresión. Por lo tanto, el PSA, sus formas moleculares y la cinética del PSA ofrecen resultados controvertidos para predecir la progresión, y a expensas del estudio más extenso del comportamiento del proPSA y sus derivados en VA, podemos decir que en este momento el PSA, sus derivados y sus parámetros cinéticos no obvian la necesidad de rebiopsias protocolarias ni pueden inducir a biopsias extras con fiabilidad. 2.6-RESULTADOS DE LA VIGILANCIA ACTIVA No hay resultados de series de vigilancia activa con un seguimiento medio mayor a 10 años. Este hecho, tratándose del grupo de tumores de bajo riesgo (la mayoría) y de riesgo intermedio (aproximadamente 10-15% de los pacientes incluidos) y el conocimiento de que el CaP de bajo grado al diagnóstico conlleva un riesgo de muerte por CaP a los 15 años de seguimiento, están detrás de la inmadurez de sus resultados y de su no inclusión con grados de recomendación A en las Guías Clínicas. Tabla 3. Resultados de distintas series de VA Segto medio N Bx de repetición (%) SL patología adversa (%) SL de tratamiento activo (%) RMH 66m 489 5a:87 5a:77 5a: 69 PRIAS 24m 2079 2a: 36 2a: 79 2a: 75 U. Toronto 82m 450 Dall’ Era 47m J. Hopkins 32m van den Berg 52m UCSF 50m 935 652 10 a: 62 5a:59 10a: 41 5a: 63 SLP SCE SG % % % 10a: 70 10a: 97.2 10a: 68 54 100 97 54 100 98 68 100 91 5a: 100 5a: 97 Patología adversa; Gleason 4+3 o más de 50% de cilindros afectos, N; número de pacientes, Bx: biopsia, SL; supervivencia libre, SLP; supervivencia libre de progresión, SCE; supervivencia 29 cáncer específica, SG; supervivencia global, RMH; Royal Marsden Hospital, UCSF; Universidad de California San Francisco. PRIAS; La mediana de edad de los pacientes incluidos en series de VA oscila entre 62 y 70 años. En Europa, la serie publicada con mayor seguimiento medio (66 meses) es la del Royal Marsden Hospital, que incluyó a 91% Gleason 3+3 y a 84% cT1c, con un PSA medio de 6ng/ml; solo 13% de los pacientes con rebiopsias durante el seguimiento tuvieron una anatomía patológica desfavorable (Gleason ≥4+3 o > 50% de cilindros afectos) y de las 27 muertes que ocurrieron durante el seguimiento solo 2 fueron debidas a CaP. Recientemente se han presentado en el Congreso de la EUA 2012 dos series de VA provenientes del ERSPC; en la serie holandesa, con un seguimiento medio de 6 años incluyeron 439 pacientes, de los cuales 162 (39,6%) cambiaron a tratamiento activo a una media de 8,2 años; solo un paciente murió por CaP y otro desarrolló metástasis, con una SLP global a 10 años del 85% (Abs.1095, EUA2012). En la serie de Toronto, 159 fueron tratados radicalmente (RT o PR) y de ellos en 117 se tiene seguimiento por PSA, de los cuales 50,4% presentaron progresión bioquímica. La SLPBq a 5 años fue de 62% y 43% en pacientes operados y tratados con RT respectivamente. Estas cifras son más altas que las correspondientes a un seguimiento medio de 82 meses para series de tratamiento radical de inicio, aunque supone un 13% de la cohorte general (450 pacientes) incluidos en la serie de Klotz79. En la serie sueca de PR diferidas tras VA frente a PR de inicio, con seguimiento medio de 8 años, 0,9% vs 0,7% hombres murieron por CaP respectivamente82. El estudio de VA actualmente en marcha, multicéntrico y con mayor número de pacientes incluidos es el PRIAS. La práctica totalidad de pacientes incluidos son Gleason 3+3 y el 84% cT1c, con un PSA medio de 5.6ng/ml. En el último apartado se especifican sus principales características. Otro estudio definitivo será el START, que aleatoriza entre VA y tratamiento activo (Anexo I). En cuanto al posible manejo médico en VA, recientemente se ha publicado un ensayo fase III aleatorizado y doble ciego en donde 302 pacientes fueron aleatorizadoss 1:1 a tomar dutasteride o placebo diario, con biopsias protocolarias a los 18 meses y 3 años, tras los cuales se objetivó una tasa de progresión de 38% en el grupo estudio frente a 48% en el grupo placebo (HR 0,62, IC95% 0,43-0,89; p=0,009). *** VA para pacientes de riesgo intermedio; La VA también ha ofrecido resultados aceptables en pacientes con CaP encasillados en un grupo intermedio (PSA 10-20 ng/ml, Gleason score 7, y 3 cilindros positivos); en la rama holandesa del ERSCP, 65 pacientes de este grupo optaron por VA; la tasa supervivencia libre de 30 tratamiento activo a 10 años fue significativamente inferior (31,9%) comparada a la de los 280 pacientes de grupo de riesgo bajo incluidos en el mismo protocolo (59,7%) (p=0,02); sin embargo, la tasa de SCE a 10 años no mostró diferencias estadísticamente significativas (95% vs 99%, p=0,52) (Abs.1086, EUA2012). De forma similar, la UCSF ha analizado 90 pacientes incluidos en VA y ha observado que a 4 años de su inclusión, no tuvieron diferencias en SLP frente al grupo de bajo riesgo (61% vs 54%, p=0,22) o en necesidad de tratamiento activo (35% vs 30%, p=0,88)87. 2.7-NUEVOS BIOMARCADORES; ¿QUÉ APORTAN A LA VIGILANCIA ACTIVA? El PCA3 se ha testado en una serie de VA, mostrando una tendencia a scores más altos en aquellos pacientes con progresión en Gleason en las biopsias de seguimiento (72 vs 50,8; p = 0,08), sin llegar a mostrar su independencia como factor pronóstico para ello en el multivariado (p = 0,15)88. Sin embargo, los estudios más recientes y más numerosos parecen apuntar que los niveles de PCA3 score podrían caracterizar a los tumores en su “perfil de buen pronóstico”, es decir, aquellos con un bajo volumen tumoral y con características de CaP insignificante, esos que son en principio candidatos a VA89,90. En una cohorte prospectiva reciente de pacientes con CaP incluidos en un programa de VA, los niveles de suero y tejido de pro-PSA al momento del diagnóstico se asociaron con la necesidad de tratamiento posterior 91. Esto mismo se pudo comprobar al valorar como predictor de progresión en la biopsia protocolaria, donde el pro-PSA (HR=1,85, p=0,001, c-índex 0,84) y el índice PHI (HR=1,04, p<0,0001, c-index 0,85) fueron factores predictivos de reclasificación patológica92. Dada la reciente implementación de los protocolos de VA, podríamos decir que ningún biomarcador se ha estudiado de forma prospectiva hasta la fecha, pero es cierto que muchos de los ensayos actualmente en marcha sí que incluyen en su diseño el análisis de distintos biomarcadores y que próximamente podrían mejorar la selección de pacientes y el seguimiento de los incluidos en esta alternativa terapéutica. 2.8-RESONANCIA MAGNÉTICA VIGILANCIA ACTIVA NUCLEAR Y ULTRASONOGRAFÍA EN 31 Todos sufrimos las limitaciones pronósticas y la mala clasificación del riesgo del CaP, y a ello no ayuda que la técnica que nos orienta al biopsiar, la ultrasonografía transrectal en escala de grises, sea prácticamente una técnica ciega para la detección de cáncer y de las zonas más agresivas de éste93. La RMNmp (multiparamétrica), que combina secuencias de T2 con imágenes funcionales como la difusión, la aplicación de contraste y la espectroscopía, ha irrumpido en los últimos 5 años como una herramienta útil para la localización y caracterización pronóstica de los CaP. Es importante conocer que se ha descrito una alta concordancia (88%) entre los hallazgos por RMNmp de CaP de alto grado con los resultados en PR94. Numerosos estudios publicados recientemente observan altas sensibilidades y VPP (80-90%)95,96 para el diagnóstico de CaP significativo; se baraja que el objetivo correcto no será diagnosticar más CaP sino detectar el CaP agresivo. De confirmarse y ser reproducible está información, además de cambiar nuestra técnica de biopsia, excluiría a muchos pacientes de VA. Incluso se han presentado recientemente los resultados del uso al inicio y durante el seguimiento (cada 20 meses) de un protocolo de VA de la RMNmp, indicando que la presencia inicial de una lesión sospechosa por RMNmp ofrece una HR de 2,21 (1,4-4,5) de progresión durante el seguimiento frente a los pacientes en los que la RMNmp inicial fue normal (Abs.1096, EUA2012), lo que de momento induce a investigar la RMNmp dentro de protocolos de VA para validarse en series más numerosas y testar la RMNmp como posible competidor a la biopsia transrectal protocolaria de seguimiento. Por otro lado, se está investigando profusamente aunar la información dinámica y pronóstica que aporta la RMNmp con la aplicabilidad de la ultrasonografía transrectal mediante softwares que permitan la fusión de ambas técnicas. Es posible por tanto que en un futuro a medio plazo la biopsia directa mediante ecografía transrectal quede obsoleta y sea dirigida por una técnica de imagen previa (como ocurre en la mayoría de tumores sólidos de la economía), que podría ser la RMNmp96,97, la ecografía doppler o con contraste ecográfico o la elastografía97. En contra del uso extensivo de la RMNmp para el diagnóstico y la caracterización pronóstica del CaP está en primer lugar su coste y las posibles limitaciones asistenciales si se masificara. En otro índole más urológico estaría la posibilidad de no diagnosticar el CaP de bajo volumen y Gleason 3+3, lo que puede generar debate entre si realmente éste se tiene que diagnosticar o no, pero ¿qué pasará con el Gleason 3+3 con gran volumen tumoral? Por otro lado, sus detractores critican las discrepancias entre los estadísticos publicados por grupos de referencia y la experiencia de cada centro, así como la necesidad de un radiólogo dedicado a ello, lo que en resumen viene a apuntar su baja reproducibilidad y por tanto lo difícil que será incluirla en nomogramas diagnósticos o pronósticos. Sin duda, su uso expansivo requerirá un aprendizaje por los radiólogos y urólogos, una calibración de las máquinas de RMN actualmente existentes en casi todos los hospitales (1,5T) con software suficiente para la RMN dinámica (en la que ciertos autores excluyen la 32 necesidad de incorporar la espectrofotometría) y que dicha calibración haga homologables y por tanto comparables los resultados de unos grupos a otros. 2.9-CALIDAD DE VIDA (CV) Y VIGILANCIA ACTIVA La CV es la razón de ser de la VA, que se plantea para evitar los efectos secundarios de los distintos tratamientos activos del CaP. Sin embargo, a nadie le escapa el estrés y la ansiedad de no sentirse tratado que puede generarle a muchos pacientes. Hay determinados factores que pueden incrementar estas sensaciones al paciente y que han sido descritos en la literatura como precursores de una peor calidad de vida en VA; un síndrome ansioso como antecedente en el paciente, un PSA alto y la percepción que es el urólogo el que “toma la decisión” de incluir al paciente en VA. Por el contrario, existen situaciones que pueden favorecer una mejor aceptación y por tanto mejor CV como la presencia de una pareja, el hecho de entrar en el protocolo 5 meses o más después del diagnóstico o entrar por evitar efectos secundarios de los tratamientos activos (Abs. 758, EUA 2012). En un artículo donde se invitó a los pacientes en VA a valorar desde distintas preguntas su decisión de entrar en VA, los enunciados que mejor valoraron fueron: “mi doctor pensaba que era una alternativa razonable”, “me sentía seguro que podría seguir curándome si mi CaP progresara” y “había valorado las distintas alternativas y la VA me parecía la mejor para el CaP que tenía”98. Todas estas son variables a tener en cuenta cuando se le informa a un paciente que es un posible candidato a VA. Una recomendación que se hace en varias publicaciones sobre CV en VA es que se recomiende al paciente vida sana y dieta cardiosaludable; sin tener fundamento alguno en la biopatología del CaP, hace que el paciente tenga una actitud positiva, se sienta más involucrado y seguro de su decisión por VA y mejore su CV. La falta de estudios aleatorizados está detrás de la incredulidad que el urólogo o el radioterapeuta puede transmitir al paciente y que si éste capta es un factor peyorativo en cuanto a la aceptabilidad y la CV en VA. Sin embargo, cuando se analizan con cuestionarios orientados a tabular la ansiedad, van der Bergh et al no encontraron descensos significativos entre los pacientes en VA99. En un reciente artículo cuyo objetivo es medir la CV ajustada a la expectativa de vida en años, se concluye que la VA, para un supuesto de un varón de 65 años con un CaP de bajo riesgo, es la que más años ofrece (11,02), seguido de la BT (10,5), la IMRT (10,43) y de la PR (10,23), aunque los autores concluyen que la decisión final del paciente juega un papel primordial en este análisis100. 33 2.10-RIESGOS DE LOS PROTOCOLOS DE VIGILANCIA ACTIVA Ya se ha apuntado en otros apartados de este capítulo que, de alguna manera, los resultados de las distintas series de VA se deben considerar aún inmaduros por los seguimientos no superiores a 10 años, insuficiente para los CaP que suelen incluir. Por lo tanto, aunque los datos que va ofreciendo progresivamente la apuntalan cada vez más como una alternativa válida, la falta de evidencia es el primer dato que el paciente debería conocer al aceptar incluirse en un protocolo de VA. Igualmente, la ansiedad de conocer que se tiene un cáncer y que “no se está tratando activamente” es un hecho que, en series extranjeras la mayoría de ellas sajonas, hace que entre un 10-20% de pacientes abandone el protocolo. Sin embargo, echamos de menos datos de otras culturas, como puede ser la nuestra (latina) en donde la práctica clínica diaria nos enfrenta al rechazo que esta alternativa tiene inicialmente entre nuestros pacientes. Por otro lado, los contrarios a la VA argumentan las mayores dificultades técnicas en la PR por las “múltiples” biopsias realizadas, las cifras de sobregradación y sobrestadificación y la pérdida de oportunidad de realizar preservación de bandeletas y mejorar así los resultados funcionales de la PR. En cuanto al peor resultado anatomopatológico de las piezas, no existen datos concluyentes en cuanto a que ello conlleve un peor pronóstico de la enfermedad, aunque eso nos lo tendrán que confirmar los protocolos actualmente en marcha. Referente a la conservación de la potencia, es verdad que se pueden obtener resultados algo peores si no se pueden preservar bandeletas, pero el rango etario en el que el tratamiento activo se planteara, los porcentajes de preservación reales en estos rangos en series de PR inmediatas y los años en los que el paciente ha seguido disfrutando de su vida sexual serían factores a ser analizados en un futuro para tener una respuesta objetiva al tema sexual. Y en cuanto a la ítems como el patrón miccional y/o defecatorio que la VA preserva frente a los tratamientos activos, está claramente reflejado en múltiples trabajos que aquella es superior en los índices de CV que ofrece respecto a los tratamientos activos. 2.11-CONTROVERSIAS EN VIGILANCIA ACTIVA; ¿EN QUÉ MEJORAR PARA PERFECCIONAR LA VIGILANCIA ACTIVA? HEMOS DE 34 Es de esperar que los todos los estudios de VA actualmente en curso despejen las controversias en selección, seguimiento y criterios de tratamiento activo que se han ido plasmando en este artículo, pero hemos de recordar que todos ellos arrancan de criterios clínicopatológicos “clásicos” que a su vez pueden “no dar más de sí” en su capacidad predictiva. Además, es inherente a la biocronología del CaP y al corto seguimiento de las series de VA que es necesario un seguimiento medio de más de 10-15 años para conocer los resultados de la VA a largo plazo antes de poder establecer con total seguridad su implementación a cualquier edad. Por ello, esperamos que aquellos protocolos que incorporan nuevos biomarcadores con un objetivo de validar su comportamiento en los protocolos de VA ofrezcan nuevo poder predictivo y de selección inicial. Igualmente, diferentes técnicas radiológicas y nuevos abordajes biópsicos tendrán que encontrar su papel para asegurar la viabilidad de la VA. Pero hasta entonces sería necesario llegar a un consenso en volumen tumoral (probablemente no es válido el punto de corte de 0,5cc), grado (probablemente son incluibles en VA los Gleason 3+4) etc… para redefinir el CaP indolente. Los nomogramas que se deriven de estos estudios deberán probablemente sumar más de un biomarcador, basarse en muchos más pacientes, obtenerse de datos más purificados y construirse en modelos predictivos estadísticamente bien diseñados y con potencia suficiente para disminuir el riesgo de inclusión de pacientes con posibilidades de morir por CaP en protocolos de VA y capaces de indicarnos cuándo abandonar la VA para pasar a VA sin necesidad de biopsia. Por lo tanto, y a modo de conclusión, creemos que con la experiencia clínica que existe actualmente, pese a no tener evidencia Ib, que la VA parece una alternativa segura y probablemente infrautilizada. Hasta que los estudios aleatorizdos actualmente en marcha den sus resultados con un seguimiento aceptable, debemos ser estrictos en los criterios de selección para incluir pacientes en VA. Esperemos que nuevos biomarcadores y nuevas técnicas radiológicas ayuden en la selección, seguimiento y como marcadores de posible progresión, así como de apoyo tecnológico a la biopsia prostática para estandarizarla en VA. 35 3.-NUEVOS BIOMARCADORES EN CÁNCER DE PRÓSTATA 3.1-INTRODUCCIÓN ¿Debemos implementar el diagnóstico precoz del cáncer de próstata (CaP)? ¿Cómo podemos disminuir el sobrediagnóstico que actualmente realizamos con este tumor? ¿Cómo podemos seleccionar a los pacientes que mueren por CaP? ¿Cómo podemos adecuar el tratamiento a cada paciente de CaP? Demasiadas preguntas a responder solo con el dedo del urólogo (por experimentado que sea), el antígeno prostático específico (PSA), que revolucionó hace 20 años el manejo de este tumor pero que no ha cumplido todas nuestras expectativas, un protocolo defectuoso de biopsias prostáticas, ciegas en su misma naturaleza y un sistema de gradación, el índice Gleason, sujeto a una variabilidad en su interpretación del 30% en su intervalo gris (3+3/3+4/4+3). El gran número de biomarcadores descritos en la literatura dificulta la revisión de este tema. El desarrollo de muchos de ellos quedan en su mero “descubrimiento” y pocos llegan a pasar las 5 fases bien estructuradas que las instituciones sanitarias de los países desarrollados, de forma parecida al desarrollo de nuevos fármacos, exigen para uso rutinario de algún biomarcador. En este sentido, y en aras de la practicidad, de entre los diferentes nuevos biomarcadores que describiremos, centraremos nuestro análisis en los 4 nuevos biomarcadores que consideramos más inminentes por su mayor desarrollo y recorrido; el PCA3 score, el Gen de Fusión TMPRSS2-ERG (GF), las células tumorales circulantes y el proPSA (p2PSA). Añadiremos nuestra propia experiencia con alguno de ellos y analizaremos qué biomarcadores pueden ayudarnos en determinadas situaciones clínicas no resueltas con las armas diagnósticas y/o pronósticas que disponemos hoy por hoy. 3.2-EL BUEN MARCADOR TUMORAL Un buen marcador de una enfermedad es aquél que inequívocamente etiqueta a un paciente como portador de la misma (ej; HIV1-2 +). Desgraciadamente, en oncología, y el CaP es un buen ejemplo, existen pocos marcadores 100% sensibles /específicos para el diagnóstico de un tumor, pero existen tumores hematológicos como la leucemia mieloide crónica que se definen por una fusión génica concreta. Las características ideales de un biomarcador tumoral son: producido solo por el tumor, fácil de detectar en una muestra poco invasiva, barato y reproducible en 36 clínica diaria, que detecte el tumor diana en un estadio incipiente y curable, que diferencie el tumor agresivo del indolente, que sea muy específico y que tenga una alta sensibilidad con una baja tasa de falsos positivos. 3.3-BIOMARCADORES NUEVOS CON EXPANDIDO EN CANCER DE PROSTATA DESARROLLO CLINICO En este apartado desarrollaremos en qué consisten las células tumorales circulantes (CTC), el PCA3, el gen de fusión TMPRSS2-ERG y el proPSA (p2PSA) y sus derivados al considerar que estos 4 biomarcadores presentan un desarrollo científico más prolongado y haberse probado ampliamente en la clínica diaria. 1.- CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES (CTC) La detección de las células tumorales circulantes (CTC) puede ofrecer información pronóstica así como servir como monitorización de las terapéuticas aplicadas. Se han utilizado varias técnicas para su detección; RT-PCR, por actividad telomerasa, por purificación con anticuerpos que detectan antígenos de superficie de las CTC o por técnicas de flujo celular con métodos de caracterización inmunofluorescentes o inmunomagnéticos; actualmente sólo el sistema CellSearch (Veridex, Warren, NJ, USA) está aceptado para estudiar el CaP. Su desarrollo ha sido mayoritario en el seguimiento, caracterización y medición de respuesta en el CaP metastásico y en el CaP resistente a castración (CPRC), dado que su detección en CaP órgano-confinado es baja (11%) y su papel pronóstico en éste grupo menos estudiado (Abs. 917 EUA´2012). Las CTCs en pacientes con CPRC pueden exhibir ciertas características diferenciadoras como la expresión de PSA, AMARC, amplificación del receptor androgénico, gen de fusión TMPRSS2-ERG etc… que a su vez podrían ser caracterizables como elementos pronósticos o monitorización de respuesta101-103. 37 2.- PCA3 El gen DD3PCA3 (PCA3 en la literatura) es un ARN no codificante cuyo gen se sitúa en el Cr 9q21-22; fue descubierto por Bussemarkers et al en 1999 como un gen altamente hiperexpresado en CaP estudiando poblaciones de próstata normal, HBP y CaP de piezas de prostatectomía radical (PR) mediante la técnica de differential display analisis104. Es órgano específico, como el PSA, pero la gran diferencia con éste es que su mediana de expresión fue 66 veces mayor en el 95% del tejido de CaP analizado frente a tejido normal o la HBP en cada paciente, con una hiperexpresión clara en muestras provenientes de metástasis de CaP. Actualmente comercializado en el Kit ProgensaTM (Gene Probe, San Diego, CA, USA), dando un índice definido como la ratio del ARNm-PCA3/ARNm-PSA x 1000, de tal forma que su expresión es detectada en 30ml de orina recogida tras un TR con 3 expresiones centrípetas por lóbulo desde el lateral a línea media, y es normalizada por la expresión del ARNm del PSA (entendido éste como gen estructural de la próstata) como normalizador de la ecuación. Sin duda, las características que lo hacen más atractivo para el urólogo son su independecia del volumen glandular a puntos de corte de 20 o 35105-108, del PSA sérico105,109, de la edad del paciente y de los fenómenos inflamatorios de la próstata110, variables todas ellas que tergiversan el PSA, además que el uso de inhibidores de la 5α-reductasa tipo I y II no parecen afectar el score107. Un meta-análisis que analiza una selección de 14 artículos acerca del PCA3 ofrece un rango de sensibilidad al test de 46,9-82,3%, de especificidad entre un 56,3-89%, de valor predictivo positivo (VPP) entre 59,4-97,4% y de valor predictivo negativo (VPN) entre 87,8-98%, reconociendo unos aceptables índices de validez diagnóstica para el uso del PCA3 en el diagnóstico de CaP111. La necesidad de un punto de corte para su manejo clínico hizo que tras valorar varios, se adoptara inicialmente un score de 35 como punto de corte por ofrecer éste el mejor equilibro entre sensibilidad y especificidad. Sin embargo, no está claro aún el punto de corte que ofrece más rentabilidad al test; si el objetivo es detectar más tumores, nuestra propia experiencia nos muestra que un punto de corte de 20 incrementa la sensibilidad del test 10 puntos, a costa de una pérdida de 13 puntos en especificidad108. Dado que el objetivo es detectar más tumores clínicamente significativos, y éstos son raros por debajo de 35, la mayor rentabilidad diagnóstica de este punto junto al escaso porcentaje de tumores clínicamente significativos que se escapan al mismo, ha hecho que se acepte 35 como punto de corte de PCA3, apuntando que lo más informativo es entender el PCA3 score como variable continua107,112. 38 3.- GEN DE FUSION TMPRSS2-ERG: En 2005 se descubrió el método bioinformático COPA (Cancer Outlier Profile Analysis) que permite descubrir genes que se sobreexpresan en un subconjunto de los casos de un determinado cáncer. Los genes ERG (21q22.3) y ETV1 (7p21.2) fueron los que presentaron un mayor perfil de outliers para el CaP. Ambos genes son factores de transcripción de la familia ETS (E26) relacionados con la proliferación celular. Los investigadores formularon la hipótesis de que la sobreexpresión de ERG y ETV1 podía deberse a una fusión génica implicando a estos factores de transcripción y mediante la técnica de amplificación rápida de extremos de ADNc (RLM-RACE) determinaron que el gen TMPRSS2 (21q22.2) estaba fusionado en posición 5´ de estos miembros de la familia ETS en CaP113, lo cual constituyó la demostración de un proceso de fusión génica como precursor de la oncogénesis también en un tumor sólido como el CaP114. TMPRSS2 se sitúa en 21q22.3 y codifica una proteína transmembrana que funciona como un receptor, está regulada por andrógenos y se expresa en tejido prostático principalmente. Su activación se ha relacionado potencialmente con el proceso de metastatización y su sobreexpresión se vincula a la presencia de andrógenos, ya que en la región promotora del gen existe un elemento de respuesta a dichas hormonas. Por su parte, ERG (21q22.2) genera una proteína nuclear que se une al ADN y actúa como factor de transcripción. Su expresión es común en el tracto génitourinario y en CaP, ERG se sobrexpresa en un 85% de los casos. Un porcentaje significativo de la familia ETS están envueltos en procesos de invasividad y metastatización. La fusión de TMPRSS2 y ERG suele producirse por deleción intersticial y en menor medida por translocación recíproca. Dicha fusión produce la activación androgénica del factor de transcripción, poniéndolo bajo el control transcripcional del elemento de respuesta a andrógenos situado en la región promotora de TMPRSS2. La sobreexpresión de ERG interfiere con el normal funcionamiento de la maquinaria celular como la ruta Wnt, la reprogramación epigenética, las vías de muerte celular y la vía PI3K, por lo que se puede intuir la importancia que la misma tenga en la patogénesis del CaP114. Actualmente hay publicadas casi 20 fusiones implicando a ERG, otras dos implicando a ETV4 115 y otra a ETV5 todas con TMPRSS2 en posición 5´. La fusión no se da jamás en próstata benigna; el gen de fusión TMPRSS2-ERG presenta una frecuencia aproximada del 50% en CaP lo que da idea de su potencial como biomarcador, dada que su especificidad es muy alta116. Recientemente se ha desarrollado un método de detección en orina del ARN del gen de fusión, siguiendo la metodología utilizada para el desarrollo del PCA3 (TMA o transcription-mediated amplification), igualmente normalizado al ARN del PSA generando un score TMPRSS2-ERG. Este score ha demostrado una concordancia con la presencia del GF detectado por FISH en los cilindros de biopsia del 92%, validando por tanto el TMA117. La detección del GF en orina ofrece tasas de 90% de 39 especificidad para la detección de CaP118. Actualmente está en fase de investigación y no hay ningún kit disponible comerciamente. 4.- Isoforma del PSAl [_2]proPSA (p2PSA) y sus derivados como el porcentaje de p2PSA / PSA libre y el Prostate Health Index (PHI): Recientemente se han descrito distintas formas moleculares del PSAl, precursores inactivos que se expresan diferencialmente en HBP como el PSA-benigno y el PSA-intacto, o el proPSA, que se expresa más en CaP. En concreto, una de las isoformas del proPSA, la -2proPSA se ha erigido como un potencial biomarcador al comprobarse su mayor concentración en tejido canceroso comparadas a otras isoformas119. El desarrollo clínico de este nuevo biomarcador ha permitido integrarlo en un modelo matemático junto al PSAt y al PSAl para generar el Beckman Coulter prostate health index, más conocido como índice PHI, y que es otra de las variables que incluyen todos los estudios publicados recientemente valorando este biomarcador. En su manejo clínico, hay que tener en cuenta posibles factores que afectan la determinación de este biomarcador: hormonoterapia, alteraciones proteinograma, hemofilia y politransfusiones entre otros. Sin embargo, la raza o la edad no parecen marcar diferencias en sus valores120. En la actualidad se ha desarrollado un kit automatizado para la detección del -2proPSA en suero y está pendiente de valorarse por las agencias europea y americana para su aprobación como uso generalizado. 3.4-BIOMARCADORES QUE PUEDAN MEJORAR EL SCREENING DE CAP a) PCA3; este biomarcador se ha testado, con un punto de corte de 10, independientemente del valor del PSA, y precisamente para compararse con el PSA, en un contexto de test de primera línea de screening. El PCA3 tuvo una sensibilidad y un VPP ligeramente mejores que el PSA para detectar CaP, apuntando la posibilidad de mejorar la detección de CaP agresivo por debajo de 3ng/dl de PSA121. Sin embargo, su precio y la dependencia de un laboratorio de Biología Molecular para su detección son potenciales hándicaps a su aplicación en este contexto. 40 3.5-BIOMARCADORES IMPLICADOS EN MEJORAR EL DIAGNÓSTICO EN 1ª BIOPSIA a) PCA3 score; en un estudio multicéntrico sobre 516 pacientes con PSA 2,510 ng/ml, con punto de corte de PCA3=35 se hubieran podido ahorrar 60% de biopsias dejando de detectar 11% de CaP Gleason ≥7; si el punto de corte de PCA3 hubiera sido 20 dichos porcentajes serían 40% y 2%122. El desarrollo clínico del marcador ha hecho que llegue a incorporarse como factor pronóstico independiente en varios nomogramas dirigidos a cuantificar la posibilidad de una biopsia positiva, mejorando la capacidad predictiva de los modelos previos sin su concurso112,123. La comparación bioestadística de los diferentes nomogramas que incluyen el PCA3 permite recomendar el de Chun et al en el escenario de 1ª biopsia, que usa el punto de corte de PCA3=17, edad, PSA, TR, volumen prostático y si se han biopsiado o no previamente como variables y el nomograma que combina el PCA3 con la calculadora del PCPT123 para la 2ª biopsia124. En la Tabla 1 exponemos diferentes estudios que analizan el PCAe3 con un número de más de 400 pacientes. Tabla 1. Estadísticos del PCA3 en series con más de 400 pacientes analizados Autor/año n %CaP AUC S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) Van Gils/2007125 534 33 0.66 65 66 48 80 Ankerst/2008123 443 27.8 0.67 63 60 38 81 Deras/2008106 570 36.1 0.69 54 74 58 74 Haese/2008105 463 27.6 0.66 47 72 39 78 Chun/2009112 809 39.1 0.68 81 45 49 79 Auprich/2010126 621 41.1 - 88 45 53 84 Roobol/2010121 721 16.9 0.64 68 56 24 90 Rubio-Briones/2011108 474 34 0.67 85 33 39 81 n= nº de pacientes, AUC; área bajo la curva, S: sensibilidad, E; especificidad, VPP; valor predictivo positivo; VPN; valor predictivo negativo Por lo tanto, el uso del PCA3 score proporciona una tasa de ahorro de biopsias entre el 40 y el 67% según la literatura105,122,127, en concreto del 48,9% en nuestra propia experiencia combinándolo con el PSA y el TR108. 41 Sin embargo, el uso expandido del PCA3 ha mostrado claramente que no puede ser considerado como la panacea y ser utilizado como marcador único, dado que se detecta en HGPIN128,129, en algún CaP por debajo de 35 y ocasionalmente en algún caso con PCA3>100 no se detecta CaP121; es por tanto primordial reseñar que la capacidad predictiva del PCA3 se ve incrementada cuando se complementa con el valor del PSA y el TR106 o cuando se añaden nuevos biomarcadores, como se explicará más adelante. b) p2PSA e índice PHI; En varios estudios retrospectivos, muchas veces usando sueros archivados, el p2PSA y sus derivados demostraron una mejor precisión que el PSAt y el cociente PSAl/t para detectar CaP en 1ª biopsia130-132. Se ha valorado su utilidad como marcador en varios rangos de PSA, observando que con PSA entre 2-10ng/ml, el p2PSA ofrecía los mejores estadísticos para la detección de CaP frente al PSA y el cociente PSAl/t131,133. De forma prospectiva, dos estudios en pacientes con PSAt entre 2,5-10 ng/ml han reproducido esos resultados. En primer lugar, un estudio en 2034 hombres en un entorno de screening, el %p2PSA y el índice PHI mostraron las AUC más elevadas (0,76 y 0,77 respectivamente) y en el caso del índice PHI triplicando y duplicando la especificidad frente al PSAt y al PSAl respectivamente a una sensibilidad del 88,5%130. El segundo estudio, usando un protocolo de 18-22 cilindros en biopsia de inicio (que no es considerado estándar), los autores encuentran que para una especificidad de 90%, la sensibilidad de PHI (42,9%) y %p2PSA (38,8%) mejoraban las del %PSAl/t (20%) y la del PSAd (26,5%). La precisión del modelo basal para detección de CaP mejoraba en +11% con el PHI y en +10% con el %p2PSA (p<0,001)134. c) Gen de fusión; La incorporación del score combinado de TMPRSS2:ERG+PCA3 a la calculadora del PCPT de riesgo de CaP produjo un beneficio claro al incrementar del 15 al 90% la probabilidad de encontrar CaP en la biopsia y aumentando el AUC de la calculadora (0,66) a 0,75117. 42 3.6-BIOMARCADORES IMPLICADOS EN MEJORAR EL DIAGNÓSTICO DE BIOPSIAS DE REPETICIÓN a) PCA3 score; Inicialmente los distintos estudios siguieron el cut-off de 35 para valorar el PCA3 en biopsia de repetición; entre 463 pacientes con biopsia previa negativa, Haese et al encontraron 39% de biopsias de repetición positivas si el PCA3>35 frente a 22% con PCA3<35105. En el Congreso EAU de 2012 se presentaron los potenciales predictivos de ahorro de biopsias y los porcentajes de no detección de CaP Gleason <7 y de CaP Gleason ≥7 si a los 1024 hombres de la rama placebo del estudio REDUCE (con una biopsia previa negativa, PSA 2,5-10 ng/dl y con biopsias de repetición por protocolo a los 2 y 4 años) se les hubiera tenido en cuenta el PCA3 que se hizo paralelamente de forma experimental; con un cut-off 20, el 52% de las biopsias se hubieran podido ahorrar, dejando de diagnosticar en las que no se hubieron realizado 49 casos (9,1%) de CaP Gleason < 7 y 7 casos (1,3%) de CaP Gleason ≥7107. En base a éste y otros estudios, recientemente la FDA ha aprobado su uso en esta indicación con un punto de corte de 25, remarcando su alto valor predictivo negativo (90%; IC95% = 86,593,1), con una sensibilidad de 77,5%, una especificidad de 57,1% y un valor predictivo positivo de 33,6%. El análisis de los resultados del PCA3 referido al número de biopsias previas realizadas en nuestra propia experiencia objetiva que el PCA3 ofrece sus mejores resultados estadísticos en biopsia inicial o en la 1ª biopsia de repetición, siendo superado por otros marcadores como el %PSAl/t a partir de la 2ª biopsia de repetición108; esta misma observación ha sido objetivada en los mismos términos por otros autores135. Sin embargo, otros autores han obtenido resultados estadísticos similares para el PCA3 independientemente de si la biopsia de repetición era la 1ª o la 2ª 105. b) Gen de fusión; Son varias ya las evidencias de la reproducibilidad de la detección del gen de fusión en orina por TMA respecto a su presencia detectada por FISH o RT-PCR en pieza de PR; este hecho es importante, puesto que la presencia del gen de fusión en orina y la no detección de CaP en la biopsia empieza a plantearse como una indicación clara de rebiopsia temprana pues dada la alta especificidad de este biomarcador, el CaP “está pero no se ha detectado”, lo que sabemos ocurre en más del 40% de las biopsias que realizamos siguiendo el esquema de 10-12 cilindros estándar. La heterogenicidad de la fusión TMPRSS2-ERG, en el contexto de su uso como biomarcador en orina, estaría detrás de un test positivo para la fusión y la detección de un CaP negativo para la fusión. 43 3.7-BIOMARCADORES CON VALOR PRONÓSTICO EN CAP a) PCA3 score; existen controversias en la literatura entre los autores que han validado este marcador con fines pronósticos. En la tabla 2 resumimos las distintas variables patológicas clásicamente relacionadas con el pronóstico del CaP y la expresión del PCA3. Tabla 2. Relación de la expresión de PCA3 con distintas variables patológicas pronósticas en pieza de prostatectomía radical, expresándola como relación estadísticamente significativa (SI) o no estadísticamente significativa (NO) score pT≥3 Ref / Año n CaP insignificante Volumen Tm Gleason ≥7 Whitman / 2008136 72 SI SI NO SI Nakanishi/ 2008137 83 SI SI SI NO Hessels / 2010138 70 NO NO NO NO Liss / 2011139 100 NO No valorado NO NO Auprich / 2011140 305/160* SI SI SI NO Vlaeminck-Guillem / 2011141 102 No valorado SI NO NO van Poppel/ 2011142 175 No valorado No valorado SI SI Ploussard / 201190 106 SI SI NO NO Serie IVO / 2012** 68 No valorado SI NO NO Durand / 2012143 160 No valorado SI SI SI *Solo 160 tenían el volumen tumoral calculado por planimetría computarizada. ** Resultados no publicados Se ha publicado que la adicción del PCA3 score puede mejorar los modelos predictivos de bajo volumen tumoral (+ 2,4-5,5%) y de CaP insignificante (+3-3,9%), mientras que no mejora la capacidad predictiva de enfermedad extracapsular o invasión de vesículas seminales140; la tendencia más consistente en la literatura es que el valor del PCA3, incluso con valores de score entre 20 y 35, se relacione con tumores de bajo volumen y con CaP insignificantes en pieza, por lo que su papel podría ser en un futuro caracterizar aquellos CaP candidatos a protocolos de vigilancia activa116,140,90, si bien su valor en el seguimiento de los pacientes incluidos en esos protocolos también es controvertido actualmente90,144. 44 De la tabla 2 se deduce que el bajo número de pacientes analizados puede estar detrás de las controversias en el valor pronóstico del PCA3; sin duda el valor pronóstico de este biomarcador merece un análisis con un mayor número de pacientes y examinarle además como variable pronóstica independiente en estudios multivariados frente a las variables ya conocidas. b) Isoforma del PSA [_2]proPSA (p2PSA) y sus derivados como el porcentaje de p2PSA / PSA libre (%p2PSA; [(p2PSA pg/ml) / (free PSA ng/ml _ 1000)] _ 100)n y el Prostate Health Index (PHI; [p2PSA / free PSA] _HtPSA) (Beckman Coulter; Brea, CA, USA) La relación entre el p2PSA y sus derivados con el Gleason de la biopsia ofrece resultados controvertidos en la literatura; existen grupos que demuestran una relación significativa120,131,133 frente a grupos que no la observan132. En un análisis de 350 PR, otro grupo demuestra en el análisis multivariable que la inclusión de %p2PSA o PHI mejoraba la precisión de un modelo basal estándar de 2,4% al 6% para la predicción de factores patológicos de mal pronóstico en el análisis de la pieza145. c) Gen de Fusión; Las implicaciones pronósticas de TMPRSS2:ERG generaron inicialmente controversia debido probablemente a la heterogeneidad de las series de casos analizadas y a las distintas técnicas usadas en su determinación (FISH, RT-PCR y otras). En un estudio de 521 PR se relacionó la presencia del gen de fusion con Gleason <7, pero no con el estadio ni con el pronóstico146 y de forma similar otros autores con 214 casos seguidos durante más de 12 años no observaron que la fusión en sí marcara un pronóstico diferente147. Nuestra propia experiencia en pacientes operados con PR sin hormonoterapia es que la fusión en sí no marca diferencias en SLPBq ni SLP, aunque si se dicotomizan los pacientes en función de la presencia o ausencia de la fusión, se obtienen paneles de factores clínico-patológicos diferentes148. Sin embargo, sí que se objetivan diferencias en expresión génica en función de la presencia o ausencia de la fusión, lo que también ha sido observado por otros grupos90 (Abs. 428 EUA´2012), y esta diferente expresión de copias de ERG sí que podría marcar diferencias pronósticas149. Por el contrario, un estudio sueco de CaP sometido a observación, objetivó que la presencia de la fusión se asociaba a una mayor mortalidad por CaP150. Otros autores han apuntado una variante genética de la fusión, denominada 2+Edel y caracterizada por la duplicación de la fusión TMPRSS-ERG junto a la deleción 45 intersticial de las secuencias 5´de ERG, que ha sido relacionada de forma independiente con una peor supervivencia. Mehra et al, en una serie de CPRC metastático demostró que todas las metástasis portadoras de la fusión se asociaban a la variable 2+Edel151. Dado el potencial pronóstico de conocer el mecanismo de la fusión, y dado que esto se podría caracterizar por FISH en biopsia, ello podría añadir valor pronóstico a la misma. Más recientemente, la validación del score del gen de fusión como marcador en orina de forma pre-terapéutica (donde realmente el pronóstico es más importante de determinar) se ha objetivado que sí que está relacionado estadísticamente con el Gleason tanto de la biopsia como de las PR ulteriores, así como con la presencia en pieza de CaP significativo, demostrando que la estratificación de los CaP detectados según el score combinado de PCA3+Gen de fusión ofrece claramente información pronóstica117. En otro reciente estudio multicéntrico sobre 443 hombres, el score del gen de fusión en orina también se mostró relacionado con el Gleason en biopsia y con el estadio patológico (Abs. 913 EUA´2012). 3.8-PANELES DE MÚLTIPLES BIOMARCADORES En nuestra opinión, uno de los principales beneficios que ha supuesto la irrupción del PCA3 como arma diagnóstica en el quehacer del urólogo, con sus virtudes y sus limitaciones, ha sido que la comunidad urológica ha renacido a la necesidad de mejorar la capacidad predictiva y pronóstica del PSA, que en su día revolucionó nuestra especialidad. Sin embargo, la alta prevalencia del CaP, su heterogenicidad y las distintas vías moleculares potencialmente implicadas en su patogénesis hacen que sea improbable que un único marcador molecular tenga una sensibilidad y especificidad suficientemente altas para considerarlo perfecto. Ello ha dado pie a que en los últimos 4 años hayan empezado a publicarse combinaciones de múltiples marcadores séricos y/o en orina que sumados, aumentan la ratio sensibilidad/especificidad para el diagnóstico de CaP. En la tabla 3 se muestra los paneles múltiples de marcadores que, asociados al PCA3, aumentan el AUC de éste. Tabla 3. Paneles de biomarcadores múltiples que, asociados al PCA3 score, aumentan el AUC de éste usado de forma aislada para el diagnóstico de CaP Autor/año n Además de PCA3; AUC PCA3 AUC modelo Laxman/2008152 257 GOLPH2 / SPINK1 / Gen de fusión 0,662 0,758 Rigau/2010153 154 PSMA / PSGR 0,60 0,74 Tomlins/2011117 1312 PSA / Gen de fusión / PCPT risk calculator - 0,75 Salami/2011156 45 Gen de fusión / PSA 0,65 0,88 46 Jamaspishvili/2011155 176 AMACR / MSMB / TRPM8 0,671 0,771 Cao/2011156 131 Gen de fusión/ AnexineA3/Sarcosine/PSA 0,733 0,856 Se han descrito modelos predictivos para indicar la biopsia basado en paneles de biomarcadores múltiples; por ejemplo, Salami et al, en un estudio piloto, proponen dicotomizar los pacientes candidatos a biopsias según un PSA mayor o menor de 10 ng/ml, y en cada grupo indicar o no la biopsia según la presencia de PCA3 +/- gen de fusión detectados en orina, pudiendose ahorrar hasta 67% de las biopsias innecesarias con solo un 15% de biopsias falsas negativas156. También existen descritos paneles múltiples de biomarcadores en orina que no incluyen el PCA3, como el descrito por Nguyen et al para 4 variedades de fusión de los genes TMPRSS2-ERG, y que dada la alta especificidad del gen de fusión, podría ser útil para la indicación de biopsia de repetición157. 3.9-CONCLUSIONES El PSA, que en su día supuso una revolución en el manejo del CaP y que ha cambiado la historia natural de este tumor, también es el responsable del sobrediagnóstico, y lo que es peor, el sobretratamiento de muchos de nuestros pacientes. Pese a la implementación de protocolos de vigilancia activa, ello no elimina la ansiedad ni el gasto sanitario que ello conlleva. La principal aportación de la comercialización y aceptación del PCA3 como nuevo biomarcador, con sus ventajas y sus inconvenientes, ha sido generar un renacer en el interés de la comunidad urológica por el refinamiento diagnóstico y la caracterización pronóstica del CaP. Consideramos que tanto el GF como las isoformas del PSAl estarán comercializadas en un futuro próximo y que probablemente las CTCs encuentren su sitio en la caracterización y seguimiento de las terapéuticas para el CPRC. Pero sin duda el uso combinado de los distintos marcadores en orina y suero en paneles de biomarcadores múltiples será, junto a la caracterización radiológica del CaP, el escenario que marcará el diagnóstico y el perfil pronóstico del CaP en un futuro a medio y largo plazo, obviando biopsias innecesarias y disminuyendo la tasa de sobrediagnóstico y sobretratamiento. 47 Anexo I; ESTUDIOS EN MARCHA EN VIGILANCIA ACTIVA En este apartado referimos los distintos estudios internacionales sobre Vigilancia Activa en Cáncer de Próstata que ofrece la página clinicaltrials.gov y que actualmente están recrutando pacientes; - - - - - - - - Prostate Active Surveillance Study (PASS); Observacional, monocéntrico (U. Washinton). n= 1000 pacientes hasta 2018. START (Surveillance Therapy Against Radical Treatment). Estudio fase III, multicéntrico, internacional. Pacientes con Gleason≤6, PSA≤10, cT1b-2b y una expectativa de vida >10 años se aleatorizarán entre vigilancia activa o tratamiento activo a elegir por el paciente. n=2130 PRIAS (Prostate Cancer Research Internacional); Es un estudio prospectivo observacional. Multicéntrico, internacional. Objetivo; validar la VA como opción terapéutica en CaP de bajo riesgo y limitar así el sobretratamiento. Su hipótesis es que menos del 5% de hombres incluidos en VA desarrollen progresión ósea a lo largo de su vida. Su objetivo 1º es el mantenimiento en el protocolo de VA. Objetivos secundarios son la progresión clínica evidenciada por metástasis óseas por rastreo óseo, el número de hombres que requieran tratamiento activo, el comportamiento del PSA a lo largo del protocolo y la mortalidad cáncer específica. TOOKAD; Efficacy and Safety Study of TOOKAD® Soluble for Localised Prostate Cancer Compared to Active Surveillance. (PCM301). Fase III, aleatorizado. Objetivo 1º; tasa de respuesta al Tookad frente a vigilancia activa Outcome Assessment of an Active Surveillance Program for Low Risk Prostate Cancer: An Observational Study. Observacional. Monocéntrico (St Joseph Hospital, Orange). n=500, abierto hasta 2019. Objetivo 1º; tasa de tratamiento activo Active Surveillance in Prostate Cancer. Observacional. Monocéntrico (MD Anderson=. n=1000, abierto hasta 2020. Objetivo 1º; tasa de progresión a 5 años en enfermos asintomáticos Biological Investigations in Active Surveillance (BIAS) IGAR 2008 I 19 in Prostate Cancer Using High Field MRI (3 Tesla), PET, and Biomarkers. Alberta Health Services. Intervencionista. No aleatorizado. Estudio de eficacia; RMNmp, PET-Colina y Reordenamiento Génico. n=20 Diet in Altering Disease Progression in Patients With Prostate Cancer on Active Surveillance Dutasteride in Treating Patients With Prostate Cancer . Fase II, doble ciego, en pacientes con CaP en VA. Objetivo 1º; ver el cambio en volumen tumoral por RMN al inicio y a los 6m. Active Surveillance Magnetic Resonance Imaging Study (ASIST). Multicéntrico, prospectivo, aleatorizados Fase III para saber si la RMN 48 puede mejorar la selección de pacientes para VA a través de una mejor detección de CaP signficativo . n=250, acaba 2014. ABREVIATURAS AMARC: α-metilacil-coracemasa ASAP: atypical small acinar proliferation AUC: área bajo la curva BT: braquiterapia CaP: cáncer de próstata CPRC: cáncer de próstata resistente a la castración Cr: cromosoma CTC: células tumorales circulantes CV: calidad de vida FISH: hibridación in situ con fluorescencia GF: gen de fusión TMPRSS2-ERG HBP: hipertrofia benigna de la próstata IDLE: indolent lesions of epithelial origin IMRT: radioterapia de intensidad modulada MSKCC: Memorial Sloan Kattering Cancer Center PCA3: score PCA3 (ARN del gen PCA3) PCPT: prostate cancer prevention trial PR: prostatectomía radical proPSA: p2PSA PSA: antígeno prostático específico PSADT: PSA doubling time o tiempo de doblaje del PSA PSAv: velocidad del PSA RMNmp: resonancia nuclear magnética multiparamétrica RT: radioterapia 49 RT-PCR: PCR por transcripción reversa SLP: supervivencia libre de progresión SLPBq: supervivencia libre de progression bioquímica TMA: transcription-mediated amplification TR: tacto rectal UCSF: Universidad de California San Francisco VA: vigilancia activa VPN: valor predictivo negativo VPP: valor predictivo positivo BIBLIOGRAFÍA 1. 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