Ponencia Dra. Rita Gómez

México, D.F., 28 de Septiembre de 2010.
Versión estenográfica de la Conferencia “Predicción en Diabetes
Tipo I. Investigación Clínica”, presentada por la Dra. Rita Gómez
Díaz, en el marco de los trabajos del Foro “Investigación en
Diabetes. Retos y Oportunidades”, que tuvo lugar en el Auditorio
de la Universidad del Valle de México, Campus Coyoacán.
Moderador: Continuamos con nuestro programa, con la ponencia de
la doctora, ya nos la anunció, Rita Angélica Gómez.
La doctora Rita Angélica Gómez Díaz es médico endocrinóloga
diabetóloga egresada de la Universidad Nacional Autónoma de
México.
Cuenta con una maestría en investigación clínica, pertenece al
Sistema Nacional de Investigadores Nivel 1 y se encuentra adscrita a
la Unidad de Investigación Médica en Epidemiología de la Unidad
Médica de Alta Especialidad del Hospital de Especialidades del Centro
Médico Nacional Siglo XXI del IMSS.
La doctora Gómez nos hablará sobre predicción en Diabetes tipo I,
Investigación Clínica.
Por favor, doctora.
Dra. Rita Gómez Díaz: Gracias.
Buenos días.
Agradezco la invitación a la Fundación de Investigación en Diabetes,
en especial al ingeniero Agustín Núñez para venir a poner a
consideración de ustedes el trabajo de investigación en Diabetes tipo I
que se realiza en el Centro Médico Nacional Siglo XXI.
El trabajo que les voy a presentar en 15 minutos no es una aportación
personal, es un trabajo en equipo que hacemos en el hospital de
especialidades, la Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica,
2
en el servicio de endocrinología en el Hospital de Pediatría y con la
colaboración del doctor Vianey Ortiz.
Ya hablaron de las prevalencias e incidencias de Diabetes tipo II, hay
muy poco sobre investigación del número de casos en México sobre
Diabetes tipo I, de hecho vemos que en 1993 la Organización Mundial
de la Salud reporta una incidencia de .6 por 100 mil habitantes, o sea,
México ocupando uno de los países con menor incidencia, sin
embargo el comportamiento epidemiológico se pregona que en las
próximas dos décadas aumentará y especialmente en los países en
vías de desarrollo como es nuestro país.
El otro punto importante es que cada vez tenemos un incremento,
como podemos ver, en 1984 el primer reporte con el que contamos es
de .43 por 100 mil habitantes; para el año 2000 ya tenemos, se triplica
casi la cifra de incidencia o nuevos casos de Diabetes tipo I en México.
La colaboración de la OMS y la Organización Panamericana de la
Salud ya lo colocan con 2 por 100 mil habitantes.
Desafortunadamente ni en la Encuesta Nacional de Salud del 2000, ni
en la de Salud 2006 se registraron nuestros casos, donde los
pacientes con Diabetes tipo I, el registro y captura de datos a nivel
nacional que se lleva a cabo o lo coordina la Coordinación de
Vigilancia Epidemiológica y Apoyo en Contingencias, vemos que del
2000 ha venido presentándose un incremento muy importante hasta el
2009. Llama la atención el pico del 2008 al 2009, es sobre lo que
estamos trabajando para corroborar o ver cuáles son las causas o si
hay algún error en el registro o cuál es el motivo de ese incremento tan
importante.
Estamos trabajando a nivel de registro de Diabetes tipo I del Instituto
Mexicano del Seguro Social a nivel nacional y pronto saldrán
publicados los datos.
En el escenario de la Diabetes, ya nos habló el doctor Ortiz, son dos
los personajes que si podemos decir, el sistema inmunológico y la
célula beta del páncreas; la célula beta con su protagonista que va ser
la insulina.
3
Vemos aquí lo que se separa, la colita del péptido C, vemos la cadena
alfa y la cadena beta de la insulina. Les hago especial énfasis en la
cadena beta porque es actualmente sobre lo que se está tratando de
buscar para la investigación a nivel molecular en Diabetes tipo I.
Los otros personajes o los protagonistas, ya los mencionaba el doctor,
son las célula TCD4 y TCD8 y el nuevo, y que ya mencionó mucho
acerca de, renueva su población de linfocitos que es el interés de
nuestro estudio e investigación y los macrófagos.
Nada más para situarlos en dónde están estas células o subpoblación
de células en écate, vemos que son los linfocitos T, los linfocitos B,
que se encargan de la inmunidad humoral; los linfocitos T divididos en
linfocitos citotóxicos o CD-8 y los linfocitos ayudadores o CD-4 con sus
dos citocinas, el patrón de citocinas TH-1 y TH-2, que todas y cada
uno de estos linfocitos secretan.
Aquí están las naturales, las que conocemos de toda la vida y la nueva
subpoblación que a partir de 1987 ha llamado o hemos puesto
especial énfasis en el estudio de esta población.
¿De dónde vienen? Ya lo mencionaba el doctor Ortiz las diferencias
que hay en el sistema de defensa inmunológico del organismo, pero
todas parten de la célula madre, o sea, la médula ósea, los linfocitos B
están como pre-B y llegan a la sangre, se van al órgano linfoide como
linfocito maduro.
Los linfocitos T además deben de pasar al timo, donde se lleva a cabo
la maduración de estas células y es ahí donde precisamente es donde
tenemos que buscar aquellos factores que pudieran intervenir desde
los que se quedan ahí secuestrados, hablo de la inmunidad innata,
que es la que se lleva a cabo en el timo y en la periferia o en los
órganos linfoides, especialmente en los ganglios peripancreáticos, que
son los que drenan al retoperitoneo del páncreas.
En cuanto a las patogénesis son dos los modelos propuestos. Del
primero, y que todo mundo estamos familiarizados, en 1986, en el que
se hace el abordaje desde el punto de vista de estadíos en la historia
natural de la enfermedad, el estadío uno como susceptibilidad
genética y el estadío dos y tres, el periodo silencioso, donde puede
4
uno ya identificar los pacientes o sujetos con probable posibilidad o
riesgo de llegar a desarrollar la enfermedad.
Sabemos que aquellos hermanos o familiares de primer grado de los
pacientes con Diabetes tipo I que están en riesgo son los que van a
tener un HLA de susceptibilidad, una presencia de los anticuerpos, dos
de tres autoanticuerpos positivos y las alteraciones que se presentan
ya metabólicas con pérdida de la primera fase de secreción de insulina
como primer punto, hasta que se lleva a cabo el inicio clínico o el
desenlace.
Una vez que se presenta la reacción inflamatoria o insulitis, menos de
20 por ciento de células beta es cuando se va a desencadenar el
proceso.
El segundo modelo propuesto por Heisenberg recientemente fue dada
hace un año, en la que propone el complejo trimolecular como
principal, ya a nivel molecular, el principal, donde podemos estudiar a
nivel molecular cuál es la intervención de todas las terapias
inmunomoduladoras si modificamos la insulina como lo vamos a ver
más adelante.
En cuanto a los factores inmunológicos los anticuerpos que hasta la
fecha tienen una alta sensibilidad y especificidad son los anticuerpos
contra la descarboxilasa del ácido glutámico, los antitirosina fosfatasa,
los antiinsulina, que son los primeros que se presentan en las fases
más iniciales de la destrucción o insulitis y recientemente, en 2007 fue
publicado el antizinc T-8, este es el que hasta la fecha tiene mayor
sensibilidad y mayor especificidad.
Se intenta que en lugar de medir dos de tres o dos de cuatro, en un
futuro nada más hagamos el diagnóstico con el antizinc T-8.
El otro marcador o predictor que nosotros estamos tratando de evaluar
como herramienta diagnóstica es el porcentaje de células NKT que la
identificación es una citometría de flujo que es un método más o
menos fácil con menos costo que medir todos los anticuerpos y sobre
lo cual les vamos a presentar más adelante.
5
En cuanto a los detonadores ambientales México, como saben, tiene
una mayor prevalencia a infecciones en relación a los países donde
vemos una mayor prevalencia de Diabetes tipo I. En esto me refiero a
la hipótesis que se ha pregonado como Hipótesis de la Higiene.
Sin embargo, es difícil hacer un diagnóstico en esas etapas, porque
generalmente cuando debuta el paciente no podemos corroborar que
tenga una infección viral o que tenga una infección como tal; o sea,
muchas veces nos llegan los pacientes con el diagnóstico y manejo,
ya no podemos ver o tomar muestra antes de, para poder evaluar si
realmente o corroborar si realmente hubo un proceso viral que lo está
condicionando.
A partir del escaneo del genonomano, es una aportación muy
importante que nos ha venido a ampliar todos los genes probables en
relación a susceptibilidad.
El que más ampliamente hemos visto que se relaciona o no cambia
por la etnicidad es el HLA, del cual el haplotipo de riesgo en población
mestiza son estos dos haplotipos.
Y se ha identificado recientemente el locus sobre el cromosoma uno,
el locus de las células en cuestión, las NKT.
Hay otros haplotipos de riesgos en el cromosoma 11, la insulina; el
CTL-4 en el cromosoma dos y, en fin, son varios, es actualmente larga
la lista de los genes que se han visto asociados.
Vemos de 1970 al 2000, en verde 2001 al 2006 y últimamente los que
se han ido agregando. Es muy larga la lista ya probablemente se sigan
encontrando más asociaciones al respecto.
Aquí trato de hacer un resumen de lo que pasa en la
inmunopatogénesis con la célula presentadora del antígeno, la cadena
B de la insulina y su célula TCD-4 con sus receptores, las células
TCD-4, CD-8.
Finalmente la destrucción de los islotes de la célula beta y muerte
celular.
6
Ya nos les voy hablar más de las células NKT, creo que el doctor Ortiz
habló lo suficiente. Sólo recordarles que es un conjunto de linfocitos
que tienen un receptor celular con dos moléculas, una alfa, una beta, y
su función es la respuesta inmune adaptativa; reconoce antígenos,
glucodipídicos y que al activarse producen citocinas.
En cuanto a la activación de la respuesta inmune innata, tratamos de
investigar actualmente si realmente es posible agarrar a las personas
en riesgos, que todavía no presentan la enfermedad de los familiares
con Diabetes tipo I en esta etapa.
Para sostener la hipótesis les presentó la primera parte el doctor Ortiz,
sobre los resultados de linfocitos NKT o los porcentajes en nuestra
población.
Les voy a presentar sólo los avances que llevamos: Son los criterios
de inclusión, pacientes con Diabetes tipo I de dos a 17 años de edad,
que hayan debutado con la Diabetes o que tengan por lo menos tres
meses después del diagnóstico, y los familiares, papá, mamá,
hermanos, en aquellos niños que padecen Diabetes mayores de dos
años hasta los 17 años, obviamente, previo al consentimiento
informado.
Llevamos ahora en total 34 pacientes, son 82 familias y en ellos
estamos detectando los anticuerpos y el porcentaje de células NKT.
Esos son los promedios, desviación estándar de peso, talla, del grupo
de padres, hermanos y los controles sanos en los pacientes diabéticos
tipo I.
En porcentaje y números absolutos, lo pueden ver aquí en la mediana,
el mínimo máximo, el rango, el promedio con su desviación estándar
de cada uno de los grupos.
Los resultados que ya presentó el doctor, que existe una disminución
desde el punto de vista cuantitativo, tanto en el porcentaje como en
números absolutos, que marca una diferencia significativa entre el
grupo control de pacientes con Diabetes tipo I, familiares de primer
grado y los controles sanos.
7
La distribución de los anticuerpos, actualmente estamos por correr los
nuevos kits para los pacientes que nos faltan por determinar.
Y, finalmente, no hay diferencias en el porcentaje entre pacientes con
Diabetes tipo I de reciente diagnóstico de familiares con primer grado
en relación con anticuerpos positivos.
El seguimiento y la determinación del HLA de susceptibilidad, que
están por entregarnos la caracterización genotípica tanto en nuestros
pacientes como en los familiares, nos permitirá ampliar nuestras
conclusiones, por un lado. Y por otro, evaluar las células NKT en
pacientes con Diabetes tipo I.
Esto generará información para planear acciones preventivas futuras,
en la primera fase tenemos que conocer la frecuencia de las células
NKT como herramienta útil para identificar familiares en riesgo de
Diabetes tipo I.
La segunda fase, que va a consistir en identificar los genes que
regulan las células NKT de los pacientes y sus familiares de primer
grado que desarrollan Diabetes tipo I.
Y para conocer la expresión, que esto podría ofrecer una nueva vía
para evaluar el riesgo de Diabetes tipo I en familiares de primer grado
de pacientes con Diabetes tipo I, parece ser que esto lo vamos a
poder lograr dado que nos acaban de aceptar el protocolo en
CONACYT.
Y, por otro lado, tenemos también la tercera fase, modificar los genes
que regulan las células NKT para mediar su efecto inmunosupresor.
Los riesgos para Diabetes tipo I es que pueden ejercer efectos a
través del sistema inmunológico, entonces estos genes pueden actuar
a múltiples niveles afectando la creación del repertorio inmune, la
función de los tipos de células en el sistema inmune o la regulación de
la respuesta celular que puede conducir a la autoinmunidad.
Es sobre lo que estamos trabajando, lo cual ponemos a su
consideración.
8
Muchas gracias.
Moderador: Agradecemos la participación de la doctora Rita Gómez
Díaz aquí en esta seria de ponencias que tenemos.
Nuevamente solicito un aplauso, por favor, para la doctora Rita Gómez
Díaz.
Estimados estudiantes, docentes, doctores, amigos de los medios de
comunicación, entramos en un receso, en media hora regresamos
para continuar con las ponencias del Foro Investigación en Diabetes.
Muchas gracias.
-----o0o-----