Deficiencia de folato

INTRODUCCIÓN
Las anemias megaloblásticas son un grupo de anemias en el que los eritroblastos en la
médula ósea exhiben una anomalía característica y que se manifiesta con una maduración
del núcleo retrasada, en relación con la del citoplasma. La cromatina nuclear mantiene una
apariencia de encaje punteado abierto, a pesar de la formación normal de hemoglobina en
los eritroblastos a medida que maduran.
El defecto fundamental causante de la maduración asincrónica del núcleo, es la síntesis
defectuosa de DNA y en la práctica .clínica, esto generalmente se debe a una deficiencia de
vitamina B12 o folato, sin embargo, anomalías menos comunes del metabolismo de estas
vitaminas u otras lesiones en la síntesis de DNA pueden causar una apariencia
hematológica idéntica.
Dentro de la clasificación de las anemias macrocíticas se deben tomaren cuenta los estados
fisiológicos (recién nacidos y embarazo) y los patológicos.
La más frecuente es la anemia megaloblástica con una prevalencia en México de 1 por cada
817 pacientes estudiados por Figueroa y colaboradores, en el Instituto Nacional de la
Nutrición, durante el periodo de 1946 a 1973. Ala desnutrición corresponde el 62% de las
causas, seguida por síndromes de malabsorción intestinal en 20% y anemia perniciosa en
18%.
1
ANEMIA MEGALOBLATICA.
DEFINICIÓN
Las anemias nutricionales son aquellas en las que está disminuida la concentración de
hemoglobina, el hematócrito o el volumen eritrocítico por falta de uno o más nutrientes
esenciales, sea cual sea la causa de la deficiencia. Prácticamente, la mayor parte de las
anemias se deben a deficiencia de hierro, folato o cobalamina1.
La combinación de disminución en la concentración de hemoglobina y al aumento del
volumen globular medio(VGM) se le conoce como anemia macrocítíca.2
Las anemias macrocíticas se caracterizan por eritrocitos grandes (VGM) con promedio
superior a 100 fL, los cuales pueden tener un contenido normal de hemoglobina en
proporción con su tamaño.3
El defecto fundamental causante de la maduración asincrónica del núcleo, es la síntesis
defectuosa de DNA y en la práctica clínica, esto generalmente se debe a una deficiencia de
vitamina B12 o folatos4.
Para el metabolismo celular normal se requieren folato y cobalamina, los cuales se
convierten en e! cuerpo en diferentes coenzimas necesarias para la síntesis del ácido
ribonucleico y compuestos de un carbono. La deficiencia grave ocasiona alteraciones en la
síntesis de DNA, que son observables en el estado megaloblástico en las células de la
médula ósea y del epitelio del tubo digestivo los cuales están en división rápida. Las fases S
(sintética) y G (de segundo reposo) del ciclo celular están prolongadas, y en la mitosis los
cromosomas muestran anormalidades morfológicas, que consisten en alargamiento,
delgadez, rotura de las cromátides, y constricciones primaria y secundaria exageradas.
Muchas células deficientes mueren sin llegar a la madurez. En la médula ósea, los
eritrocitos anormales se llaman megaloblastos y los que sobreviven originan los macrocitos
de la sangre periférica.
La granulopoyesis y la trombopoyesis están afectadas en la megaloblastosis. Puede haber
metamielocitos gigantes en la médula ósea y neutropenia con hipersegmentación de los
granulocitos así como trombocitopenia periférica1.
2
Ingestión recomendada de folato y cobalamina1
Edad
Microgramos de folato
Microgramos de cobalamina
0-6 meses
50
0.3
7-12 meses
120
0.9
1-10 años
200
1.5
Más de 10 años
400
2.0
Durante embarazo
800
3.0
Durante lactancia
600
2.5
Metabolismo de los folatos
El término folato es un nombre genérico que incluye todas las formas de compuestos
heterocíclicos nutricionalmente activos en el hombre; consisten en un núcleo del ácido
pteroico conjugado con una o más moléculas de ácido glutámico en el enlace gamma del
péptido. El monoglutamato del ácido fólico no se encuentra naturalmente en los alimentos.
Los poliglutamatos, de los cuales el ácido pteroilheptaglutámico es el más importante, se
hallan en verduras, hígado, leche, levadura y nueces. Gran cantidad del folato alimentario
se destruye al cocinar los alimentos o se elimina en el agua de la cocción. La ingestión
diaria en los países desarrollados es de 500-800 ug.
El folato se dcsconjuga durante la digestión y es absorbido por el intestino delgado, sobre
todo a nivel del yeyuno. Se transporta ligado a una proteína plasmática, primordialmente en
forma de metiltetrahidrofolato. Alrededor de 33% de las reservas de folato del cuerpo se
encuentran en el hígado y se agotan por depleción en términos de tres a cuatro semanas.
Los folatos funcionan como coenzimas en forma de tetrahidrofolatos reducidos en las
células de los mamíferos aceptando y transfiriendo los fragmentos de un carbono
requeridos para la síntesis de purinas y pirimidinas. En la reducción del ácido fólico
primero se forma dihidrofolato y luego tetrahidrofolato; ambas reacciones se catalizan por
la dihidrofolatorreductasa, aunque la última ocurre con mayor rapidez. Otra coenzima, el
ácido 5-formimÍno tetrahidrofólico, se forma a partir del ácido formiminoglutámico
(FIGLU), intermediario en el metabolismo de la histidina y del tetrahidrofolato . La unidad
formilo se utiliza en la síntesis de glicinamida de formilo y de aminoimidazolcarboxamida
de formilo, precursores de las purinas.1
3
Metabolismo de la cobalamina
La cobalamina (sinónimo de vitamina B12) un término genérico para un grupo de
compuestos corrinoides nutricionalmente activos en el hombre. Su estructura química
esencial es un anillo tetrapirrólico (corrina) que contiene un átomo de cobalto; el anillo está
unido al nucleótido dimetilbencimidazol y a una cadena de aminopropanol. Se pueden
insertar varios radicales al átomo de cobalto (-H, Cl, N03, -CH3 , -SO4 y 5desoxiadenosina) sin que se afecten sus propiedades nutricionales. La cianocobalamina
(-CN), considerada compuesto de aislamiento, también es nutricionalmente activa en el
hombre, y por ser termostábil se emplea como referencia estándar.
Las cobalaminas son sintetizadas en la naturaleza por los microorganismos; se encuentran
primordialmente en la carne y en los productos lácteos, por lo general, ligadas a péptidos.
La mayor parte de dietas combinadas contienen más de la cantidad requerida. La
cobalamina es liberada del enlace peptídico por el jugo gástrico y las enzimas del intestino
delgado. Luego se combina con una glucoproteína, llamada factor intrínseco (FI), que es
secretada por las células parietales gástricas- El complejo cobalamina-FI desciende hasta el
íleon, donde es absorbido. El factor intrínseco permite la inserción del complejo
cobalamina-FI al borde de cepillo de la mucosa intestinal, pero es liberado durante la
absorción la cual también requiere iones calcio y es aumentada a un pH mayor de 5.6.
La cobalamina absorbida es transportada de la sangre portal a la circulación general
enlazada a una B-globulina, la transcobalamina II (transcorrina), la cual entrega
rápidamente a la vitamina en el hígado y otros tejidos.
Una segunda proteína, la transcobalamina I actúa principalmente como almacén de la
vitamina B12. Es producida por los granulocitos y origina elevación de las cifras de
cobalamina en algunos síndromes mieloproliferativos. La transcobalamina III es una
proteína descubierta recientemente pero sin efectos aún definidos. La vitamina B12 es
excretada por la orina y por la bilis y hay circulación enterohepática debida a
reincorporación del FI a la luz intestinal.
Aún no se ha dilucidado la participación de las coenzimas de cobalamina en el metabolismo
intermedio. Sin embargo, la metilación de la homocistema a metionina es una reacción
importante, la cual requiere una coenzima de cobalamina y 5-metiltetrahidrofolato. La falta
de cobalamina impide esta reacción y conduce a la acumulación de 5-metiltetrahidrofolato
4
(la trampa del metiltetrahidrofolato) con regeneración del tetrahidrofolato. Como resultado,
ocurre depleción de otras coenzimas de folato, lo que inhibe la síntesis de timidilato y de
DNA. La deficiencia de folato y de cobalamina puede producir la megaloblastosis.
Otra reacción importante de estas coenzimas es la conversión de la metilmalonil coenzima
A a succinil coenzima A; en la deficiencia de vitamina B12, esto aumenta la excreción de
ácido metilmalónico por la orina, lo cual es posible por la saturación de valina. Se pensaba
que el aumento de metilmalonato en la sangre era la causa directa de las lesiones
neurológicas encontradas en la deficiencia de vitamina B12. Ahora parece ser que la
metilmalonil CoA y el ácido propiónico dan lugar a un ácido graso de cadena
anormalmente larga con una configuración poco común de carbonos, la cual se acumula en
el tejido nervioso y ocasiona la lesión.1
PATOGÉNESIS
Deficiencia de folato
La anemia megaloblástica debida a deficiencia de folato en la alimentación es más común
en los trópicos (anemia macrocítica tropical) y en lugares con climas templados. Los
pacientes con depresión mental y los alcohólicos son particularmente susceptibles. El
alcohol tiene un efecto supresor directo en la eritropoyes¡s. La falta de absorción ocurre en
trastornos como el síndrome postgastrectomía, la enfermedad celiaca del niño y del adulto y
el esprue tropical. Los requerimientos del feto durante el embarazo pueden ocasionar
deficiencia de folato y anemia; esto se puede evitar mediante la administración de ácido
fólico a la dosis de 300 ug/día durante el embarazo. Hay gran necesidad de folato debida a
hiperplasia de la médula ósea en anemias hemolíticas, mielofíbrosis y anemia
sideroblástica. También puede ocurrir deficiencia con mayores requerimientos metabólicos
debido a tirotoxicosis, y la hemodiálisis repetida puede ocasionar pérdidas excesivas de
folato. Ocurren trastornos del metabolismo del folato en algunos pacientes que están
recibiendo medicamentos; los usados para el tratamiento de la epilepsia y algunos
anticonceptivos bucales principalmente pueden impedir la absorción de folato.
Las anemias debidas primordialmente a deficiencia de folato pueden responder al
tratamiento con cobalamina, al menos en forma parcial. 1
5
Causas de la deficiencia de folato.3
I. Consumo dietario inadecuado
 Lactante
 Dietas institucionales
 Leche de cabra y dietas especiales
 Técnicas de cocimiento (destrucción de folato)
 Pobreza
 Enfermedades debilitantes crónicas
II. Absorción deficiente
 Esprue tropical
 Esprue no tropical
 Enteritis regional
 Derivación intestinal
 Síndrome de asa ciega
 Esteatorrea
 Fármacos
 Absorción deficiente congénita de folato
III. Inducidas por fármacos
 Fenitoína
 Primidona
 Fenobarbital
 Sulfasalacina
 Colestiramina
 Anticonceptivos orales
 Terapéutica con antagonistas del folato (metotrexato)
IV. Deficiencias enzimáticas hereditarias
 Dihidrofolato reductasa
 N''-metil tetrahidrofolato transferasa
 Formiminotransferasa
V. Aumento de requerimiento
 Embarazo
 Lactancia
 Hemolisis crónica
 Prematurez
 Neoplasias
 Inflamación crónica
 Hipertiroidismo
6
Deficiencia de cobalamina
Las deficiencias alimentarías de cobalamina son raras y, por lo general, aparecen en
vegetarianos estrictos y en individuos con dietas especiales. La deficiencia de factor
intrínseco produce mala absorción, y si esta es grave y prolongada, las reservas de
cobalamina del cuerpo se agotan. El tiempo requerido para que esto ocurra y se desarrolle
anemia es variable, pero en una persona sobresaturada esto requiere 3-7 años- La falta de FI
se encuentra en la anemia perniciosa, en una deficiencia congénita rara, después de
gastrectomía y ocasionalmente en el carcinoma gástrico1
Causas de la deficiencia de cobalamina.3
I. Deficiencia nutricional
 Desnutrición
 Dietas vegetarianas estrictas
 Amamantamiento de lactantes por mujeres con dietas
 vegetarianas estrictas
II. Absorción deficiente
A. Disminución de la disponibilidad del factor intrínseco
 Anemia perniciosa
 Deficiencia congénita del factor intrínseco
 Molécula anormal del factor intrínseco
 Gastrectomía
 Destrucción gástrica secundaria a ingerir sustancias cáusticas (lejía)
B. Absorción intestinal deficiente por causas distintas a la disminución en la disponibilidad
del factor intrínseco
 Resección ¡leal
 Enfermedad de Crohn, tuberculosis, otras enfermedades granulomatosas
 Enfermedad celiaca
 Trastornos infiltrativos del íleon o del intestino delgado(linfoma)
 Síndromes de proliferación bacteriana excesiva
 Absorción deficiente por enfermedad pancreática
 Fármacos
III. Deterioro en la utilización
 Inhalación de óxido nitroso
 Deficiencia de transcobalamina II
 Errores innatos del metabolismo
IV. Aumento en la demanda
 Embarazo
 Anemia hemolítica
 Neoplasias
 Trastornos mieloproliferativos
 Hipertiroidismo
7
ANATOMÍA PATOLOGICA
La medula ósea es hiperplásica y llega a ser de aspecto gelatinoso en las fases avanzadas;
hay hiperplasia de la serie eritroide y cambios megaloblásticos en las tres series
hematológicas. La mucosa gástrica es delgada y atrófica con infiltración moderada de
células inflamatorias (gastritis atrófica).
Las células del descamado gástrico obtenido mediante lavado, son megaloblásticas al igual
que las demás células epiteliales del organismo. En el intestino ocurre disminución de las
mitosis de las criptas, acortamiento de las vellosidades cambios megaloblásticos de las
células epiteliales e infiltración celular de la lámina propia. En el sistema nervioso, la lesión
se inicia con la desmielinización, seguida de la degeneración de los axones y muerte
celular.
El sitio típico de afección es la médula espinal, en los cordones posteriores y laterales. Los
nervios periféricos y el cerebro pueden verse afectados.2
DATOS CLÍNICOS
Afecta ambos sexos por igual y los pacientes por lo general son de edad media o avanzada
en el momento del diagnóstico.
1
Al principio de la anemia megaloblástica puede ser
insidioso con síntomas anémicos clásicos de letargia. debilidad y una palidez amarilla o
cérea. Los síntomas dispépticos son comunes. Es característica la glositis una lengua roja
carnosa o, más común, una lengua pálida lisa.
Las perturbaciones neurológicas se producen solo a la deficiencia de cobalamina y no en la
de ácido fólico. Éstos son los síntomas más graves y peligrosos que cuando la deficiencia
no se trata con prontitud daño neurológico puede ser permanente. En ocasiones hay quejas
iniciales del paciente se vinculan con disfunción neurológica más que con anemia. Se ha
comunicado algunos casos de deficiencia de cobalamina las manifestaciones neurológicas
se producen aun antes del desarrollo de la anemia o la macrocitosis. Sin embargo, el
entumecimiento y la debilidad de las extremidades asemejan neuropatía periférica. La
pérdida de las sensibilidades vibratoria y de la posición (propioceptiva). A veces los
familiares del paciente notan perturbaciones mentales como pérdida de la memoria,
depresión e irritabilidad. La "locura megaloblástica" es un término usado para describir las
manifestaciones psicóticas intensas de la deficiencia de cobalamina.3
8
En la exploración clínica, el paciente generalmente está pálido y puede tener aspecto
amarillento. La lengua está lisa y con frecuencia hay queilosis angular.1 La pérdida de peso
y de apetito son quejas comunes. Los brotes de diarrea pueden resultar de cambios
epiteliales en las vías gastrointestinales.3 Son características la fiebre y la esplenomegalia
en 25% de los casos. Los signos de neuropatía periférica y de la degeneración subaguda
combinada de la medula espinal son algo frecuentes; en ocasiones se observa neuritis óptica
y en algunos pacientes el trastorno mental domina el cuadro.1
HALLAZGOS DE LABORATORIO Y DIAGNOSTICO





BIOMETRÍA HEMATICA
EXAMEN DE MEDULA OSEA
EXAMEN DE ORINA
FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICO
PRUEBA DE SCHILLING
Biometría hemática
Las manifestaciones sanguíneas de la deficiencia de folato o de cobalamina son idénticas.
La cifra de hemoglobina varía de 3 g/100 ml hasta normal. Por lo general, los eritrocitos
son macrocitos (VCM y HCM elevados); también son normocrómicos (MHC normal), pero
ocasionalmente una deficiencia concurrente de hierro da lugar a hipocromía. Si la anemia
es grave también hay anisocitosis y poiquilocitosis. Es frecuente la neutropenia (menos de
2.5 X lO9 / Lt) y los neutrófilos muestran hipersegmentación nuclear, con cuatro o más
lóbulos. Las plaquetas a menudo están reducidas en número.
En la deficiencia de folato, la cifra sérica es menor de 2.5 ug/lt. y en la deficiencia de
cobalamina, la cifra sérica invariablemente es menor de 100 ng/lt; en ocasiones, ambas
cifras están disminuidas. La determinación de la cantidad de folato de los eritrocitos es el
mejor dato de las reservas de folato en el cuerpo.
En la megaloblastosis está aumentada la muerte celular en la médula ósea (eritropoyesis
ineficiente), por lo que con frecuencia está elevada la bilirrubina sérica de reacción
indirecta (no conjugada) lo mismo que la deshidrogenasa láctica del suero (LDH). Una
granulopoyesis ineficiente provoca elevación de la muramidasa sérica, enzima liberada por
la degradación de los granulocitos. 1
9
Medula ósea
Si el examen físico, los antecedentes del paciente y los hallazgos en la sangre periférica
sugieren anemia megaloblástica, el examen de la médula ósea ayuda a establecer un
diagnóstico definitivo. La tríada para distinguir las características de la anemia
megaloblástica son:
Macrocitos ovales
Cuerpos de HoweIl-Jolly
Neutrófílos hipersegmentados
Hay aumento en precursores eritroides y disminución de proporción mieloide a eritroide
(M:E). En la anemia de larga duración la médula ósea roja se puede expandir en el interior
de los huesos largos. Precursores eritroides muestra cambios megaloblásticos. Los
megaloblastos son precursores eritroides nucleados grandes con retardo de la maduración
nuclear con respecto a la maduración citoplásmica.3
Orina
En la deficiencia de folatos está aumentada la excreción de productos del metabolismo del
ácido glutámico, principalmente de ácido formimínoglutámico (FIGLU) y de ácido
urocánico. Estas últimas substancias constituyen productos intermedios del metabolismo de
la histidina. En 33% de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 está elevada la
cantidad de folato sérico y hay más FIGLU en la orina; esto se debe a la acumulación de
productos intermedios por estar impedido el metabolismo de los folatos a causa de la
deficiencia de vitamina B12. 1
Frotis de sangre periférica.
Las características distintivas de la anemia megaloblástica incluyen la tríada de
 macrocitos ovales (macroovalocitos).
 cuerpos de HoweIl-Jolly, y
 neutrófilos hipersegmentados
El núcleo del megaloblasto contiene la cromatina laxa abierta que se tiñe de manera
deficiente. Esto al núcleo da un aspecto más joven. Los núcleos se pueden fragmentar en
etapas ulteriores del desarrollo del megaloblasto y dar origen a los cuerpos de HoweIl-Jolly
en los eritrocitos.
10
Las características megaloblásticas se notan fácilmente en las etapas avanzadas del
desarrollo eritroide, en especial en la policromatofilia En esta etapa la presencia de la
hemoglobina mezcla con RNA da al citoplasma el color azul grisáceo clásico.
Los leucocitos y las plaquetas también muestran características clásicas de un defecto de la
maduración nuclear. Es diagnóstica la presencia de metamielocitos gigantes y neutrófílos
en banda con cromatina la abierta en los núcleos. Los mielocitos presentan una granulación
pobre como sucede también con las etapas más maduras. Los megacariocitos pueden
disminuir ser normales o aumentar. Sin embargo, la maduración con claridad es anormal.
Pueden encontrarse algunas formas más grandes que lo normal con separación de los
lóbulos nucleares y fragmentos nucleares.
La anisocitosis es de moderada a intensa con normocitos y unos cuantos microcitos además
de los macrocitos. La poiquilocitosis es notable y suele ser más intensa cuando la anemia es
grave. La presencia de policromatofilia y eritrocitos nucleados indica un inútil intento de la
médula ósea para aumentar la masa eritrocitaria periférica. Los eritrocitos pueden contener
anillos de Cabot.
Los granulocitos y las plaquetas también pueden mostrar cambios los cuales ponen en
evidencia la hematopoyesis anormal. En la anemia megaloblástica pueden encontrarse
neutrófilos hipersegmentados (con más de cinco lóbulos) aun en ausencia de macrocitosis.
Por tanto, es posible que los neutrófilos hipersegmentados sean un indicio importante de
anemia megaloblástica en presencia de una enfermedad coexistente la cual tienda a
mantener el volumen de los eritrocitos por debajo de 100 fL. Un estudio mostró que la
mayoría de los pacientes (94%) con enfermedades renales, deficiencia de hierro o
enfermedades crónicas tenia deficiencias de cobalamina o de ácido fólico, tenía
un valor de VCM normal o disminuido, pero 1% de los neutrófilos hipersegmentados. Si
existen 5% o más de neutrófilos hipersegmentados, la incidencia de deficiencia de
cobalamina o de ácido fólico aumenta a 98%. Los neutrófílos hipersegmentados tienden a
ser más grandes que los normales. También se puede notar un desplazamiento a la
izquierda con neutrófílos en bandas hipogranulares grandes. Las plaquetas pueden
aumentar de tamaño, en especial cuando su cifra disminuye.3
11
Prueba de Schilling.
Prueba definitiva útil para distinguir la deficiencia de cobalamina debida a absorción
deficiente, la deficiencia dictaría o ausencia del factor intrínseco. La prueba mide la
cantidad de una dosis oral de cobalamina cristalina radiactiva que es absorbida en el
intestino y excretada en la orina.
El paciente recibe 0.5 a 1 mg de cobalamina marcada con Co57 por vía oral. Esta se
administra después de las dos horas posteriores de una inyección intramuscular de 1000 ug,
de cobalamina no marcada. La inyección se conoce como la dosis de carga, cuyo propósito
es saturar a todos los receptores de cobalamina en el tejido y en el plasma. Por tanto,
cualquier cantidad de la dosis oral marcada absorbida en el intestino y que pasa a la sangre
será en exceso de los receptores disponibles en el tejido y en el plasma. Este exceso es
filtrado por el riñón y aparece en la orina. La orina se colecta por 24 horas, y se determina
su radiactividad. Si se excreta más de 7.5% de la dosis oral estándar, se dice que la
absorción es normal. En la anemia perniciosa y en la absorción deficiente la excreción es
menor de 7.5% debido a que la cobalamina oral marcada no se absorbe. Si la excreción es
inferior a 7.5%, se practica la parte II de la prueba de Schilling para distinguir entre anemia
perniciosa y otras causas de absorción deficiente.
En la parte II, la dosis oral de cobalamina marcada se acompaña del factor intrínseco. El
resto de la prueba es igual que en la parte I. Si la parte II muestra una excreción superior a
7.5%, el diagnóstico es anemia perniciosa. Si es anormal, es posible que el paciente tenga
otro defecto de absorción como el esprue.
Hay varios puntos que deben tomarse en consideración cuando se interpretan los resultados
de una prueba de Schilling.
En primer lugar los resultados de la prueba no son válidos en presencia de enfermedades
renales. Es posible que el paciente haya sido capaz de absorber la vitamina, pero, debido a
la función anormal del riñón, no es posible filtrar eficazmente el exceso de vitamina.
En segundo lugar la colección incompleta de orina invalida los resultados. La incontinencia
o la incapacidad para vaciar la vejiga proporcionan valores disminuidos falsos aun en casos
de absorción normal.
12
En tercer lugar algunos pacientes con hipoclorhidria, aclorhidria o después de cirugía
gástrica no pueden absorber la cobalamina de los aumentos debido a que esto requiere
digestión antes de la absorción.
No obstante, es posible que estos pacientes tengan la capacidad de absorber la variedad
cristalina de B12 administrada en la prueba de Schilling. Esto intenta interpretar la prueba.
Este problema se puede superar mediante el uso de cobalamina marcada enlazada a yema
de huevo como la dosis oral de cobalamina. La disminución falsa de la excreción urinaria
en la parte II también se puede deber a incapacidad de absorción del factor intrínsecocobalamina debido a alteraciones epiteliales megaloblastoides en el intestino.3
Trastornos vinculados con una prueba de Schilling anormal3
Parte I anormal y parte II normal
Anemia perniciosa
Deficiencia congénita del factor intrínseco
Molécula anormal del factor intrínseco
Gastrectomía
Atrofia gástrica secundaria a material cáustico
Resultados anormales en parte I y en parte II
Trastornos ileales
Proliferación bacteriana excesiva del intestino delgado
Anemia perniciosa y otros trastornos incluidos arriba (algunos casos previos a reemplazo de
cobalamina)
Trastornos pancreáticos
Colección urinaria inadecuada
Deficiencia renal
Infestación por tenia del pez
Análisis la B12 en suero y el folato en suero y en eritrocitos
La B12 en suero, generalmente es muy baja en la anemia megaloblástica o en la neuropatía
debido a deficiencia de B12. El folato, tanto en suero como en eritrocitos en la anemia
megaloblástica, es bajo debido a su deficiencia; en la deficiencia en B12, el folato sérico
tiende a elevarse aunque el folato en eritrocitos desciende debido a la falta de síntesis del
poliglutamato de folato. En ausencia de deficiencia de B12, sin embargo, el folato de los
eritrocitos es una guía más precisa que el folato sérico del estado de folato en los tejidos.
Las deficiencias combinadas pueden ser difíciles de distinguir.
13
La respuesta hematológica del paciente a una terapéutica específica es particularmente
benéfica en estos casos con niveles séricos bajos de ambas vitaminas, siempre y cuando se
empleen dosis fisiológicas diarias, ya que solamente habrá una respuesta si existe
deficiencia de la vitamina apropiada. Altas dosis de ácido fólico (por ejemplo, 5 mg
diariamente) causan una respuesta hematológica (pero pueden agravar la neuropatía) en la
deficiencia en B12 y por ello no se deberá administrar solo, a menos que la deficiencia en
B12 se haya descartado, al mostrar un nivel normal de B12 en suero.
La excreción de ácido metilmalónico se ha empleado como una prueba para la deficiencia
en B12 y la excreción de ácido formiminoglutámico (Figlu) como una prueba para la
deficiencia en folato, aunque ninguna se emplea actualmente en la práctica de rutina.
La prueba de supresión de desoxirriudina se emplea, sin embargo, es ciertos laboratorios
especializados. Esta prueba determina el grado de supresión de la incorporación de timidina
radioactiva por la desoxirriudina no marcada hacia el DNA de las células de la médula ósea
in vitro, y es un medida indirecta de la síntesis de timidilato. La prueba es anormal (meno
supresión) en la anemia megaloblástica debida a deficiencia en B12 o folato y puede ser
corregida in vitro adicionando la vitamina apropiada.4
TRATAMIENTO
Deficiencia de folato
Las anemias por deficiencia de folato se tratan con ácido fólico, 5 mg tres veces / día, hasta
que haya una reacción hematológica satisfactoria y de preferencia hasta que la sangre esté
normal. Posteriormente, deben administrarse dosis más pequeñas diariamente, o en
forma periódica, dependiendo de la causa subyacente. Si hay mala absorción o si el
paciente está gravemente enfermo, puede administrarse ácido fólico por vía IM (30 mg
diarios). La anemia megaloblástica debida a los antagonistas del folato puede tratarse con
ácido folínico, 3 mg cuatro veces / día. Esto es porque los antagonistas del folato inhiben la
reducción del dihidrofolato ala forma funcional del tetrahidrofolato de la vitamina y porque
el ácido folínico (5-formil tetrahidrofolato) evita este bloqueo.
Si la patogénesis de la anemia es incierta, debe administrarse vitamina B12y folato después
de haber hecho un análisis completo de médula ósea, determinación de vitamina B12 y de
14
folato séricos y de un examen de sangre periférica. Cuando la anemia sea identificada, el
tratamiento innecesario debe ser suspendido. 1
Deficiencia de cobalamina
La anemia perniciosa se trata con vitamina B12 bajo la forma de cianocobalamina o
hidroxicobalamina, que debe administrarse por vía IM, 1,000 ug tres veces a la semana,
hasta que haya buena reacción hematológica y luego semanalmente hasta que la sangre
sea normal. Posteriormente se darán 1,000 ug cada 3 ó 4 semanas. En pacientes con
complicaciones neurológicas, se administrarán 1,000 mg dos veces / semana durante varios
meses. Otras deficiencias de cobalamina son tratadas en forma semejante, excepto las
debidas a deficiencia alimentaría, las cuales pueden tratarse por vía bucal. No debe
administrarse ácido fólico ni preparaciones polivitaminicas en el tratamiento de estos
trastornos sin la terapéutica conciente con cobalamina, ya que pueden precipitarse o
agravarse complicaciones neurológicas.
En ocasiones el paciente puede estar tan grave con una anemia intensa que requiera
transfusión de sangre. Esto generalmente no se necesita y es peligroso. Sin embargo, está
indicada una pequeña exsanguinotransfusión, reemplazando la sangre extraída con
eritrocitos empaquetados. Puede administrarse tratamiento concomitante con diuréticos,
pero teniendo cuidado de no precipitar una hipopotasemia, la cual se sabe que es causa de
muerte súbita durante el tratamiento de la anemia megaloblástica.1
Reacción al tratamiento
La mejoría sintomática de la anemia perniciosa es rápida, con retorno del apetito y
sensación de bienestar en pocos días; puede haber mejoría de otros síntomas con mayor
lentitud. La mejoría neurológica puede ser lenta, y si el ataque al sistema nervioso ha sido
considerable, la curación puede ser incompleta.
La eritropoyesis se vuelve normoblástica con rapidez; algunas horas después pueden verse
cambios en la médula ósea y el avance por lo general es completo en el transcurso de 3
días. La cuenta de eritrocitos por lo general empieza a aumentar a las 48 horas y alcanza su
máximo alrededor de 7 días después. La intensidad de penderá de la gravedad del mal y
puede llegar a 50% en los enfermos muy afectados de anemia. En algunos pacientes la
15
concentración de hemoglobina disminuye levemente antes de aumentar, debido a cambios
hemodinámicos. La respuesta al tratamiento puede estar retardada cuando hay coexistencia
de infección y de enfermedad metabólica, especialmente uremia o deficiencia sobreañadida
de hierro. La deficiencia de hierro puede volverse aparente conforme la hemoglobina del
paciente empieza a aumentar debido a depleción de las reservas de hierro durante la
regeneración eritroide; si esto ocurre, debe administrarse hierro. 1
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Si el padecimiento evoluciona tardíamente el enfermo suele tolerar grados acentuados de
anemia; la trombocitopenia puede ser la manifestación primaria. Las infecciones son raras.
.El cáncer gástrico aparece con mayor frecuencia que en la población general, la posibilidad
debe considerarse en el control posterior del enfermo.
Otras condiciones clínicas que causan anemias megaloblásticas por deficiencia de
cobalamina incluyen gastroplastias para el control de peso, gastrectomías o resecciones
intestinales amplias, dietas deficientes en la vitamina, hemodiálisis, síndrome de asa ciega,
esprue tropical, enfermedad celiaca, TB intestinal, Whipple, malabsorción selectiva de
cobalamina, pancreatitis crónica, Zollinger Ellison y deficiencia de transcobalamina II,
entre otras. En cada una de ellas se presentan las manifestaciones propias del padecimiento
desencadenante y las debidas a la deficiencia de la vitamina. El diagnóstico diferencial se
hace mediante estudios de laboratorio y gabinete.2
16
BIBLIOGRAFÍA.
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edición. 30 de julio de 1993. México, D. F. pp. 95-110.
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Medica Panamericana. 5ª edición. México, D.F. pp. 23, 39, 41, 55-57
Edad
Microgramos Microgramos
de folato
de cobalamina
0-6 meses
7-12 meses
1-10 años
50
120
200
0.3
0.9
1.5
Más de 10 años
400
2.0
Durante embarazo
Durante lactancia
800
600
3.0
2.5
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