ERS/OMS Consillium: Apoyando a los clínicos en casos difíciles (G. B. Migliori)

ERS/OMS CONSILLIUM: APOYANDO A LOS
CLÍNICOS EN CASOS DIFÍCILES
G. B. Migliori
WHO Collaborating Centre for TB and Lung Disease,
Fondazione S. Maugeri, Care and Research Institute
Tradate, Italy; ERS Secretary General
Introducción
OBJETIVOS: para discutir la situación MDR-TB
hoy para demostrar que los nuevos
medicamentos por sí solos no son suficientes
• Epidemiología
• Resultados del tratamiento de la MDR-TB
• Los nuevos fármacos
• La prevención de que se produzca la MDR
• Cuestiones abiertas: el estigma, la toxicidad,
costos, control de infecciones
• El TB Consilium de la ERS/OMS
La epidemiología
es muy
aburrido...
… pero muy
importante
13 mejores áreas con mayor % de MDR-TB
entre los casos nuevos, 2001-2010
Minsk, Bielorrussia (2010)
35.3
Preliminary results ERJ 2012
28.3
Murmansk Oblast, Russian Federation (2008)
27.3
Pskov Oblast, Russian Federation (2008)
23.8
Arkhangelsk Oblast, Russian Federation (2008)
22.3
Baku city, Azerbaijan (2007)
20.0
Ivanovo Oblast, Russian Federation (2008)
Republic of Moldova (2006)
19.4
Kaliningrad Oblast, Russian Federation (2008)
19.3
Belgorod Oblast, Russian Federation (2008)
19.2
Dushanbe city and Rudaki district, Tajikistan (2009)
16.5
Mary El Republic, Russian Federation (2008)
16.1
Donetsk Oblast, Ukraine (2006)
16.0
Estonia (2008)
15.4
Tashkent, Uzbekistan (2005)
14.8
0
5
10
15
20
25
30
prev
TX >
30
days
Drug received
during previous
TX periods
Age/
sex
Country
of birth
43/F
IT
3
SRHEZ;
FQ,Eth,AK,PAS,C,K,C
yc,Rb,Clof,Dap,Cl,Th
49/F
IT
3
SRHEZ;
FQ,Eth,AK,PAS,C,K,C
yc,Rb,Clof, Dap,Cl,Th
Hospit
Admis
(days)
SS
conv
(days)
C conv
(days)
SRHEZ;
FQ,Eth,AK,PAS,C,K,
Cyc,Rb,Clof
422
No
No
Died
94
SRHEZ;
FQ,Eth,AK,PAS,C,K,C
yc,Rb,Clof,Dap,Cl,Th
625
No
No
Died
60
Drug resistance at
XDR diagnosis
TX
dur
(mo
Out
come
Casos de tuberculosis por primera vez en Italia resistentes a todos los
fármacos probados
Eurosurveillance 2007
5
El caso de Mumbai
y el "brote TDR-TB”
Udwadia ZF, Amale RA, Ajbani KK, Rodrigues C. Totally drug-resistant
tuberculosis in India. Clin Infect Dis. 2012 Feb 15;54(4):579–81.
8
Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on MDR-TB outcomes. Eur Respir J. 2012 Oct 25; doi:
10.1183/09031936.00134712
El éxito del tratamiento, entre diferentes grupos de pacientes con TB
MDR
XDR alone
XDR+2sli
XDR+sliG4†
XDR+sliG4EZ
n = 301
n = 68
n = 48
n =42
Cured
43 (27, 58)
30 (17, 43)
34 (-, -)
19 (0, 48)*
Failed
20 (15, 25)
29 (8, 50)
33 (-, -)
26 (14, 38)
Died
13 (6, 20)
18 (7, 29)
30 (18, 41)*
35 (21, 50)*
Failed or died
35 (26, 45)
54 (40, 69)*
48 (-, -)
49 (37, 61)
Defaulted
15 (5, 24)
15 (3, 27)
18 (-, -)
19 (6, 32)
XDR-alone
XDR+2sli
XDR+sliG4
XDR+sliG4EZ
n = 301
n = 68
n = 48
n =42
Cured
1.0 (reference)
0.4 (0.2, 0.8)
0.6 (0.2, 1.6)
0.5 (0.2, 1.7)
Failed
1.0 (reference)
2.1 (1.0, 4.5)
1.8 (0.7, 4.7)
1.9 (0.7, 5.3)
Died
1.0 (reference)
1.6 (0.6, 4.4)
1.7 (0.6, 4.9)
1.8 (0.6, 5.3)
Failed or Died
1.0 (reference)
2.6 (1.2, 4.4)
2.6 (1.1, 6.7)
2.8 (1.0, 7.9)
Defaulted
1.0 (reference)
1.0 (0.3, 2.6)
0.5 (0.2, 1.8)
0.5 (0.1, 2.0)
Treatment outcome
Treatment outcome
11
XDR= HR + 1 FQ + 1 Injectable (AMK, CM or KM)
XDR= extensively drug-resistant TB
1st-line
oral
•INH
Injectables
•RIF
•SM
Fluoroquinolones
•KM
•Cipro
Oral bacteriostatic 2nd line
•EMB
•AMK
•Oflox
•ETA/PTA
•(Rfb)
•CM
•Levo
•PASA
•Moxi
•CYS
•PZA
•(Gati)
Unclear efficacy
Not routinely recommended,
efficacy unknown, e.g.,
amoxacillin/clavulanic acid,
clarithromycin, clofazamine,
linezolid, inmipenem/cilastatin,
12
high dose isoniazid
Pyrazinamide/Clofazimine
1954
1880
1890
First
sanatorium
Germany,
Koch, Mtb,
1857
1882
Streptomycin
1943
PAS
1948
1900
1910
First Dispensary
Scotland, 1897
1920
1930
Pneumotorax, BCG vaccination,
Italy, 1907
1921
Cycloserine
1955
Ofloxacin
1982
Thiacetazone
1951
Isoniazid
Kanamycin/Rifapentine/
1952
Rifampicin
1957
1940
Ethionamide
1960
1950
Ethambutol
1960
1961
MMR,1950-1980
1946: first randomized clinical controlled
trial:streptomycin monotherapy caused resistance
1952: first regimen: streptomycin,Paminosalicylic acid and isoniazid for 24 months
1970
Capreomycin
1963
Gatifloxacin
1992
1980
Fox: Ambulatory
treatment, 1968
Sutezolid/Linezolid
1990s
1990
2000
Meropenem
1976
Benzothiazinones/SQ109
2000s
Moxifloxacin
1996
Pretomanid
2000
Delamanid
2006
2010
Styblo model,1978
DOTS, 1991
2020
2030
1960s:aminosalicylic acid was replaced by ethambutol
streptomycin, isoniazid and ethambutol for 18 months
Bedaquiline
2005
Post-2015 global TB strategy
2014 – WHO Framework for
TB elimination, 2014
2040
2050
TB
elimination
1970s: streoptomycin, isoniazid, rifampicin
and ethambutol for 9-12 months
1980s: isoniazid, rifampicin,pyrazinamide,
ethambutol for 6-8 months (oral)
2020s: new universal and
shorter regimen (2-4 months)
for TB disease and infection?
En 1966, el último fármaco anti-TB se introdujo en el
mercado
Después de 40 años, 2 nuevos
medicamentos aprobados por la
Food and Drug Administration
(FDA) y / o la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA)
14
Bedaquiline
Pretomanid
Delamanid
15
Delamanid
•
Delamanid añadido a un régimen de
MDR-TB mejora la conversión SS-C en
el mes 2 (45.4 vs. 29.6%)
Los resultados favorables en 143/192 pacientes
(74.5%) que recibieron delamanid ≥6 meses, vs.
126/229 pacientes (55,0%) que recibieron
delamanid ≤2 meses.
• Reducción de la mortalidad a 1,0% VS 8,3% (no
delamanid), p <0,001.
Skripconoka V, ERJ 2013
16
Bedaquiline (Bq) y Pretomanid (PA-824)
• EBA 2 semanas: PA-824+moxi+Z mejor
que: bq, bq+Z, bq+PA-824 Comparable a
OMS Grupo 1
•
•
• IIb trial, BQ + background regimen VS placebo,
•reducida mediana de tiempo hasta la conversión •
C, (125 a 83 días) y aumento de la conversión C a
las 24 semanas (79% vs. 58%) y en 120 semanas
(62% vs. 44%). Las tasas de curación en 120
semanas fueron 58% frente a 32% de incidencia
de eventos adversos similares (10 muertes BQ gr)
Nuevo trial de fase IIb a comparar la
actividad bactericida después de 8semanas: moxifloxacin + pretomanid
(100 mg o 200 mg), + Z vs régimen
estándar OMS
actividad bactericida superior
después de 2 meses de tratamiento.
bien tolerado
Lancet 2015, in press
18
A primera experiencia de uso compasivo de
bedaquilina
Recomendaciones de la OMS sobre Bq y delamanid
•400 mg al día (200)
añadido a OBR en
adultos
• Farmacovigilancia
• El consentimiento
informado
• Monitoreo QT
•Preparación para el país y
planificación
•Plan Nacional de nuevas
herramientas
•M & E (DRS y farmacovigilancia)
•El sector privado participa
•Suministro de Medicamentos
•Investigación operativa
•
•
•
•
100 mg BD añadido
a OBR en adultos
Farmacovigilancia
El consentimiento
informado
No se agregó a BQ
20
Meropenem
Variables
SS conv at 90 d, n (%)
C conv at 30 d, n (%)
C conv at 60 d, n (%)
C conv at 90 d, n (%)
Total
37/48
(77.1)
24/66
(36.4)
37/62
(59.7)
46/61
(75.4)
37 Cases
28/32 (87.5)
61 Controls p-value
9/16 (56.3)
0.02
12/37 (32.4) 12/29 (41.4)
0.45
24/37 (64.9) 13/25 (52.0)
0.31
31/37 (83.8) 15/24 (62.5)
0.06
21
Proportion of adverse events (95% CI)
Alffenaar JWC et al. [46]
Anger HA/Condos R et al. [34]
De Lorenzo S et al. [35]
FortunJ et al. [22]
Koh WJ et al. [45]
Migliori GB et al. [8]
Park IN et al. [44]
Schecter GF et al. [30]
Singla R et al. [31]
Udwadia ZF et al. [32]
Villar M et al. [33]
Von der Lippe B et al. [43]
0
0.2
0.4
0.6
Adverse events
0.8
0.00
1.00
0.67
1.00
0.82
1.00
0.71
0.22
0.71
1.00
0.22
0.80
(0.00 - 0.37)
(0.78 - 1.00)
(0.09 - 0.99)
(0.29 - 1.00)
(0.48 - 0.98)
(0.03 - 1.00)
(0.29 - 0.96)
(0.07 - 0.44)
(0.42 - 0.92)
(0.29 - 1.00)
(0.03 - 0.60)
(0.44 - 0.97)
Pooled Proportion = 0.59 (0.49 to 0.68)
Chi-square = 61.94; df = 11 (p = 0.0000)
1 Inconsistency (I 2 ) = 82.2 %
Proportion of linezolid interruption due to adverse events (95% CI)
Alffenaar JWC et al. [46]
Anger HA/Condos R et al. [34]
FortunJ et al. [22]
Koh WJ et al. [45]
Migliori GB et al. [8]
Park IN et al. [44]
Schecter GF et al. [30]
Singla R et al. [31]
Udwadia ZF et al. [32]
Villar M et al. [33]
Von der Lippe B et al. [43]
0
0.2
0.4
0.6
0.8
Linezolid interruption due to adverse events
0.00
0.87
1.00
0.82
1.00
0.40
1.00
1.00
0.54
1.00
0.70
(0.00 - 0.37)
(0.60 - 0.98)
(0.29 - 1.00)
(0.48 - 0.98)
(0.03 - 1.00)
(0.05 - 0.85)
(0.03 - 1.00)
(0.69 - 1.00)
(0.25 - 0.81)
(0.03 - 1.00)
(0.35 - 0.93)
Pooled Proportion = 0.69 (0.58 to 0.79)
Chi-square = 37.19; df = 10 (p = 0.0001)
1 Inconsistency (I2) = 73.1 %
Los eventos adversos en regímenes que contienen Linezolid, Sotgiu et al, ERJ 2012
22
TDM: ¿es el futuro de
Tratamiento de la MDRTB?
paciente somalí
1992 (-) radiografia, no Mantoux
El brote en Noruega
7
1994 TB pulmonar, resistente H(+5 SLDs): HRZ perdido
1995 esputo positivo TB INH, RIF resistante (+ 5 SLDs)
Después de 10 años , otros 23 pacientes (15 XDR) con una cepa
idéntica (mismo RFLP y Spoligotyping) diagnosticados
6
MDR-TB
5
XDR-TB
4
3
2
1
0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Ulf R Dahle et al. Journal of Clinical Microbiology, 2003
ESTC
(EU Standards
for TB Care)
ERS ha sido muy activa
en el desarrollo de una
versión adaptada de las
normas internacionales a
Europa
Drogas costosas
y tóxicos
son necesarios
26
El coste (€) para tratar la tuberculosis y el MDR/ XDR
es enorme: la prevención es rentable
Cost per case
Susceptible
MDR-TB
XDR-TB
Estonia*
2,615
15,344
15,344
France
5,691
Germany
7,7,51
55,003
188.466
UK
6,234
62,343
Netherlands
8,340
46,990
148,136
Italy
9,294
Finland
8,243
Spain
9,384
AVERAGE
7,848
54,779
168,310
Áreas visitadas por los pacientes con tuberculosis
Recepción
Salas generales
asa / reportado
por otras estructuras
OPD
Departamento de TB
VCT
Maternidad
Unsuspected
TB patients
Radiologia
Laboratorio
Farmacia
Otros
Aislamiento para TB
Resultados del tratamiento MDR-TB
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Kazakhstan
(2268)
Turkey (263)
Success
Uzbekistan
(294)
Ecuador (210)
Georgia (417)
Died
Democratic
Republic of the
Congo (202)
Philippines
(520)
Failed
Namibia (221)
Russian
Federation
(1537)
Brazil (444)
Defaulted
Kyrgyzstan
(262)
Republic of
Moldova (522)
South Africa
(4383)
Not evaluated
Romania (816)
Tratar MDR/ XDR-TB es difícil
www.tbconsilium.org
Consilium ERS/OMS por MDR/XDR-TB
• desarrollado por
la OMS Europa y
ERS (que financia el proyecto)
• plataforma electrónica que apoya
a los médicos a tratar los casos de
complejos TB
• el médico incluye datos en 20
minutos
• dentro de dos días, dos expertos
mundiales dañan respuesta
• el sistema está libre
La plataforma web:
www.tbconsilium.org
• el sistema habla Español, Inglés,
Portugués y Ruso (Francés en preparación)
• web alojado en Suiza (ley Suiza)
Nuevos proyectos:
• el sistema de seguimiento de los pacientes que migran de
un país a otro;
• servicio para los pacientes (motivación, segunda opinión),
• servicio para apoyar el diagnóstico y la terapia de la
infección latente
Consilium:ERS/OMS 82 casos
(2 Marzo, 2015)
•
•
•
•
•
•
58 casos + 24 in 2 epidemias (4 TB and 20
infecciones)
18 Países: India (19/58, 32,7%), Italia (11/58, 18,9%),
Reino Unido (8/58 13,7%)
26 casos pediátricos
pregunta clínica: régimen de tratamiento (8 uso compasivo)
18,9% (11) Sensible; 5% (3) Polyr; 6,8% (4) Mono-r; 60,3% (35)
MDR-TB (13 XDR-TB + 4 pre-XDR); 8,6% (5) no clasificado
62% (36) P; 15,5% (9) EP; 20,6% (12) P+EP; 1,7% (1) no
clasificados
www.tbconsilium.org
“Nadie quiere
cerrar…todos tienen
miedo”
36
Conclusiones
• puntos calientes comprometidas
• pacientes prácticamente incurables
• nuevos medicamentos después de 40 años: cómo
preservarlos? ¿Qué nuevos regímenes?
• para el tratamiento de la MDR/ XDR-TB es largo,
tóxicos y caros
• los resultados son pobres
• gestión basada en la evidencia adecuada es necesaria
• Asistencia online está disponible
(www.tbconsilium.org)
• control de infecciones adecuado es necesario
Conclusiones
• puntos calientes comprometidas
• pacientes prácticamente incurables
• nuevos medicamentos después de 40 años: cómo
preservarlos? ¿Qué nuevos regímenes?
• para el tratamiento de la M / XDR-TB es largo, tóxicos y
caros
• los resultados son pobres
• gestión basada en la evidencia adecuada es necesaria
• Asistencia online está disponible (www.tbconsilium.org)
• control de infecciones adecuado es necesario
• Los nuevos medicamentos serán inútiles sin un fuerte
sistema de salud capaz de apoyar la adherencia de los
pacientes
Gracias a todos!