Fascículo08 2007

El virus de la
fiebre amarilla
“Un virus
científicamente
olvidado”
ISSN 1909-0501
Facultad de Medicina
Universidad, Ciencia y Desarrollo
Programa de Divulgación Científica
TOMO II
08
L
Soportes de profundización
a fiebre amarilla es una enfermedad viral propia de regiones
subtropicales que afecta principalmente el hígado produciendo hemorragias agudas y daños graves a nivel del tejido; es causada
por un virus perteneciente al género Flavivirus y es transmitida en
el núcleo urbano por el mosquito Aedes aegypti, y selváticamente,
por mosquitos del género Haemagogus. En Colombia, se presentaron
20 casos en el 2005 de los cuales el 65% fue letal (OMS, 2006) .
Sobre la fiebre amarilla, se logró un control importante, sin
embargo, actualmente es considerada como una enfermedad reemergente debido a múltiples factores que han venido aumentando a través de los últimos veinte años, tales como la amplia diseminación del vector, la deforestación, el aumento de la población
susceptible no vacunada, diversos fenómenos climáticos (Fenómeno del Pacífico, por ejemplo), y la falta de programas de vigilancia
epidemiológica. En países como el nuestro, la situación se agudiza
con el desplazamiento forzado de la población, la explotación de
las zonas selváticas vírgenes, la violencia y el narcotráfico.
A pesar de la disponibilidad de una vacuna con una alta eficacia, la fiebre amarilla continúa siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en regiones tropicales de África y de América
del Sur (OMS, 2006) . La metodología de producción de la vacuna
está muy bien definida, es eficiente, e incluye un estricto control de
calidad sobre los efectos neurológicos del virus, induce un periodo
de protección de diez años con una sola dosis y es, además, barata.
No obstante, desde 1996 se han reconocido casos de la enfermedad,
la cual no sólo es neurológica, sino, también, viscerotrópica (afección
hepática principalmente), como consecuencia de la vacunación.
Los efectos adversos producidos por la vacuna, que hoy en
día se conocen gracias a la implantación de programas de seguimiento postvacunal, no tienen una explicación científica, en parte,
por la aceptación absoluta que hubo sobre su eficacia y su seguridad desde que se inició su utilización en seres humanos. Sin embargo, el problema mismo ha despertado un interés mundial por el
desarrollo de una vacuna que no presente ningún riesgo para el
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hombre, lo cual conlleva a la necesidad de
conocer científicamente las causas que originan esta situación, como un prerrequisito para abordar adecuadamente cualquier estrategia de mejoramiento de la vacuna actual. .
Atendiendo a esta necesidad, el grupo
de Bioquímica y Biotecnología en Salud de
la Facultad de Medicina de la Universidad del
Rosario ha tomado el virus de la fiebre amarilla
como modelo de investigación, buscando
dilucidar, por qué la vacuna está produciendo
la enfermedad.
Amplíe la información de este fascículo en www.urosario.edu.co/investigacion
Este artículo es una síntesis de los temas que desarrollan los grupos de investigación de la
Universidad del Rosario. Este material cuenta con documentos, capítulos de libros, entrevistas, fotografías y bibliografía de apoyo, entre otros soportes o estudios, que el lector
podrá consultar en la página web www.urosario.edu.co/investigacion. Las convenciones
que encontrará a continuación y que aparecen a lo largo del texto le permitirán acceder a
esta información.
Libro
Fotografía
Página web
Documento
Audio
Leyes o sentencias
Universidad del Rosario
Presentación
Video
Cuadro o gráfico
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Bibliografía
Programa de Divulgación Científica
Sobre la fiebre amarilla, se logró un control importante, sin
embargo, actualmente es considerada como una enfermedad
reemergente.
Origen de la enfermedad
A través de lecturas y estudios de diversos documentos precolombinos, como los Códices de las antiguas civilizaciones mayas, de Chumayel y Tizimin, se
sabe que antes de la primera epidemia de fiebre amarilla, vista por los españoles
en 1648 en Guatemala y Yucatán, se presentaron por lo menos cuatro más, y que
en la parte correspondiente a los recetarios indígenas se mencionaba “la medicina
para el vómito de sangre, que no parece verdadera sangre, sino como un líquido
mezclado con hollín” (La Gaceta, 1800) .
Estos hallazgos históricos, sumados dos siglos después (1881) a las sugerencias
de que la fiebre amarilla estaba
hechas por Carlos J. Finlay y John Crawford
relacionada directamente con el contagio a través de insectos, y de las comprobaciones que sobre este postulado hizo la Cuarta Comisión Médica del Ejército
Norteamericano en 1900, en Cuba, se convirtieron en la clave para aceptar que
la enfermedad existía tanto en África como en América antes del descubrimiento
del Nuevo Mundo.
El vector y la transmisión de la enfermedad
Existen dos formas de transmisión de la enfermedad: una selvática y otra urbana. La fiebre amarilla selvática cuenta con diferentes especies de primates como
reservorios (Aotus trivirgatus y Alouatta seniculus) que cuando están infectados con
el virus lo transmiten a un individuo sano (hombre o mico).
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El Aedes aegypti, es una especie de mosquito que llegó a América
viajando a través del Océano Atlántico dentro de los barcos que utilizaron los españoles para el comercio
de negros africanos. Ciento veinticinco años más tarde, se adaptó al medio ambiente y se convirtió en “el
mosquito de la fiebre amarilla urbana” por ser el responsable de la transmisión urbana de la enfermedad. .
Cuando el mosquito Aedes aegypti pica e ingiere la sangre de esos
reservorios infectados (hombre, mico),
se inicia un período de incubación
que dura entre 8 y 12 días —dependiendo de la temperatura— durante
los cuales el virus se multiplica en su
pared gástrica y en sus glándulas
salivares; a partir de este momento,
el mosquito durante toda su vida
(6-8 semanas) puede continuar transmitiendo el virus a su propia descendencia y por picadura a los humanos, dando lugar al ciclo urbano de
la enfermedad (Barret, 1977) . .
Existe una forma selvática de
la enfermedad transmitida por otros
mosquitos (Haemagogus janimomys,
Sabettes), que viven en las copas de
los árboles desde donde mantienen
el ciclo con los primates que allí habitan (mico aullador o mono cotudo
y marta); sin embargo, esos mosquitos pueden infectar a los humanos
que llegan hasta esos lugares selváticos, como desplazados o colonos,
y talan los árboles que constituyen
el nicho inicial del mosquito (Rodríguez, 2003) .
Si una persona ha adquirido
el virus en esa forma, una vez se desplaza a las zonas urbanas, puede ser
picado por el Aedes aegypti e iniciar
precisamente el ciclo urbano de la
El virus de la fiebre amarilla “Un virus científicamente olvidado”
enfermedad que en un momento dado
puede dar lugar a una epidemia.
La presencia del mosquito por debajo
de los 1.800 metros sobre el nivel del mar en
las regiones subtropicales, principalmente en
América, hacen que la urbanización de la fiebre amarilla represente un peligro latente que
podría convertirse en un problema grave de
salud pública, máxime, si no se cuenta con
una reserva suficiente de vacunas y con unos
programas rigurosos de vigilancia y control,
como puede ser el caso en varios países con
las condiciones geográficas mencionadas.
La enfermedad
0
1
2
3
4
5
Milímetros
Mosquito adulto
Huevo
Primer estadio
de larva
Segundo estadio
de larva
Pupa
Tercer estadio
de larva
Quarto estadio
de larva
Ciclo de los estados larvarios del Aedes aegypti
El período de incubación del virus en
los humanos es generalmente de tres a seis
días después de la picadura del mosquito; el
individuo, permanece infeccioso para los
mosquitos sólo durante los primeros tres o
cuatro días sintomáticos.
Durante la enfermedad se reconocen
tres fases diferentes: una aguda de comienzo súbito, caracterizada normalmente por
fiebre, dolores musculares, dolor de cabeza,
escalofríos, pérdida del apetito, nauseas y
vómito. Una de remisión, después de tres o
cuatro días, durante la cual muchos individuos mejoran y sus síntomas desaparecen;
sin embargo, un 15% de ellos entra en una
fase tóxica crónica dentro de las siguientes
24 horas. La fiebre reaparece y varios sistemas del cuerpo son afectados. Rápidamente se desarrolla una ictericia (color amarillo)
muy característica, originada por los problemas hepáticos que causa el virus, acompañada de dolores abdominales y vómito. Pueden
presentarse sangrados en la boca, en la nariz,
en los ojos y en el estómago, al igual que la
función renal puede deteriorarse.
No hay un tratamiento específico para
la fiebre amarilla. Generalmente, se realiza un
manejo clínico de los síntomas, pero, por lo
menos la mitad de los pacientes que entra
Universidad del Rosario
Este mosquito, es una especie tropical y subtropical que vive y se reproduce en criaderos de agua limpia
como albercas, frascos, llantas, entre otros, que se encuentran cercanos a las viviendas humanas. Los huevos son puestos en la interfase agua-aire en donde comienzan su desarrollo que, en condiciones óptimas
de temperatura y alimentación, tiene una duración aproximada de diez días hasta la aparición del mosquito.
Los huevos soportan la desecación hasta por un año, por lo cual es muy frecuente encontrar grandes
cantidades de larvas en las temporadas de lluvia en diversos recipientes. Una forma sencilla de controlar la expansión del mosquito podría darse tapando las albercas y evitando tener cerca de las viviendas
recipientes que puedan servir de depósito de las aguas lluvias.
Estos mosquitos atacan a las personas durante el día, especialmente al amanecer y a la puesta del sol.
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en la fase tóxica, muere entre el séptimo y el décimo día después de iniciada la
enfermedad. Por el contrario, los individuos que sufren la fase aguda, se recuperan
sin daños orgánicos significativos y sin secuelas. Además, permanecen protegidos
contra la enfermedad de una forma vitalicia (Mims, 1995) .
La fiebre amarilla es una enfermedad de difícil reconocimiento, sobre todo
en las primeras etapas de su desarrollo, en las cuales se confunde fácilmente con
malaria, dengue hemorrágico, fiebre tifoidea, leptospirosis, hepatitis B-delta o intoxicaciones. Por esa razón, muchas veces las cifras oficiales sobre el número de
personas afectadas se encuentran subvaloradas (OPS, 2000).
2001, 2002, Geramison 2005, Doblas,
2006) , su seguridad se ha puesto
en entredicho.
Este hecho, ha desencadenado
una serie de cuestionamientos que
obligan a estudiar y comprender el
porqué de los problemas mencionados,
a tomar medidas preventivas, como
la aplicación prudente en individuos
inmuno– suprimidos, o con problemas
neurológicos, a informar sobre los riesgos que tiene su aplicación, como ya
lo está haciendo Brasil, y a implementar, por parte de las autoridades respectivas, programas de seguimiento
de la evolución de la respuesta de los
Prevención de la enfermedad
La estrategia utilizada desde 1937 para prevenir la enfermedad se basa en
la aplicación de una vacuna que contiene el virus vivo atenuado en sus características
de virulencia, el cual induce la formación de anticuerpos que protegen al individuo
contra el virus después de aproximadamente diez días de aplicada.
f i e b r e
a m a r i l l a
La fiebre amarilla es una enfermedad de difícil reconocimiento,
sobre todo en las primeras etapas de su desarrollo, en las cuales
se confunde fácilmente con malaria, dengue hemorrágico, fiebre
tifoidea, leptospirosis, hepatitis B-delta o intoxicaciones.
La vacuna comenzó a producirse desde 1937 en embriones de pollo con
una metodología que, aunque artesanal, está aprobada por la Organización Mundial de la Salud (WHO), es eficiente, incluye un estricto control de calidad sobre
los efectos neurológicos del virus, induce un largo período de inmunidad con
una sola dosis y, además, es barata. Sin embargo, debido al reconocimiento de
casos adversos asociados a su aplicación (Vasconcelos 2001, Martin 2001, Chan
2001, Adhimayan 2001, Troillet 2001, Werfel 2001, Center for Desease Control,
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El virus de la fiebre amarilla “Un virus científicamente olvidado”
individuos vacunados, de tal forma que se
detecten a tiempo los posibles casos de enfermedad asociados a la vacunación, que puedan presentarse.
La implementación de programas de
seguimiento postvacunal es muy importante,
con mayor razón, en países que manejan esta
vacuna dentro de sus programas de inmunización, como ocurre en Colombia.
Los problemas actuales de la vacuna
Con el aval de la Organización Mundial
de la Salud, para la fabricación de la vacuna,
se utilizan dos cepas de virus (17D y 17DD)
derivadas de un aislado clínico de un paciente
africano llamado Asibi. Esta preparación que
hasta hace poco se producía en Colombia
por el Instituto Nacional de Salud —como ya
se dijo— ha mostrado un excelente registro
de seguridad y eficacia a nivel mundial. .
No obstante, es preciso reconocer que
los problemas adversos asociados a la vacunación no son nuevos, pues se han presentado aun desde los primeros tiempos de su
aplicación, cuando en Brasil, en 1941, se informaron 199 casos de encefalitis en niños
menores de diez años (Fox, 1942) . Posteriormente, en ese mismo país, entre 1942
y 1966, se informaron 15 casos de encefalitis
en niños menores de un año, y la muerte de
otro de tres años por encefalitis aguda (Barret, 1997) . A partir de 1996 y hasta el 2006
(Vasconcelos, 2001 ; Martín, 2001 ; Galler, 2001 ; Kitchner, 2004 ; Geramison,
2005 ; Doblas, 2006 ), se han registrado
casos, no sólo en niños, sino también en jóvenes, adultos y adultos mayores, hombres
y mujeres, con vacunas que han utilizado cualquiera de las dos cepas de virus autorizadas
para su fabricación. Aunque, inicialmente, el
problema fue reconocido como efecto adverso, obtuvo después el estatus de falla multisistémica (afección de varios órganos como hígado, bazo, corazón, entre otros) y, hoy en
Universidad del Rosario
día, se le reconoce como enfermedad con las mismas características
que la producida por el virus silvestre (enfermedad cerebral y visceral).
Esos efectos adversos producidos por la vacuna, que en un
70% de los casos ha sido letal, son la causa de que “la seguridad de
la vacuna esté cuestionada” actualmente, con el agravante de que
científicamente no se conocen las causas del fenómeno.
Si bien las condiciones específicas en un individuo son determinantes para la respuesta que pueda generarse cuando recibe la
vacuna, hay factores intrínsecos del virus que como constituyente
directo de éste deben ser considerados con igual nivel de importancia. Entre esos factores, es relevante recordar que el material genético
del virus (ácido ribonucleico, ARN), tiene una alta tasa de mutación,
fenómeno que favorece la reversión del virus atenuado de la vacuna
a uno virulento, abriendo la posibilidad de aparición de la enfermedad.
Adicionalmente, la cepa utilizada para la preparación de la
vacuna contiene diferentes tipos de virus, reconocidos en cultivo
in vitro como placas de diferentes tamaños, en las preparaciones
de África, Inglaterra y, ahora, en Colombia, por nuestro grupo de
investigación.
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Nuestros resultados, demostraron que existen por lo menos
cuatro rangos de tamaño en las partículas virales que constituyen
la vacuna colombiana, con los cuales se detectaron efectos diferentes
de virulencia en ratones (Camacho y Rojas, 2004) . Con base en
esos hallazgos, se plantea que posiblemente esa heterogeneidad
facilite que, en un individuo determinado, de algún modo se seleccione una población virulenta que pueda traer consecuencias letales.
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Programa de Divulgación Científica
La implantación de programas de seguimiento postvacunal en países como Brasil,
ha permitido el reconocimiento de esos casos
adversos, sin embargo, quizás la aceptación
absoluta que hubo sobre la eficacia y seguridad de la vacuna desde que se inició su utilización en humanos, hizo que el virus de la
fiebre amarilla no fuera un modelo atractivo
que pudiera convertirse en objeto de estudio
para los investigadores. Como consecuencia,
sólo hasta hace 20 años, por ejemplo, se conoció la composición del genoma del virus
y se pudo argumentar científicamente en qué
había consistido el fenómeno de su atenuación que permitió utilizarlo como vacuna.
Hoy en día, se desconoce mucho sobre
su biología, los mecanismos de atenuación/
virulencia, los mecanismos que participan en
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Virión inmaduro
Virión maduro
E
E
prM
M
C
Nucleocápside (C)
prM: precursor de la proteína M; M y E: proteínas de la envoltura; C: proteína de la cápside.
El virus
El virus de la fiebre amarilla, es una partícula icosahédrica con un tamaño entre 40 y 50 nm, rodeado
por una membrana lipídica que es atravesada por tres proteínas que desempeñan funciones tan
específicas como el reconocimiento de la célula blanco, la fusión al interior de la célula con las membranas lisosomales para liberar su material genético y replicarlo (en parte a expensas de la maquinaria
celular), y la inducción de la respuesta inmune. Posee además siete proteínas no estructurales (NS)
de las cuales existen algunas cuya función no está definida.
Su material genético está constituido por ácido ribonucleico (ARN) con un tamaño de 12 kb, una molécula con una alta posibilidad de mutación; en el caso del virus, cualquier mutación que se presente, permanece
como tal debido a la imposibilidad que tienen estos microorganismos para corregir estos errores.
el fenómeno hemorrágico, las funciones de algunas de sus proteínas
y posibles blancos que puedan permitir el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad, etc. Quizás, por esto
mismo, no se han abordado metodologías modernas de preparación
de la vacuna utilizando la tecnología del DNA recombinante o la
tecnología de infección por clonos, que permitirían una mayor estabilidad del material genético del virus, entre otras ventajas.
Desde luego que la vacuna se debe seguir utilizando, incluso, debería recuperarse su producción en el país, sin embargo, las
razones expuestas justifican que en un país endémico como Colombia, en peligro latente de urbanización de la enfermedad debido a la presencia del Aedes aegypti, se reconozca el problema
de los efectos adversos mencionados, se advierta a la comunidad
sobre los riesgos que tiene la vacunación, se adelanten estudios
científicos que nos acerquen al conocimiento de las causas del
problema y se implementen programas de seguimiento postvacunal.
Decisiones como esas, en conjunto, nos permitirían crear una capacidad de respuesta ante posibles eventualidades. En principio,
parte del reto ha sido asumido por la Universidad del Rosario en
donde se pretende continuar investigando en este campo.
.
El período de incubación del virus en los humanos es generalmente de tres a seis días después de la picadura del mosquito; el individuo, permanece infeccioso para los mosquitos sólo durante los primeros tres o cuatro días sintomáticos.
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El virus de la fiebre amarilla “Un virus científicamente olvidado”
Grupo investigación "Bio - Bio"
Bioquímica y Biotecnología
Facultad de Medicina
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Objetivos del grupo
Conocer mejor los procesos de señalización celular en
diferentes modelos biológicos
(Investigación biomédica)
Desarrollar estrategias interactivas que mejoren el proceso
de aprendizaje de las ciencias básicas
(Investigación pedagógica)
Aplicar los conocimientos derivados de las líneas anteriores
a la solución de problemas de salud
(Biotecnología en salud) y educación
Apoyar los programas de postgrado y pregrado en
Ciencias Básicas Médicas
(Empalme investigación – docencia)
Decano
Leonardo Palacios Sánchez
Investigador Principal
María Orfa Rojas
Investigadores
Ruth Garzón
Lilia del Riesgo
Marta Leonor Pinzón
Yineth Andrea Bernal
Alba Lucía Salamanca
Para profundizar en este tema, consulte la página web
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Para mayor información escriba al correo electrónico
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Rector Hans Peter Knudsen Q. • Vicerrector José Manuel Restrepo A. • Síndico Carlos Alberto Dossman M. •
Secretario General Luis Enrique Nieto A. • Gerente Comercial y de Mercadeo Marta Lucía Restrepo T. • Director
del Programa de Divulgación Científica y Director del Centro de Gestión del Conocimiento y la Innovación
Luis Fernando Chaparro O. • Gerente del Programa de Divulgación Científica - Margarita María Rivera V. •
Periodista científico - Sonia López O. • Diseño y Diagramación Ekon7 - Juan Manuel Rojas De La Rosa /
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El Tiempo.