control de calidad del antimoniato de meglumina y - BVS

MINISTERIO DE SALUD
INSTITUTO NACIONAL DE SALUD
CENTRO DE INFORMACIÓN Y DOCUMENTACIÓN CIENTÍFICA
CONTROL DE CALIDAD DEL
ANTIMONIATO DE MEGLUMINA Y
ESTIBOGLUCONATO DE SODIO,
ANTIMONIALES PENTAVALENTES DE
ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS
LEISHMANIASIS. I: ESTUDIO IN VITRO
SERIE INFORMES TÉCNICOS Nº24
BLGO. SILVER VARGAS APAZA
Q.F. AMANDA LOVERA
Q.F. ROSARIO VEGA
BLGA. VERÓNICA LÓPEZ
TÉC. MÉD. EDITH LAVADO
[2004]
CONTROL DE CALIDAD DEL ANTIMONIATO DE MEGLUMINA Y ESTIBOGLUCONATO DE SODIO,
ANTIMONIALES PENTAVALENTES DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS LEISHMANIASIS. I: ESTUDIO
IN VITRO
INFORME FINAL DE INVESTIGACION
Identificación
Código OGITT: 2-01-05-02-041, Centro Nacional de Salud Pública
Título: Control de calidad del antimoniato de meglumina y estibogluconato de sodio,
antimoniales pentavalentes de elección en el tratamiento de las leishmaniasis. I: Estudio in vitro
Investigador responsable: Blga. Gloria Sonia Minaya Gómez
Co investigadores:
Blgo. Silver Vargas Apaza, Instituto Nacional de Salud
Q.F. Amanda Lovera, Centro Nacional de Control de Calidad –INS
Q.F. Rosario Vega, Centro Nacional de Control de Calidad –INS
Blga. Verónica López, Centro Nacional de Control de Calidad –INS
Téc. Méd. Edith Lavado, Centro Nacional de Control de Calidad –INS
Resumen
Se realizó un estudio experimental descriptivo referente al control de calidad de un lote de
antimoniato de meglumina y tres lotes de estibogluconato de sodio, mediante ensayos físicoquímicos y de susceptibilidad in vitro.
Se determinaron la calidad físico, químico y
microbiológico de las drogas, la dosis de concentración letal media EC 50 y la susceptibilidad in
vitro de parásitos de Leishmania (Viannia) peruviana y Leishmania (V.) braziliensis frente a
estas drogas. Los lotes de estibogluconato de sodio evaluados: 010700, 020700 (VITECO
SA.) y 01212492 (CORPORACION MEDICAS SAC), cumplieron con las especificaciones
señaladas por el fabricante, para los ensayos de a) endotoxinas bacterianas, b) características
físicas, c) determinación de pH, d) identificación de sales, e) contenido de principio activo
(antimonio pentavalente). En cuanto a la susceptibilidad in vitro, se observó que a la dosis de
20 mg/mL de Sb+5, los parásitos de Leishmania (V.) braziliensis recuparaban motilidad a partir
del 4 -5 día de exposición a la droga.
Introducción
Los antimoniales pentavalentes, antimoniato de meglumina (glucantime) y estibogluconato de
sodio (pentostam), son considerados los medicamentos de primera elección para el tratamiento
de todas las formas clínicas de leishmaniasis, desde los años 40 (Marsden PD, 1985). Son
productos que requieren administración cautelosa, con seguimiento clínico y laboratorial por ser
cardiotóxicos, hepatotóxicos y nefrotóxicos (Saldanha AC et al., 2000, Figuereido et al., 1999).
A pesar de las limitaciones atribuidas a su uso y al alto costo, los antimoniales pentavalentes
siguen siendo las drogas más importantes para el tratamiento de la leishmaniasis tegumentaria
americana (LTA) (Sampaiao et al., 1997; Saldanha AC et al., 2000).
Con el objetivo de reducir los costos de tratamiento de su población afectada por estas
enfermedades, países como China e India están produciendo estibogluconato de sodio, los que
por su costo, resultan atrayentes para los paises en vías de desarrollo como el nuestro,
afectados por estas endemias.
Un estudio comparativo acerca de la eficacia y seguridad del antimoniato de meglumina y el
estibogluconato de sodio (Saldanha et al., 1999) efectuado en Brasil, determinaron que a pesar
de la similitud en la eficacia de estas drogas, se observó una mayor frecuencia y gravedad de
los efectos laterales con el uso de estibogluconato de sodio de fabricación china.
En el Brasil, a fines del año 2000, una orden a nivel nacional del Ministerio de Salud, dictaminó
la suspensión de la aplicación y la incautación de los tres lotes de glucantime circulantes en
aquel momento. Esto, en razón a que se habían notificado eventos adversos de severidad
grave, tales como induración y abscesos extensos en los lugares de aplicación (43.5 %),
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IN VITRO
intensos dolores musculares y en las articulaciones (22 %), reacciones alérgicas (33 %) en los
pacientes tratados con esta droga.
Resultados del análisis del lote de glucantime responsable (Eurofarma), permitieron detectar
estructuras fibrosas, niveles elevados de arsénico, 65.8 veces mayor que el valor referencial
permisible, mientras que el plomo registraba 1.4 veces el valor referencial respectivo (Barbosa
da Silva, 2001).
Se han desarrollado muchos estudios tendientes a investigar la eficacia de estos antimoniales
(Netto et al., 1990, Oliveira et al., 1995 Oliveira et al., 1996), sin embargo, poco se ha estudiado
acerca de la seguridad de estos fármacos.
La ocurrencia de efectos colaterales asociados a la administración de dosis convencionales,
resaltan la necesidad de investigar sobre los mecanismos que contribuyen a la aparición de
estas frecuentes alteraciones.
En el Perú, ambas formulaciones se encuentran disponibles: el antimoniato de meglumina y
el estibogluconato de sodio y son aplicadas a nivel nacional, aunque, a partir del año 2003, el
MINSA solo importa el estibogluconato sódico.
Objetivos
Objetivo General:
Realizar el control de calidad y evaluar la eficacia de los antimoniales pentavalentes en
circulación, mediante ensayos físico-químicos y de susceptibilidad in vitro.
Objetivos Específicos:
1. Determinar la calidad físico, químico y microbiológico de las drogas
2. Determinar la dosis de concentración letal media EC50
3. Determinar la susceptibilidad in vitro de parásitos de Leishmania (Viannia) peruviana y
Leishmania (V.) braziliensis frente a estas drogas.
Material y métodos
Metodología
Se realizó un estudio experimental transversal descriptivo, para evaluar el control de calidad de
un lote de antimoniato de meglumina (glucantime) y tres lotes de estibogluconato de sodio
(pentostam).
Material de trabajo
Los lotes de estibogluconato sódico fueron proporcionados por el Programa de Leishmaniasis
del MINSA y las Regiones de Salud; el lote de glucantime evaluado fue proporcionado por la
DISA Cusco, proveniente de una donación de la ONG Médicos Sin Fronteras de Alemania; se
requirió de 20 ampollas x 5 mL de cada droga, por lote en circulación, para los análisis
correspondientes.
Se registraron al detalle las características de cada lote tal como se describe en la caja de
presentación: procedencia, fecha de vencimiento, volumen, etc.
Criterios de selección y evaluación de drogas
Se realizó un estudio transversal descriptivo, de unidades disponibles de cada lote de
ampollas de glucantime y estibogluconato de sodio, que se encontraron distribuidos en las
diferentes DISAS. Por este motivo, no se ha considerado un tamaño de muestra representativo
por lote y porque, debido a la demanda nacional existente por estos medicamentos, hay muy
poca disponibilidad de los mismos. En el Perú, entre los años 2002 y 2003 hubo déficit de
estos medicamentos, encontrándose muchos pacientes con leishmaniasis confirmada, a la
espera del tratamiento correspondiente.
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IN VITRO
Durante la evaluación, se constató si los valores observados eran compatibles con las
especificaciones declaradas por los fabricantes.
Para el estudio, las drogas fueron separados en dos grupos:
Grupo I: Antimoniato de meglumina, ampollas de 5 mL, contenido 425 mg de Sbv.
Grupo II: Estibogluconato de sodio BP 88r, ampollas de 5 mL, contenido 500 mg de Sbv
Análisis físico, químico, microbiológico
Una vez codificadas las muestras, se realizaron los siguientes examenes:
1.
2.
3.
4.
Control de calidad físico, (caracteres físicos, pH)
Control de calidad químico (Identificación, contenido del principio activo)
Control de calidad microbiológico de las drogas. (esterilidad, LAL o PIROGENOS).
Determinación de la concentración letal media EC50, el cual se realizó según las dosis
especificadas por el fabricante.
5. Pruebas biológicas de susceptibilidad in vitro
Las pruebas biológicas in vitro se realizaron según el método de diluciones seriadas utilizando
estándares patrón USP, frente a las cepas de Leishmania (Viannia) peruviana y L. (Viannia)
braziliensis, causantes principales de la enfermedad en nuestro medio, siguiendo la
metodología de Moreira et al., 1991.
Para todas las pruebas se utilizaron protocolos validados en la farmacopea existente (British
Pharmacopheia 2000) y la técnica del laboratorio de orígen.
Anáisis de datos
Los datos fueron analizados utilizando el programa Epi-Info 6.04.
Para todas las
comparaciones se estableció un límite de significancia igual a 0.05. Para comparar
proporciones se utilizó el test de Chi 2 y para comparar medias el T de Sudent.
Resultados
Se realizó un estudio experimental descriptivo referente al control de calidad de un lote de
antimoniato de meglumina y tres lotes de estibogluconato de sodio, mediante ensayos físicoquímicos y de susceptibilidad in vitro.
Se determinaron la calidad físico, químico y microbiológico de las drogas, la dosis de
concentración letal media EC50 y la susceptibilidad in vitro de parásitos de Leishmania (Viannia)
peruviana y Leishmania (V.) braziliensis frente a estas drogas.
Los lotes de estibogluconato de sodio evaluados: 010700, 020700 (VITECO SA.) y 01212492
(CORPORACION MEDICAS SAC), cumplieron con las especificaciones señaladas por el
fabricante, para los ensayos de a) endotoxinas bacterianas, b) características físicas, c)
determinación de pH, d) identificación de sales, e) contenido de principio activo (antimonio
pentavalente). En cuanto a la susceptibilidad in vitro, se observó que a la dosis de 20 mg/mL
de Sb+5, los parásitos de Leishmania (V.) braziliensis recuparaban motilidad a partir del 4 -5
día de exposición a la droga.
Debido al número límitado de unidades de glucantime obtenidos, no se pudieron completar los
estudios físico químicos correspondientes.
En las tablas y cuadros adjuntos, se detallan las características de los lotes de antimoniales
evaluados según fabricantes, así como el resultado de las pruebas efectuadas.
Discusión
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ANTIMONIALES PENTAVALENTES DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS LEISHMANIASIS. I: ESTUDIO
IN VITRO
Los resultados que presentamos coinciden con los reportados por Zeledón et al., 1960
Conclusiones
Los lotes de estibogluconato de sodio evaluados: 010700, 020700 (VITECO SA.) y 01212492
(CORPORACION MEDICAS SAC), cumplieron con las especificaciones señaladas por el
fabricante, para los ensayos de a) endotoxinas bacterianas, b) características físicas, c)
determinación de pH, d) identificación de sales, e) contenido de principio activo (antimonio
pentavalente). En cuanto a la susceptibilidad in vitro, se observó que a la dosis de 20 mg/mL
de Sb+5, los parásitos de Leishmania (V.) braziliensis recuparaban motilidad a partir del 4 -5
día de exposición a la droga.
Se recomienda ampliar la evaluación con una muestra representativa de cada lote de
antimonial, tanto de fabricación nacional como importado, puesto a disposición por el MINSA.
Referencias bibliográficas
1. Barbosa da SIlva JJ, 2001. Antimoniato de meglumina. Rev Soc bras Med trop 34: 103105.
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antimonial drug, on Leishmania promastigotes. pentamidine isothianate. Bras J Med Biol 24
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Johnson WD, Jones TC, 1990. Long-term follow-up of patients with Leishmania (Viannia)
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6. Oliveira MP, Schubach A, Araujo ML, Pirmez C, 1996. High and Low Doses of Antimony
(Sbv) in American Cutaneous Leishmaniasis. A Five Ywears Follow-up Study of 15
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