Documento_0137312PB01A01.pdf
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CONTENIDOS CONTENTS PREFACIO.............................................................................................. 11 PREFACE ............................................................................................... 15 AGRADECIMIENTOS............................................................................ 17 ACKNOWLEDGEMENTS...................................................................... 19 CONTRIBUTORS................................................................................... 21 SUMMARIES OF THE CONTRIBUTIONS OF THE INVITED SPEAKERS 1. AGEING IN SPAIN: MAIN NEEDS AND DEMANDS, Antonio Martínez Maroto ..................................................................................... 27 2. EMOTION AND COGNITION IN THE OLD AGE, Heiner Ellgring 29 3. EFFECTS OF BRAIN LESIONS, PSYCHOPATHOLOGY, AND AGEING ON INHIBITORY PROCESSING: EVIDENCE FROM ATTENTION ORIENTING TASKS, Luis J. Fuentes, Linda K. Langley and Ana Vivas .................................................................................. 31 4. AGEING AND THE ABILITY TO IGNORE IRRELEVANT INFORMATION IN VISUAL SEARCH AND ENUMERATION TASKS, Elizabeth A. Maylor and Derrick G. Watson..................................... 35 5. IMPLICIT MEMORY AND SELECTIVE ATTENTION: EFFECTS OF AGEING AND DEMENTIA, Soledad Ballesteros, José M. Reales and Julia Mayas ............................................................................... 39 8 AGEING, COGNITION... / ENVEJECIMIENTO, COGNICIÓN... 6. MEMORY, GENES AND BRAIN IMAGING, Lars-Göran Nilsson .. 43 7. REGIONAL BRAIN CHANGES IN ADULTHOOD AND OLD AGE: THEIR MODIFIERS AND COGNITIVE CORRELATES, Naftalí Raz 47 8. NEURAL DEDIFFERENTIATION AND COMPENSATION IN OLDER ADULTS, Denise C. Park .................................................... 49 9. MEMORY, AGEING AND DEMENTIA: THE BETULA STUDY, Lars-Göran Nilsson .......................................................................... 51 10. IDENTIFICATION OF OLFACTORY INFORMATION: CHANGES WITH AGE, Maria Larsson.............................................................. 53 11. HEALTH MODERATORS AND MEDIATORS OF SEX DIFFERENCES IN COGNITIVE FUNCTIONING, Äke Wahlin ........... 55 12. ASSOCIATIONS BETWEEN THE COMT GENE AND COGNITIVE PERFORMANCE, Cindy de Frias........................................... 57 PART I BIOLOGY AND COGNITIVE NEUROSCIENCE OF AGEING 1. MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MEDIADORES PROINFLAMATORIOS (QUIMIOQUINAS) EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE RATAS ENVEJECIDAS, José J. Merino, Isabel Caballero, Vilma Muñetón-Gómez, Carmen Pérez Pérez y Santiago Segovia ............................................................................................. 61 2. GLUCOSE, AGEING AND COGNITION: THE HIPPOCAMPUS HYPOTHESIS, Leigh Martin Riby and Deborah Michelle Riby ...... 79 3. AGEING, COMPENSATION AND THE FRONTAL LOBES, Angela H. Gutchess ...................................................................................... 93 PART II COGNITION AND AGEING 4. LA INHIBICIÓN COMO UNA FUNCIÓN MULTIFACTORIAL: DATOS NEUROPSICOLÓGICOS Y PSICOGERONTOLÓGICOS, Pilar Andrés ...................................................................................... 113 5. PERCEPTUAL DIMENSIONS OF HAPTIC TEXTURES SPACE BY YOUNG AND OLDER ADULTS, Soledad Ballesteros, José M. Reales, Beatriz García and Laura Ponce de León ............................. 129 9 CONTENIDOS / CONTENTS 6. CAMBIOS EN LA MEMORIA DE TRABAJO ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO, Raquel Rodríguez, Patricia Recio, Juan Manuel Muñoz-Céspedes y Javier González .................................................. 149 7. AUTOBIOGRAPHICAL MEMORY AND DEPRESSION IN AGEING, José Miguel Latorre Postigo, Juan Pedro Serrano Selva, Laura Ros Segura and María José Sancho Valero ............................................. 159 8. CREENCIAS DE CONTROL DE LA MEMORIA EN LA VEJEZ, Rigoberto López Honrubia, José Miguel Latorre Postigo y Francisco Morales Domínguez ..................................................................... 185 9. MEMORIA EPISÓDICA Y ENVEJECIMIENTO: EFECTOS DE UN PROGRAMA DE ENTRENAMIENTO, Gema Arias Villalta y Soledad Ballesteros ................................................................................. 195 10. ENTRENAMIENTO DE MEMORIA: LA MEJORA DE LA MEMORIA COTIDIANA, EL ESTADO DE ÁNIMO Y LA CALIDAD DE VIDA, Pedro Montejo Carrasco y Mercedes Montenegro Peña ......... 211 11. PROCEDURAL LEARNING OF COGNITIVE SKILLS AND PRIMING EFFECTS IN NORMAL AGEING, José M. Ruiz Sánchez de León, Sara Fernández Guinea, José Antonio Muñiz, Ana García-Duffy and Javier González-Marqués........................................... 227 12. PSYCHOLINGUISTIC MARKERS OF COGNITIVE IMPAIRMENT, María Teresa Martín Aragoneses, Ramón López-Higes Sánchez, Sara Fernández Guinea, David del Río Grande and Javier González-Marqués ............................................................................ 237 PART III MEMORY AND DEMENTIA 13. PRIMING VISUAL EN ADULTOS, MAYORES SANOS Y ENFERMOS DE ALZHEIMER, Julia Mayas, José M. Reales, Montserrat González y Soledad Ballesteros......................................................... 253 14. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: ¿EXISTEN DETERIOROS DENTRO DEL DETERIORO?, Francisco Javier Moreno y Herminia Peraita ........................................................................................ 269 15. RECUPERACIÓN DE INFORMACIÓN VERBAL Y NO VERBAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER TEMPRANA, Israel Contador, Bernardino Fernández-Calvo, Francisco Ramos y Jesús Cacho ............................................................................................... 279 10 AGEING, COGNITION... / ENVEJECIMIENTO, COGNICIÓN... 16. MEMORIA IMPLÍCITA PARA LA EXPRESIÓN FACIAL DE LAS EMOCIONES EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y MAYORES SANOS, Beatriz García Rodríguez, Soledad Ballesteros, Beatriz Rodríguez, José M. Reales y Anna Fusari 293 PART IV APPLIED ISSUES 17. VIEJISMO EN ESTUDIANTES DE PSICOLOGÍA CLÍNICA Y DE LA SALUD: UN PRIMER ESTUDIO EN ESPAÑA, Adelia de Miguel Negredo................................................................................. 309 18. ANÁLISIS DEL ÍNDICE DE ACCIDENTALIDAD EN ANCIANOS: UNA REVISIÓN DE LA PROBLEMÁTICA EN LAS ÚLTIMAS DÉCADAS, Cristina Vargas, Cándida Castro, Francisco Javier Martos y Humberto Manuel Trujillo ....................................................... 321 19. STOP DRIVING: A SELF-AWARENESS QUESTION? UNA VERSIÓN ESPAÑOLA, Cándida Castro, Cristina Vargas, Humberto M. Trujillo y Francisco. J. Martos..................................................... 333 1 MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MEDIADORES PROINFLAMATORIOS (QUIMIOQUINAS) EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE RATAS ENVEJECIDAS José Joaquín Merino*, Isabel Caballero*, Vilma Muñetón-Gómez**, Carmen Pérez* y Santiago Segovia* INTRODUCCIÓN 1. Expresión de las quimioquinas en el sistema nervioso central Desde que se identificó que el receptor CXCR4 actuaba como co-receptor para la glicoproteína gp120 del virus del HIV-1, numerosos trabajos han estudiado la función de las quimioquinas en el sistema inmune. Las quimioquinas son una familia de pequeñas citoquinas acopladas a proteína G, que estructuralmente se clasifican en varios subfamilias (Onuffer y Horuk, 2002). En este trabajo, nos hemos centrado en el estudio del receptor CXCR4, que pertenece a la familia de las alfa quimioquinas y de su único ligando natural denominado SDF 1 alfa —Factor Derivado del Estroma—. Otro sistema de quimioquina estudiado es el receptor CX3CR1 y su único ligando denominado fractalkina. En la tabla adjunta se muestran los distintos grupos de quimioquinas existentes (adaptado de Onuffer y Horuk, 2002). * Departamento de Psicobiología (UNED). ** Instituto Cajal (CSIC), Madrid. 62 AGEING, COGNITION... / ENVEJECIMIENTO, COGNICIÓN... Receptores de Quimioquinas Ligandos CXC-R1 Il-8, GCP-2 CXCR2 Il-8, GRO alfa, betta, gamma, NAP-2, ENA 78, GCP-2 CXCR3 Il-10, Mig CXCR4 SDF-1 CXCR5 BCA/BLC CC-R1 MIP-1 alfa, RANTES,. MCP-2/3 CC-R2 MDR, TARC CC-R3 MCP-1/2/3/4 CC-R4 Eotaxina, eotaxina-2, RANTES, MCP-2/3/4 CC-R5 MDR, TARD CC-R6 RANTES, MIP- alfa, Exodus CC-R7 ELC/MIP-3 beta CC-R8 I-309 CC-R9/10 MCP-1, MIP-1 beta CX3C-R1 Fractalkina mXC-R1 Linfotactina Adaptado de Onuffer y Horuk, 2002. Observando la tabla, se deduce que un mismo ligando puede unirse a diferentes receptores de quimioquinas y viceversa (ejemplo, RANTES puede unirse indistintamente tanto a los receptores CCR4, CCR6 como a CCR1). Por este motivo, estudiamos exclusivamente el par de quimioquinas CXCR4/SDF1 y CX3CR1/Fractalkina, ya que son las únicas que muestran especificidad de señal. En efecto, SDF 1 alfa —Factor Derivado del Estroma— se une específicamente al receptor CXCR4, mientras que la Fractalkina —liberada por neuronas— se une exclusivamente al receptor CX3CR1 en la microglia o en neuronas (Hatori, Nagai, Heisel, Ryu y Kim, 2002). MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MEDIADORES PROINFLAMATORIOS... 63 Se sabe que las citoquinas con función quimiotáctica (quimioquinas), participan directamente en la recuperación postraumática del nervio periférico, en reparación tisular y en procesos de daño neural gracias al reclutamiento de linfocitos/macrófagos sobre el tejido dañado (para revisión consultar Tran y Miller 2002). El envejecimiento se caracteriza por una desregulación en el sistema inmune, que junto a alteraciones en el sistema endocrino podrían predisponer a los individuos envejecidos a padecer depresión bajo un estrés psicosocial intenso (Bauer, 2005). Por otra parte, desregulaciones en la actividad del eje HPA —Hipotalámico hipofisario adrenal— podrían afectar la susceptibilidad del sistema inmune frente a procesos neuroinflamatorios en el envejecimiento. En este trabajo, nos hemos planteado la posibilidad de que mediadores proinflamatorios como TNF a —Factor de Necrosis Tumoral a— o el sistema de quimioquinas CXCR4/SDF1 y CX3CR1/Fractalkina pudieran estar alterados en diversas áreas cerebrales, especialmente en áreas del sistema límbico o la corteza prefrontal, implicadas en la cognición. Por tanto, desde perspectiva clínica, los receptores de quimioquinas podrían constituir marcadoras tempranos de deterioro cognitivo. En este contexto, niveles incrementados del receptor de quimioquina CCR1 constituyen un marcador temprano de Alzheimer (Halks-Miller et al., 2003). Trabajos recientes han puesto de manifiesto el papel relevante de los receptores de quimioquinas en el desarrollo de la formación hipocampal. En efecto, estudios desarrollados por Miller y colaboradores en Chicago (2002), evidenciaban que ratones transgénicos para el receptor CXCR4 mostraban defectos del desarrollo en el hipocampo (Lu, Grove y Miller, 2002). Además, SDF 1 alfa, ligando natural del receptor CXCR4, induce migración de células granulares del giro dentado (Bagri et al., 2002). Especialmente destacable es el hecho de que SDF1 diferencialmente regula la elongación axonal en cultivos neuronales de hipocampo (Pujol, Kitabgi y Boudin, 2005), procesos que podrían estar alterados en determinadas enfermedades neurodegenerativas y en el envejecimiento. Evidencias recientes indican que el sistema CXCR4/SDF1 alfa induce plasticidad en el hipocampo frente al daño tisular inducido por isquemia (Stum et al., 2002). Por otra parte, los glucocorticoides, agentes empleados contra la inflamación crónica, modulan la expresión de los receptores de quimioquinas en el sistema nervioso central, ya que la dexametasona reduce los niveles del receptor CXCR4 y ejerce neuroprotección frente al daño inducido por isquemia (Felszeghy, Banisadr, Rostene, Nyakas y Haour, 2004). A continuación, exponemos algunos de los antecedentes más relevantes sobre el papel de las quimioquinas en neuroprotección versus neuropatología. 64 AGEING, COGNITION... / ENVEJECIMIENTO, COGNICIÓN... 2. Antecedentes sobre el papel de las quimioquinas CXCR4/SDF 1 alfa en neuroprotección versus neuropatología Las quimioquinas desempeñan un papel relevante como moléculas neuroinflamatorias en el sistema nervioso central, aunque también se las ha implicado en procesos de comunicación neurona-glia y en transmisión sináptica (para revisión sobre las funciones de las quimioquinas en el sistema nervioso central consultar Bajetto, Bonavia, Barbero y Schettini, 2002; Lazarini, Tham, Casanova, Arenzana-Seisdedos y Dubois-Dalcq, 2003). Por otra parte, nuevas evidencias apoyan que la neuroinflamación asociada a la infección por HIV compromete la función neural, lo que podría aportar nuevas claves para paliar el daño neural asociado a neuroinflamación en las enfermedades neurodegenerativas y en el envejecimiento Así, la infección por HIV-1 produce un síndrome de demencia caracterizado por alteraciones cognitivas y motoras en el 40% de los niños infectados con HIV-1 y en el 33% en los adultos infectados (Van Marle et al., 2002). Dicha demencia es consecuencia de la muerte neuronal inducida por la glicoproteína gp120 del HIV-1, que induce una señalización aberrante tras la unión al receptor CXCR4, lo que conduce a procesos de apoptosis —muerte neuronal— en el sistema nervioso (Hesselgesser et al., 1998). Sin embargo, se ha descrito neuroprotección mediada por la activación del receptor CXCR4 cuando su ligando natural -SDF 1 alfa activa el receptor CXCR4 (Meucci et al., 1998). Por otra parte, la rotura proteolítica de SDF 1 alfa inducida por metaloproteasas, conduce a una pérdida de la neuroprotección natural mediada por SDF1 alfa e induce neurodegeneración en los ganglios básales, región especialmente afectada en la neuropatología del HIV-1 (Zhang et al., 2003). Por tanto, factores como la coestimulación con otros receptores neuronales, interacciones neurona-glia y variaciones en la actividad neural (Rossi y Zlotnik, 2000), son eventos que determinan si la activación de los receptores de quimioquinas desencadena neuroprotección o neurodegeneración. Estudios post mortem en humanos han puesto de manifiesto la existencia de niveles alterados de quimioquinas en la neuropatología inducida por HIV-1, en procesos neuroinflamatorios o en Alzheimer (para revisión sobre la neuropatología de las quimioquinas consultar Bajetto et al., 2002). Recientemente, Merino et al. (2004) han mostrado un papel diferencial del sistema de quimioquinas CXCR4/SDF1 y CX3CR1/Fractalkina bajo neurodegeneración en el sistema nervioso central de rata (Merino et al., 2004). Este hecho, unido a la existencia de una modulación hormonal de la expresión del receptor CXCR4 (Felszeghy et al., 2004), nos anima a estudiar la posibilidad de que ratas macho Wistar envejecidas de 20 meses de edad, pudieran mostrar cambios diferenciales en el sistema de qui- MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MEDIADORES PROINFLAMATORIOS... 65 mioquinas CXCR4/SDF 1 alfa y/o de CX3CR1/fractalkina en diversas áreas del sistema nervioso central. Desafortunadamente, estudios con ratones transgénicos para el receptor CXCR4 no son viables en ratas envejecidas, dada su alta letalidad. 3. Papel del sistema de quimioquina CX3CR1/Fractalkina en neuroprotección versus neurodegeneración Otra quimioquina detectada en el sistema nervioso de rata y humanos, estudiada en el presente trabajo es la fractalkina, que es liberada por neuronas y se une al receptor denominado CX3CR1 en microglia, lo que sugiere la existencia de una comunicación paracrina neurona-glia bajo situaciones de daño neural (Harrison et al., 1998; Tarozzo et al., 2002). Se han identificado niveles elevados de fractalkina, fundamentalmente en neuronas de varias áreas cerebrales, como el hipocampo, el cortex, caudado, putamen, tálamo y el bulbo olfatorio entre otras áreas cerebrales (Hatori et al., 2002). Recientemente, Hughes y colaboradores (2003) mostraron que la expresión de fractalkina y de su receptor, CXCR1, está alterada durante la inflamación aguda y crónica en glia de rata (Hughes, Botham, Frentzel, Mir y Perry, 2003). Por otra parte, la rápida liberación de fractalkina como molécula soluble en cultivos neuronales de hipocampo tras daño neural inducido por excitotoxicidad, constituye un evento temprano que facilitaría la quimiotaxis de monocitos y de microglia (Chapman et al., 2000). Recientemente, se ha demostrado que ratones deficientes para fractalkina son menos susceptibles a una posible muerte neuronal en isquemia (Soriano et al., 2002). Además, pacientes con HIV muestran elevados niveles de fractalkina, fundamentalmente en astrocitos, y está regulación a la alza es dependiente de contacto célula-célula (Pereira et al., 2001). Estas evidencias consideradas de forma conjunta, sugieren un papel neuroprotector de la fractalkina ante eventos tempranos en respuestas neuroinflamatorias asociadas a un daño neural inducido. Por tanto, pretendemos estudiar si cambios en los niveles de CX3CR1/Fractalkina acontecen en el sistema nervioso de ratas envejecidas. OBJETIVO En este trabajo hemos estudiado si existen cambios diferenciales en los niveles de mediadores neuroinflamatorios asociados al envejecimiento en el sistema nervioso de ratas envejecidas (20 meses de edad) comparados con los mostrados por ratas controles de edad adulta joven (p80). La neuroinflamación ha sido evaluada a través de los niveles deTNF alfa 66 AGEING, COGNITION... / ENVEJECIMIENTO, COGNICIÓN... —Factor de Necrosis Tumoral alfa— y del sistema de quimioquinas CXCR4/SDF y CX3CR1/Fractalkina en varias áreas cerebrales de ratas envejecidas (hipocampo, estriado y corteza prefrontal) MATERIALES Y MÉTODOS Animales Se utilizaron exclusivamente ratas macho de la cepa Wistar (Ratus novergicus albinus) de 20 meses de edad (n=10) y animales controles p80 de edad adulta joven (n=10); adquiridos a la empresa Harlan Ibérica y mantenidas en el animalario del Dpto. de Psicobiología de la UNED. Las ratas que pesaban entre 180 a 195 g a su llegada al estabulario se mantuvieron a 22 ± 2 ºC de temperatura, con ciclos de 12 horas de luz y de 12 horas de oscuridad con agua y comida ad libitum. Las ratas se estabularon en grupos de 3-4 animales por caja (n=10 animales envejecidos) y ratas jóvenes de 80 días –p80– (n=10), aproximadamente de 3 meses de edad. Las ratas se manipularon según las directrices del Consejo de la Comunidad Económica Europea (directiva 86/609/EEC) PROCEDIMIENTOS BIOQUÍMICOS Proceso de obtención de sinaptosomas crudos por centrifugación diferencial Tras homogeneizar mediante sonicado el hipocampo, el estriado y la corteza prefrontal en tampón Krebs de lisis a pH=7, constituido por 0,32 M de sacarosa, HEPES 5 mM, 1 mg/ml de aprotinina, 1 mg/ml de leucopeptina y 100 mM de vanadato, los homogenados se centrifugaron a 3500 r.p.m (1,000 g) durante 5 minutos, y a 4 ºC de temperatura. Tras obtener el sobrenadante, se centrifugó de nuevo a 20.000 r.p.m (32.500 g) durante 15 minutos, a 4 ºC. El sedimento final obtenido de está segunda centrifugación se resuspende en tampón fosfato salino con 1 mg/ml de aprotinina a pH=7 y se almacenó a –80 ºC para posteriores determinaciones bioquímicas. Determinación de la concentración de proteínas por el método de Bradford La concentración de proteína total se determinó en homogeneizados (TNF alfa) y en sinaptosomas (quimioquinas) mediante un Kit comercial de determinación de proteínas (BioRAD, # 500-0006), midiendo la absorbancia a 595 nm de longitud de onda en un lector de microplacas (Digiscan 3.0, Biogen) con el software DigiWin 3.0.
