IV CURSO DE FORMACION EN ENFERMEDADES

IV CURSO DE FORMACION EN ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
Algoritmo diagnóstico y aproximación terapéutica a las
polineuropatías de fibra fina
Dr. A. Guerrero Sola. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Las neuropatías de fibra fina (NFF) son un subtipo de polineuropatías (PNP) que afectan de
forma exclusiva o predominante a las fibras de pequeño calibre (A-δ y C) cuya función es la
transmisión de las modalidades sensitivas termoalgésicas y del sistema nervioso autónomo.
No existen datos sobre la prevalencia de las NFF pero las PNP como conjunto presentan una
prevalencia en la edad media de la vida de 2,4% de la población, alcanzando por encima de los
55 años hasta el 8 % de la población. A modo de ilustración se puede considerar a la diabetes
mellitus (DM) que es la principal causa de PNP en occidente. Un 7 % de la población mundial
padece DM y un 16 % intolerancia a la glucosa. Un 50 % de los pacientes con DM desarrollaran
una neuropatía a lo largo de su vida. La PNP sensitivomotora es la forma más frecuente de
neuropatía en la DM, presentándose como PNP dolorosa (NFF) entre el 11-20%.
Desde una perspectiva fisiopatológica hablamos de neuropatías de fibra fina cuando se
afectan de forma preferente las fibras nerviosas de menor calibre que son las fibras A delta (26 u) poco mielinizadas y las fibras C (< 2 u) amielínicas.
Estas fibras finas tienen la particularidad fisiológica de tener velocidades de conducción bajas
las A delta (poco mielinizadas )entre 2-30 m/s y las C (amielinicas) entre 0.5-2 m/s. Por tanto la
aportación que hacen estas fibras a la amplitud del potencial evocado de acción sensitivo en
los estudio neurofisiológicos queda difuminada entre la línea de base y el gran pico de
respuesta de las fibras mielínicas
Los mecanismos fisiopatólogicos involucrados en las NFF dependerán en último término de la
etiología, pero en su mayoría son neuropatías tipo longitud dependiente (dying back
neuropathy) en las que la degeneración distal preferente de los axones A δ y C conlleva su
activación anómala y persistente (sensibilización periférica-inflamación neurogénica) por la
hiperexcitabilidad axonal (cambios en expresión genética que codifican neurotransmisores,
receptores y canales iónicos ) que genera impulsos ectópicos que inducen cambios plásticos
centrales responsables de la sensibilización central. Mecanismos estos que explican la
presencia de dolor (activación de fibras especificas) y persistencia (sensibilización) que
caracteriza clínicamente a la mayor de parte de este tipo de PNP de FF.
Las manifestaciones clínicas en las PNP pueden ser por déficit o ganancia de función. Es
importante al historiar al paciente determinar si presenta una pérdida de sensibilidad
(hipoestesia) o una alteración de la sensibilidad con predominio de síntomas positivos que
puede ocurrir de forma espontanea o evocada (disestesia o dolor neuropático). La perdida de
sensibilidad suele estar enmascarada por estos síntomas positivos. Las NFF habitualmente
cursan con dolor y parestesias distales en piernas y pies (presentes entre un 80% y 90% de
casos en las series). El término de NFF en la práctica se solapa con el de neuropatía dolorosa,
aunque también pueden haber neuropatías de fibra gruesa o mixtas que cursan con dolor
neuropático. Cuando los síntomas autonómicos son los predominantes hablaremos de
neuropatías autonómicas.
No hay un consenso definido sobre la “definición de caso” de PNP de FF, pero sí que hay
acuerdo en la necesidad de que los estudios de velocidad de conducción de rutina o
convencionales, sean normales. Existen varias propuestas en función de la presencia o no de
ciertos datos clínicos, que en líneas generales son la presencia de síntomas sensitivos positivos,
presencia de reflejos aquíleos, hipoestesia distal (dolor) y ausencia de debilidad.
Tampoco existe un consenso definitivo acerca de cómo establecer el diagnostico de NFF
aunque la definición generalmente más aceptada es la de que se trata de una neuropatía
sensitiva que cursa con parestesias que son típicamente dolorosas (disestesias) junto con
hallazgos patológicos en la función de las fibras finas en al menos 2 de los siguientes
exámenes:
1. Signos clínicos de afectación de fibra fina (hipoestesia térmica y al pinchazo y/o alodinia y/o
hiperalgesia, con distribución consistente con una neuropatía periférica ( longitud
dependiente).
2. Umbrales anormales al calor y/o frio en los pies (QST).
3. Disminución de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENF).
Se excluye este diagnostico con la presencia de:
1. Cualquier signo de afectación de fibra gruesa (hipoestesia al tacto y/o vibratoria y/o
artrocinética y/o arreflexia).
2. Cualquier signo de afectación motora (atrofia y/o debilidad).
3. Cualquier anomalía en estudios de VC.
En el estudio de las PNP de FF adquieren relevancias técnicas de estudio poco habituales en los
laboratorios clínicos de neurofisiología como son los test cuantitativos sensoriales (QST), los
potenciales evocados por calor (LEPS, CHEPS) y el test reflejo axonal sudomotor (QSART) . Su
baja implantación y ausencia de consenso sin embargo no los hace imprescindibles.
Estos estudios neurofisiológicos lamentablemente no están a la disposición de la mayoría de
los clínicos, en estos casos el estudio del nervio plantar medial, de SRAR (sural/radial sensory
amplitud ratio </= 0,2) y la respuesta simpático cutáneo refleja, si son normales pueden ser
utilizados como apoyo de una impresión clínica de NFF.
La biopsia de piel no aporta información sobre el diagnostico etiológico (salvo excepciones
como en la lepra, si se hacen tinciones adecuadas) pero con la determinación de la densidad
de fibras intraepidérmicas se ha establecido en los últimos años como una herramienta
diagnostica esencial para este tipo de neuropatías, aunque tiene, también, limitaciones no
pudiendo ser considerada una prueba gold estándar, ya que tiene una especificidad entre el
79.6-90% y una sensibilidad 82,8-77,2%. La biopsia de piel puede ser normal entre un 10 y 20
% de casos de PNP NFF, en los que si se detecta anomalías en la exploración física y QST.
Desde un punto de vista práctico la eficiencia diagnostica es por orden decreciente es biopsia
de piel (88,4 %), exploración clínica (54,6 %) y QST (46,9 %). Solo el 7,5 % de pacientes
presentan alteración de los 3 criterios, presentando el resto alteración de 2 criterios.
La biopsia de nervio no se considere que aporte información para ser incluida como
herramienta diagnostica.
Se han establecido unos CRITERIOS DIAGNOSTICOS NFF
•
POSIBLE
–
•
PROBABLE
–
•
Síntomas longitud dependiente y/o signos clínicos (hipoestesia pinchazo y
térmica y/o alodínia/hiperalgesia).
Síntomas longitud dependiente, signos clínicos de lesión de fibra fina, y
estudios normales de VC
DEFINITIVA
–
Síntomas longitud dependiente, signos clínicos de lesión de fibra fina, estudios
normales de VC y densidad de fibras IE alterada y/o QST alterado.
El estudio de la etiologías debe abordarse de una formas sistematizada ya que las causas son
numerosas y pueden tener un tratamiento específico.
A continuación se detallan recomendaciones orientativas de estudios a realizar:
ANALITICAS
Básicas
Hemograma, VSG
Glucosa, HBA1c, SOG, Urea, Creatinina, electrolitos, Vitamina B12 (homocisteina, acido
metilmalonico), perfil lipídico, electroforesis, ECA
TSH
Serológia
HIV, Hepatitis C Serología/carga viral
Inmunológicas
ANA, Anti Ro y La, FR/Anti-CCP, Ac. Onconeuronales
Anticuerpos anti-tranglutaminasa, anti-gliadina
IEF
Especificas
Actividad de la alfagalactosidasa A (Fabry). Genética gen GAL ( en mujeres con actividad de
alfagalactosidasa en valores limites), gen TTR (transtirretina)
IMAGEN
Gammagrafia amiloide (SAP scan)
TAC tórax con contraste (sospecha de neoplasia o sarcoidosis)
Gammagrafia cardiaca con Tecnecio (amiloidosis)
BIOPSIAS
Grasa abdominal/glándula salivar (amiloidosis, Sjögren).
Intestino delgado (enfermedad celiaca).
Lesión con sospecha de neoplasia.
Estudio de LCR no es esencial en las NFF.
Biopsia de nervio solo debe considerarse si hay afectación de fibra gruesa.
Las causas mas frecuentes de PNP de FF pueden clasificarse como
•
•
•
Idiopáticas
–
Neuropatía fibra fina idiopática (25-50 %)
–
Síndrome boca urente
Metabólicas
–
Intolerancia oral a la glucosa (síndrome metabólico)
–
Diabetes Mellitus,
–
Control glucémico rápido (neuritis insulinica)
–
Hipertrigliceridemia/obesidad
–
Hipotiroidismo
–
Deficit de B12
–
Enfermedad renal crónica
Infecciosas
–
VIH, Hepatitis C
•
•
•
Toxico
–
Antirretrovirales
–
Antibióticos (metronidazole, nitrofutantoina, linezolid)
–
Flecainida (Apocard)
–
Estatinas
–
Alcohol
–
Vitamina B6
Quimioterápicos
–
Cisplatino
–
Oxaliplatino
–
Carboplatino
–
Vincristina
–
Taxol
–
Suramina
–
Bortezomib (Velcade)
Inmunomediada
–
Conectivopatias (SS, LES)
–
Artritis reumatoide
–
Vasculitis
–
Enfermedad inflamatoria intestinal
–
Sarcoidosis
–
Gammapatia monoclonal
–
Ac. Antisulfátido (no M)
–
Amiloidosis sistémica/familiar
–
Enfermedad celiaca
–
Paraneoplásicas: CV2, Hu?.
•
Hereditarias
–
PAF (tratamiento Tafamidis, ensayos con silenciadores de RNA y OAS)
–
Fabry (tratamiento con TES con Fabrazyme o Replagal)
–
Tangier
–
HSAN
–
Mutaciones gen canal Na,1.7
–
Mutaciones gen canal Na,1.8
Se considera que hasta un 50 % de los casos son de origen desconocido. En estos casos se ha
identificado, en algunas series, hasta en el 30% de casos una mutación del gen del canal de
Na v 1.7 (SCN9A), en el que a través de un mecanismo de ganancia de función de produce una
degeneración axonal.
Existe controversia sobre el papel real o no de la Intolerancia oral a la glucosa como causa de
NFF, es aconsejable por tanto en caso de encontrase no considerarla como su responasable sin
considerar otras posibilidades.
El tratamiento de las NFF debe ir dirigido a la etiología cuando se identifique y al manejo del
dolor neuropático.
Se han adaptado las guías de manejo del dolor neuropático al tratamiento del dolor en la PNP
de FF. Como tratamientos de primera línea se recomienda el uso gabapentinoides
(gabapentina, pregabalina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina) e inhibidores duales de
recaptación de serotonina y noradrenalina (venlafaxina y duloxetina). Tener presente en cada
elección la posibilidad de aparición de efectos adversos específicos
Como normas generales se aconseja la introducción gradual con escalado de dosis para
mejorar tolerancia y advertir posible presencia de efectos adversos, así como para conseguir
máxima eficacia intentar alcanzar dosis terapéuticas aconsejadas durante un tiempo mínimo
ante de considerar el fallo terapéutico que es variable para cada fármaco.
Puede ser aconsejable en caso de dolor severo inicial asociar un agonista opiode (tramadol)
para un control más rápido de los síntomas
Puede optarse por la alternancia en el tratamiento cambiando de gabapentinoides a
antidepresivos o viceversa en caso de fallo en la primera opción.
Se puede optar por la asociación de gabapentonoides+ antidepresivos tras su uso en
Monoterapia.
En segunda línea puede usarse un agonista opiode (tramadol) y también puede indicarse el uso
de opiodes (oxicodona o morfina) requiriendo en este caso un control más estricto de posibles
efectos adversos y control de posible adicción.
En caso de asociación de ISRSN con tramadol se debe vigilar posible aparición de síndrome
serotoninérgico
No existe suficiente evidencia para la indicación de los siguientes fármacos: lacosamida,
lamotrigina, topiramato, zonisamida, tapentadol, valproato, canabinoides o metadona. Existe
recomendación contra su uso en mexiletina y levetiracetam
El uso de tratamientos tópicos con parches de Lidocaína o Capsaicina también es considerado
como una opción de primera línea o segunda línea en algunas guías (aunque los datos de
eficacia no sean considerables), siendo posible su combinación con otros tratamientos,
teniendo a favor la baja presencia de efectos adversos.
No debe nunca olvidarse en el manejo de estos pacientes la comorbilidad existente (ansiedad,
depresión , insomnio..) que deben ser objeto de tratamiento adecuado por su potencial
capacidad de alterar mas su calidad de vida.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
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