Guión de la asignatura.

FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2005/2006
Laboratorio Avanzado de Química Orgánica:
INVESTIGACION
Curso 2005-2006. Código 715
INDICE GENERAL
SINTESIS DE OLIGO-P-FENILENOS,
NUCLEOSIDOS DERIVADOS DE GLUCOSA Y GALACTOSA,
SINTESIS DE EPOXIAMIDAS A PARTIR DE MONOSACARIDOS,
SINTESIS TOTAL DEL DETERMINANTE ANTIGENICO PENILOICO,
ALQUILACION DE IMINAS CON DIHEXILCLOROBORANO,
APERTURA DE EPOXIALCOHOLES POR TRIALQUILBORATOS,
1
2
3
4
5
6
Hojas de Datos
Web de la asignatura:
http://www.uma.es/investigadores/grupos/nanotec/laqoinv.htm
1) SINTESIS DE OLIGO-P-FENILENOS
B(OH)2
Pd
Br
I
I
TMS
Br
3
n-BuLi/
TMSCl
Br
Br
3
ICl
I
Br
3
El control de la orientación y el espaciado de grupos funcionales y
moléculas a escala de nanometros en monocapas de compuestos orgánicos
sobre superficies inorgánicas es, dentro de la nanotecnología, uno de los
temas de mayor interés debido a las posibles aplicaciones, entre otras, en
la fabricación de biosensores o de dispositivos optoelectrónicos.
Los oligo-p-fenilenos se han desarrollado como adsorbatos orgánicos
para la nanoestructuración de superficies. Sin embargo, estos compuestos
son, en general, insolubles y por tanto de difícil manipulación. Su
funcionalización con cadenas laterales tipo oligoetilenglicol o alquilo
aumenta su solubilidad y por tanto su manejabilidad y la de las
macromoléculas con ellos preparadas.
En esta experiencia se sintetizará un oligo-p-fenileno con
funcionalización diferencial en los extremos, mediante la reacción de
acoplamiento de Suzuki entre p-diiodoterfenilo y el ácido borónico indicado.
Bibliografía:
1) J. Amer. Chem. Soc. 2004, 116, 6294.
2) NUCLEOSIDOS DERIVADOS DE GLUCOSA y GALACTOSA
Me
O
N
NH2
OH
Me
O
Me
N
N
Me
NH2
NO
O
O
N
(NH4)2S
al 10%
Me
N
O
Me
NH2
D-GALACTOSA ó
D-GLUCOSA
NH2
MeOH seco
Reflujo, 1h
N
N CH
CH2OH
O
OH
ó
Me
O
OH OH
N
NH2
OH
Me
N
OH
N CH
O
CH2OH
OH OH
DEMA
NUCLEOSIDO
La síntesis de nucleósidos propuesta se basa en la ciclación de
precursores acíclicos (imina) por tratamiento con un agente ciclante: en
este caso se estudiará el acetato de dietoximetilo (DEMA).
Bibliografía:
1) Derivados de amino piridinas, Rico, R. Tesis Doctoral, Universidad de Granada, 1973.
2) Melgarejo-Sampedro, M.; Rico-Gómez, R. Anal. Quim. 1976, 72, 998.
3) Reacciones de 4,5-diamino uracilo con pentosas, Vazquez-Lasa, J. M. Tesis de
Licenciatura, Universidad de Granada, 1981.
3) SINTESIS DE EPOXIAMIDAS A PARTIR DE MONOSACARIDOS
Una de las líneas de investigación del Departamento de Orgánica
comienza con las Síntesis de epoxiamidas a partir de monosacáridos por
reacción con iluros de azufre, con diversos objetivos sintéticos.
Uno de ellos es la obtención de aza-azúcares o imino azúcares, donde el
oxígeno del anillo de furano o de pirano del azúcar se ha sustituido por un
N. Estos compuestos muestran una gran actividad biológica, destacando
como inhibidores de glicosidasas. Los primeros que se conocieron, se
aislaron de fuentes naturales, pero actualmente se conocen un gran
número de derivados sintéticos.
HO
HO
H
N OH
HO
H
N
HO
OH
HO
-Manojirimicina
OH
1,4-Dideoxy-1.4-imino-D-ribitol
Práctica
A partir de un derivado de la D-eritrosa 1,1 obtenido a partir de la glucosa,
se intentará la síntesis del aza azúcar 7.
O
O
OH
a
AcO
5
O
O
b
OAc
N3
CONBn2
e
TsO
HO
6
CONBn2
O
O
c
OAc
N3
AcO
CONBn2
3
OAc
N3
AcO
OH
N3
HO
CONBn2
2
solamente isómeros trans
2:3 aprox.
1
d
OH
O
O D-eritro
HO
HO
O
O
4
H
N
f
AcO
7
CONBn2
CONR2
OAc
OH
(a) Me2S+CH2CONBn2, Cl-. , NaOH, H2O, CH2Cl2, (b) NaN3, AcOH, (c) Ac2O, py. (d) Resina
Amberlyst 15, MeOH, o 5% TFA en THF, o 20% AcOH en MeOH. (e) TsCl, NEt 3, CH2Cl2. (f)
H2, Pd/C, MeOH.
Al alumno se le entregará el compuesto 1 y la sal de sulfonio, para
realizar la síntesis de la epoxiamida 2. Como la apertura del epóxido con la
azida para obtener 3, es lenta, dejaremos puesta la reacción y al día
siguiente elaboraremos sólo una porción, dejando el resto reaccionando.
Después de purificar 3 y acetilarlo, se harán distintas pruebas de hidrólisis
del grupo isopropilideno en 4, para ajustar las condiciones de reacción.
Bibliografía:
1- Síntesis de 1.- J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2301-2303. J. Org. Chem.
1990, 55, 2108-2113.
Procedimientos:
Síntesis del compuesto 2. Ajustar las cantidades de la receta de acuerdo
con la cantidad suministrada de producto de partida. Al terminar la
reacción, hacer 1H-NMR de la mezcla aislada para comprobar su pureza.
N,N-Dibenzyl 2,3-anhydro-4,6-O-ethylidene-D-altro- and D-glucohexanamides (2a and 2b). To a solution of 1 (322 mg, 0.75 mmol) in
dichloromethane (4 mL) was added the sulphonium salt 4 (R= Et) (203
mg, 0.96 mmol) and 50% aqueous NaOH (1 mL). The reaction mixture was
stirred at room temperature and monitored by TLC. After 30 min water (4
mL) was added and the organic phase separated. The aqueous phase was
extracted with tert-butyldimethyl ether (2 x 5 mL) and the organic layers
were washed with water, dried with sodium sulphate and evaporated in
vacuo to obtain an mixture 2(a,b) as a white solid (165-175 mg, 85-90
%), in a 3:2 isomer relation. Rf: 0.7 (7:3 hexanes-ethyl acetate). 2a.- 1HRMN (200 MHz, CDCl3) 4.55 (m, 5H, 2CH2-Ph, CH-CH3 ), 4.10 (dd, 1H,
J5,6e=5.4, J6e,6a=10.9, H-6e), 3.89 (d, 1H, J2,3=2.4, H-2), 3.78 (ddd, 1H,
J4,5=9.8, H-5), 3.52 (dd, 1H, J3,4=3.7, H-3), 3.32 (at, 1H, J=10.4, H-6a),
3.29 (dd, 1H, H-4), 1.33 (d, 3H, J=4.9, CH3CH). 13C-NMR  (100 MHz,
CDCl3): 170.1 (CONBn2), 126-136 (Ph), 98.6 (CHCH3), 78.4 and 61.8 (C-4
and C-5), 70.5 (C-6), 57.3 (C-3), 50.8, (C-2), 49.4 and 48.8 (CH2Ph), 20.3
(CHCH3). 2b (slightly more polar than 2a).- 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) :
4.55 (m, 5H, 2CH2-Ph, CH-CH3), 4.07 (dd, 1H, J5,6e=4.3, J6e,6a=10.4, H6e), 3.87 (d, 1H, J2,3=1.8, H-2), 3.59 (dd, 1H, J3,4=3.1, H-3), 3.50 (m,
1H, H-5), 3.46 (dd, 1H, H-4), 3.37 (at, 1H, J=9.8, H-6a), 1.33 (d, 3H,
J=4.9, CH3CH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 168.2 (CONBn2), 126-137
(Ph), 98.6 (CHCH3), 78.0 and 63.3 (C-4 and C-5), 70.3 (C-6), 57.8 (C-3),
50.9 (C-2), 49.3 and 48.5 (CH2Ph), 20.3 (CHCH3). EM: 292 [M-91]+, 91
(100%).
Síntesis del compuesto 3. A partir de la mezcla anterior, ajustar las
cantidades a la cantidad de producto obtenido.
A una disolución de 2 (a,b) (383 mg, 1 mmol) en DMF (6 mL) se
añaden 2 mmol de azida sódica y seguidamente 0.04 mL de ácido acético.
La reacción se deja a temperatura ambiente hasta al día siguiente,
comprobándose por TLC la formación de los productos formados. (Si queda
producto de partida, elaborar sólo la cuarta parte de la reacción y dejar el
resto reaccionando). Elaboración: La mezcla de reacción se diluye con
acetato de etilo, se lava con agua y se separan las capas. La fracción
acuosa se extrae con acetato de etilo (2x25 mL) y los extractos orgánicos
reunidos, una vez lavados con agua, se secan sobre MgSO4 anhidro. La
disolución filtrada se concentra en el rotavapor. El crudo de reacción se
purifica mediante cromatografía en columna a presión, empleando como
eluyente 7:2 (hexano-acetato de etilo).
Síntesis del compuesto 4.
El producto 3 purificado se acetila con una mezcla de Ac2O (2,5 mL por
g de producto) y piridina (5 mL por g de producto), dejando la mezcla en
agitación hasta el día siguiente. A continuación se añade hielo para destruir
el Ac2O. Después de un tiempo, se extrae el producto con acetato de etilo,
y se lava con una disolución de SO4Cu para arrastrar la piridina y después
con agua. La disolución orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro, se
concentra a sequedad y se caracteriza el producto .
Hidrólisis del compuesto 4.
Se hacen diferentes pruebas, al mismo tiempo, con 100 mg de 4 cada
una y se siguen por TLC.
1- Se disuelve el producto en MeOH y se añade resina Amberlyst 15,
dejándose en agitación a 40 ºC.
2- Se disuelve el producto en THF y se añade un 5% de TFA.
3- Se disuelve el producto en MeOH y se añade un 20% de AcOH.
Síntesis del compuesto 6.
Una disolución del diol 5 en CH2Cl2, con Me3N y cloruro de tosilo, a
temperatura ambiente, se mantuvo en agitación durante varias horas,
siguiendo la reacción por TLC. Cuando se da por concluida la reacción, se
elabora y el producto se purifica.
Síntesis del compuesto 7.
A una disolución del compuesto 6 en MeOH, se añade Pd-C y se pone en
agitación, tapando el matraz con un septum, al que se ha conectado un
globo relleno de H2. La reducción de la azida se sigue por TLC,
manteniendo la hidrogenación hasta que se forme el producto de ciclación.
4) SINTESIS TOTAL DEL DETERMINANTE ANTIGENICO PENILOICO
O
O
H2N
OMe
O
O
H3O+
O
N
OMe
O
N
OMe
OMe
H
O
O
HS
HS
H2N
CO2H
H2N
CO2H
Acido
O
H2N H S
Hidrazina
N
N
H
CO2H
H
S
O HN
Penilamina
HO2C
protección
1) PhCH2CO2H
H2N H S
N
H
CO2GP
2) Desprotección
O
NH
S
N
H
CO2H
Acido PENILOICO
5) ALQUILACION DE IMINAS CON DIHEXILCLOROBORANO1
R
R: F-, Me-
CHO
+ MeO
R
NH 2
N
H
OMe
Cl B
Sobre una disolución de 1-hexeno (7.2 mmol) en diclorometano seco
(3mL) se adiciona BH2Cl·SMe2 (3 mmol) a 0ºC bajo atmósfera de Argón.2
La reacción se mantiene en agitación durante 30 min. y posteriormente se
eleva la temperatura a 25 ºC manteniendo la agitación 180 min.
adicionales. Transcurrido este tiempo, se adiciona el correspondiente
aldehído (1 mmol) manteniendo la agitación durante 30 min adicionales.3,4
Posteriormente se adiciona p-anisidina (1 mmol) continuando la
agitación a temperatura ambiente durante 120 min. La reacción se finaliza
por adición de peróxido de hidrógeno (0.3 mL, 30%) y el crudo se
mantiene bajo atmósfera de Argón durante 30 min, basificando finalmente
con una disolución de NaOH (1mL, 1M). A continuación el crudo de
reacción se lava con H2O (2x10 mL) y la fase orgánica se seca con MgSO4
anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida.
1
2
3
4
Carmen Muñoz, Tesis de Licenciatura, 2004, Málaga.
Welter, A.; Smith, K.; Brown, H. C. Borane Reagents. London: Academic Press 1988.
KabalKa, G. W.; Wu, Z.; Ju, Y. Tetrahedron. 2001, 57, 1663.
KabalKa, G. W.; Wu, Z.; Ju, Y. Tetrahedron. 2002, 58, 3243.
6) APERTURA DE EPOXIALCOHOLES POR TRIALQUIBORATOS
INVESTIGACIÓN
SOBRE
EL
MECANISMO
DE
APERTURAS
DE
EPOXIALCOHOLES MEDIADAS POR TRIALQUILBORATOS: UN PROCESO
¿INTRA- O INTERMOLECULAR?.
Introducción y Antecedentes. La apertura regio-controlada de
epóxidos representa una importante herramienta sintética en Química
Orgánica. En este sentido, la presencia de grupos electrón-atrayentes,1
grupos hidroxilos2 o vinilos3 en el carbono en
determinan la regioselectividad de la apertura por razones electrónicas,
siendo el objeto de importantes estudios sintéticos con notables y
numerosas aplicaciones. Así, mientras que la apertura con diferentes
nucleófilos carbonados, nitrogenados o de azufre no ha resultado difícil,4 la
entrada de nucleófilos oxigenados ha encontrado numerosas dificultades,5
siendo los procesos intramoleculares los más eficaces6 frente a ataques
intermoleculares de alcoholes. Recientemente, Miyashita y col.7 han
publicado la apertura de epoxialcoholes con nucleófilos, empleando
trialquilboratos como agentes activantes del anillo de oxirano mediante
complejación entre éste con el epoxialcohol. La formación de este complejo
dirige de forma eficaz la entrada del nucleófilo en C-2. Estudios teóricos,
realizados por este mismo grupo, condujeron a postular un mecanismo
intermolecular, a través del intermedio A, frente a un proceso
intramolecular, vía intermedio B (Esquema 1). Dado el interés que
representa para nuestro grupo de investigación la apertura de epóxidos por
alcoholes, resulta interesante emplear el método de Miyashita para intentar
tal objetivo, además de indagar sobre el verdadero mecanismo por el que
transcurre esta reacción.
Esquema 1. Apertura de Epoxi-alcoholes Regio-controlada por Trialquilboratos
2. Objetivo y Planificación de la Síntesis. Para dar respuesta a
los objetivos propuestos anteriormente, se plantea la preparación de los
epoxialcoholes 1 y 2, en sus formas racémicas, ya que representan buenos
candidatos para llevar a cabo estos estudios. Así, se planificaría un set de
experimentos de reacciones tanto de 1 como de 2 con trimetil- y
trietilboratos en diferentes disolventes que incluiría MeOH, EtOH y
disolventes apróticos como THF. En función de los productos obtenidos
podría ser posible establecer una ruta posible para este proceso. La
preparación de 1 y 2 se podría realizar desde 1,4-butanodiol, invitando al
alumno a que proponga una ruta para sus síntesis.
Esquema 2. Estudios Sintéticos Propuestos
Tabla 1. Experimentos Propuestos
Ensayo
Epoxi-alcohol
Condiciones
1
1
(MeO)3B/MeOH
2
1
(MeO)3B/EtOH
3
1
(EtO)3B/EtOH
4
1
(EtO)3B/MeOH
5
2
(MeO)3B/MeOH
6
2
(MeO)3B/THF
Productos (Rdto.)
3. Bibliografía.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9069.
(a) J. Org. Chem., 1985, 50, 1560. (b) Chem. Rev., 1991, 91, 437.
J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 5330.
(a) J. Org. Chem., 1988, 53, 5187. (b) Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7971. (b)
Tetrahedron, 2001, 57, 6367.
(a) Tetrahedron Lett., 2005, 46, 1131. (b) J. Org. Chem., 2005, 70, 9514.
J. Org. Chem., 1997, 62, 6056.
Org. Lett., 2003, 5, 1789.
4.
Notas
Considerando que el número de días de prácticas de laboratorio será
de 8, se estima que se requerirá 4-5 días en la preparación de los
productos 1 y 2, disponiendo el alumno de 3-4 días para explorar las
reacciones de apertura.
HOJAS DE DATOS
PRODUCTO:
Código:
Aislado, o Sintetizado en la reacción:
Fórmula:
Cuaderno Laboratorio, página:
Aspecto:
Pf/eb (ºC): Exp:
Bib:
M. Exacta: Exp:
Calc:
[
] Exp:
Bib:
1H-RMN ppm, integral, J, asignación
Disolvente:
MM:
C:
Calc:
H:
Calc:
N:
Calc:
Otro:
Calc:
13C-RMN ppm, asignación
Disolvente:
Hoja B
Exp:
Exp:
Exp:
Exp:
EM m/z (%)
UV Disolvente, concentración:
nm (log )
IR Condiciones:
cm-1
REACCION:
1) Esquema de la reacción.
Hoja A
2) Procedimiento experimental.
3) Tabla de reactivos.
Reactivos
MM
4) Método de purificación.
5) Rendimiento.
6) Aspecto del producto.
d (g/mL)
eq
mol
g
mL
Precauciones/Observ.
1) INTRODUCCION
Y
2) OBJETIVOS
3) PARTE TEORICA
4) PARTE EXPERIEMTAL
Y
5) ESPECTROS
6) BIBLIOGRAFIA