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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
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El método de las desconexiones o método del sintón, es una nueva metodología que
permite proponer planes de síntesis novedosos.
Se aborda el modelos de desconexiones de compuestos monofuncionales o difuncionales
desde elpunto de vista lógico y también "ilógico". Asimismo se estudia con bastante detalle
la síntesis de los principales compuestos heterocíclicos.
Fecha de inclusión en Alipso.com: 2009-08-14
Enviado por: Wilbert Rivera Muñoz ([email protected])
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
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El método de las desconexiones o
método del sintón, es una nueva metodología que permite proponer planes de síntesis novedosos. Se aborda el
modelos de desconexiones de compuestos monofuncionales o difuncionales desde elpunto de vista lógico y
también "ilógico". Asimismo se estudia con bastante detalle la síntesis de los principales compuestos
heterocíclicos. Agregado: 14 de AGOSTO de 2009 (Por Wilbert Rivera Muñoz) | Palabras: 21961 | Votar! |
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
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"datePublished": "2009-08-14T08:00:00+08:00",
"description": "El método de las desconexiones o método del sintón, es una nueva metodología que permite
proponer planes de síntesis novedosos. Se aborda el modelos de desconexiones de compuestos
monofuncionales o difuncionales desde elpunto de vista lógico y también "ilógico". Asimismo se estudia con
bastante detalle la síntesis de los principales compuestos heterocíclicos.", "articleBody": " Autor: Wilbert
Rivera Muñoz ([email protected]) Este apunte fue enviado por su autor en formato ZIP (WinZip).
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Síntesis Orgánica
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
W
Rivera
Muñoz
2009
PRÓLOGO
El análisis retrosintético ideado y propuesto en la década de los 60 por J. E. Corey, se ha constituido en
un verdadero nuevo paradigma de la síntesis
orgánica, que progresivamente viene siendo asumido por los
diversos autores de los libros más actualizados de química orgánica del nivel superior de enseñanza.
Sin embargo, en estas publicaciones, muchos de los esquemas o planes de síntesis que se producen en
varias etapas, son todavía encarados de una manera tradicional,
lo que coloca en un verdadero conflicto a
todo estudiante, que aborda el
aprendizaje de los mismos, con la esperanza de encontrar correspondencia
plena entre el nuevo paradigma y el tratamiento de la reactividad de los compuestos orgánicos.
Son muy pocas las publicaciones en español, que estudian y asumen la metodología de la retrosíntesis
en la resolución de problemas de síntesis orgánica. Los aportes
de S. Warren con su “Diseño de Síntesis
Orgánica” (Introducción programada al
método del sintón) y la de Borrell “Diseño de Síntesis Orgánica”,
así como las publicaciones internas de
la Universitat de Jaen “El método de las desconexiones”,
y el curso en línea de Síntesis Orgánica de
la Universidad de Antioquia, cuyo responsable es G. A.
Escobar, son el esfuerzo mas destacable que se han producido.
La experiencia o experticia acumulada en la enseñanza de la síntesis orgánica, por muchos años, en la
docencia universitaria de
la Universidad Autónoma
Tomas Frías de la ciudad de Potosí, permite al
autor, poner a consideración de
los estudiantes de las diferentes Carreras donde se aborda la síntesis
orgánica, la presente obra enmarcada en la metodología del análisis retrosintético y el uso
del método de
las desconexiones o método del sintón en la resolución de
problemas de moléculas orgánicas de nivel de
profundidad diverso.
Ya se han publicado con anterioridad, “Introducción
a
la Síntesis
Orgánica ”, “El
método del Árbol de Síntesis” y “El método de las Hojas de Síntesis”, enfocados
en el paradigma
retrosintético, los que han sido positivamente acogidos por los estudiantes de
la Carrera de Química
y los cibernautas del mundo hispano, que les permiten ahondar en la disciplina de la química orgánica.
El método de las desconexiones (o método del sintón), abarca la mayoría de los grupos funcionales y se
hace una profundización del uso de los enoles y enolatos en
las condensaciones de los compuestos
carbonílicos. Por otro lado, también se ha
incluido, la sección dedicada a la síntesis de compuestos
heterocíclicos simples y fusionados, como un preámbulo a la síntesis de fármacos.
Muchas
de las reacciones abordadas y algunas definiciones han sido tomadas de la
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bibliografía que se
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
hace mención y se ha consultado, sin embargo los problemas
y diseños de síntesis propuestos, son de
responsabilidad exclusiva del autor y desde
luego los mismos no son únicos, como bien puede
comprenderse.
Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la inquietud y expectativa de los lectores que desean
aprender o profundizar sus conocimientos de síntesis orgánica
dentro la metodología del análisis
retrosintético. Precisamente pensado en ellos es que se ha escrito la misma.
Wilbert Rivera Muñoz
Potosí, 2009.
CONTENIDO
Pág.
1. Metodología de
la Síntesis Orgánica ……………………………………….
1.1. La metodología del análisis retrosintético
4
…………………………………
5
1.1.1. Análisis retrosintético
1.1.2. Método de
2. Estrategia
las desconexiones o método del sintón
general del método de las desconexiones .
2.1. Principios generales para la formación de
……………….……..
9
enlaces C-C …………………….
9
2.2. Reglas para una buena estrategia
……………………………………………
12
2.3. Sintones electrófilos y nucleófilos
…………………………………………..
2.3.1. Sintones
12
electrófilos
2.3.2. Sintones nucleófilos
3. Formación
y desconexión de enlaces C-X (heteroátomos) ...............................
3.1. Formación y desconexión de un grupo C-X
………………………………..
3.2. Desconexión de dos grupos C-X ………………………….………………
4. Desconexión
20
20
23
C-C, vía la desconexión de un grupo funcional ………………. 25
4.1. Desconexión de alcoholes simples
4.2. desconexión de olefinas simples
………………………………………….
25
……………………………………………
26
4.3. Desconexión de aril cetonas ………………………………………………..
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27
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
4.4. Desconexiones de Cα-carbonílicos
4.4.1. Formación
4.4.2. Equivalentes
…………………………………………
de enolatos
sintéticos de varios enolatos
4.4.3. Alquilación
de enolatos
5. Desconexiones
lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales ….
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
34
……………………………………
34
5.1.1. Compuestos
β-dicarbonílicos
5.1.2. Compuestos
β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
5.1.3. β-hidroxicompuestos
5.1.4. compuestos
5.1.5. Control
α,β-insaturado carbonílicos
en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
5.2. Modelo de desconexión 1,5-dioxigenado
6. Desconexiones
…………………………………….
ilógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales …
6.1. Compuestos con relación 1,2-dioxigenado
6.1.1. Compuestos
…………………………………
1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4-dicetónicos
6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
6.2.1.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos
6.2.2. Otras
estrategias que utilizan sintones ilógicos
6.2.2.1. Adición de triple enlace
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como grupo activante
6.2.3. Compuestos
44
44
α-hidroxicarbonílicos
6.2. Modelo 1,4-dioxigenado …………………………………………………..
6.2.1. Compuestos
40
1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
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46
27
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
7. Compuestos
1,6-difuncionalizados …………………………………………..
7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados …………………………………………….
7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger
58
58
…………………………………………….
62
7.3. Transposición de Beckmann ………………………………………………
67
8. Formación
70
de sistemas heterocíclicos ………………………………………
8.1. Ciclación intramolecular ………………………………………………….
8.1.1. Modelos
70
para la ciclación intramolecular
8.1.1.1. Modelo saturado
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
8.1.2. El grupo
ciano en la síntesis de heterociclos
8.1.3. Heterociclos
con varios heteroátomos
8.1.3.1. heteroátomos a distancia (1,2)
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia (1,4)
8.2. Ciclación intermolecular …………………………………………………..
8.2.1. Ciclaciones
8.2.2. Reacción
84
1,3-dipolares
de Diels-Alder
8.2.3. Cicloadiciones
8.3. Heterociclos Condensados …………………………………………………
8.3.1. Síntesis
de Quinoleinas
8.3.1.1. Síntesis de Combes
8.3.1.2. Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr
8.3.1.3. Síntesis de Skraup
8.3.1.4. Síntesis de Döbner-Miller
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91
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
8.3.1.5. Síntesis de Friedländer
8.3.2. Síntesis
de Isoquinoleinas
8.3.2.1. Síntesis de Pomeranz-Fritsch
8.3.2.2. Síntesis de Bischler-Napieralski
8.3.2.3. Síntesis de Pictet-Gams
8.3.2.4. Síntesis de Pictet-Spengler
8.3.3. Síntesis
de Benzodiazinas
8.3.3.1. Síntesis de cinnolinas
8.3.3.2. Síntesis de quinazolinas
8.3.3.3. Síntesis de fatalizinas
8.3.3.4. Síntesis de quinoxalinas
8.3.4. Síntesis
de Indoles
8.3.4.1. Síntesis de Fischer
8.3.4.2. Síntesis de Bischler
8.3.4.3. Síntesis Reissert
8.3.4.4. Síntesis de Leimgruber-Batcho
8.3.5. Síntesis
de Benzofuranos
8.3.6. Síntesis
de Benzotiofenos
Referencias Bibliográficas
…………………………………………………..
121
CAPITULO 1
METODOLOGÍAS DE
LA SÍNTESIS ORGÁNICA Una
estructura conocida, pero aún no
sintetizada es para el químico lo que para
otros hombres puede representar una montaña todavía no
escalada, un mar no
surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.
B.
Hoodward. P. N. de Química 1965 Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando
con el
transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química orgánica como
ciencia, de ahí que se
pueden mencionar las siguientes:
· Metodología de la “asociación directa”
· Metodología de la
“aproximación intermedia” · Metodología del “análisis lógico” La metodología de la asociación directa,
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el
a.terpineol
(Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsón 1917).
En esta
metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula
objetivo (MOb), una serie de
subestructuras o unidades, que puedan ser
colocados apropiadamente en la estructura de la molécula
objetivo o precursora,
empleando reacciones conocidas. En esta metodología, generalmente se tiende a
que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones
orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo
de ubicar la subestructura en el lugar deseado. Entre
1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más
complejas que se basaron en
el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un
planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos. Después
de la 2da Guerra Mundial y hasta
1960 se pasó a otro nivel de sofisticación
gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones
orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso
de métodos cromatográficos de análisis y separación y
el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos
selectivos. Muchas
de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posible gracias a la
evaluación
previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de
reacción, intermedios reactivos, efectos
estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en
esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado.
Se
hacía bastante uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de
solución de problemas, se
insistía mucho en que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de
esta corriente es
el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, (“por su aporte a la síntesis
orgánica”). Dentro sus aportes es bueno destacar la síntesis de moléculas
complejas como la quinina, el
colesterol, etc. En
cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y
defensores a otro químico orgánico
contemporáneo. J. E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la
síntesis.
La metodología creada por este químico, supone la elección y aplicación de una
determinada
estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la
moderna química orgánica nos ofrece y
constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y
el poder creador de la
inteligencia humana” [1] El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la
estructura molecular de
la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas
en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar
las diferentes rutas de síntesis. El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método
del sintón” y se basa en un nuevo
paradigma de la química orgánica y particularmente de la síntesis
orgánica,
conocida como
la RETROSÍNTESIS. Por otro lado, la metodología de análisis
lógico, ha permitido la creación de
varios software para “automatizar” las síntesis de una infinidad de
compuestos orgánicos. El recuadro que a continuación se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad
en este campo:
Nombre del programa
Distribuidor
Plataforma de uso
Funciones del programa
CAMEO
LHASA
UK
,
Leeds
Vax/VMS, UNIX,
Mac
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University
of
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Predicción de
productos de reacciones orgánicas dadas materia prima y condiciones de
reacción. Corroboración de rutas sintéticas y retrosintéticas
CAOS (Computer-Assisted Organic Synthesis)
CAOS/CAMM Center, The
Netherlands
UNIX
Planeación de
síntesis, obtención de reacciones y bases de datos espectrales
CHIRON (CHIRal
synthON)
CAOS/CAMM Center, The
Netherlands
UNIX
Programa
interactivo para el análisis de la estereoquímica en las moléculas y para la
selección de precursores en síntesis orgánica
LHASA
(Logic and Heuristics
Applied to Synthetic Analysis)
University of
Chemistry
Programa para
Leeds
,
School
la planeación eficiente de rutas sintéticas, con análisis retrosintético
React3.21
Ohio Supercomputer
Center
Mac
Programa para
modelar y ajustar mecanismos de reacciones químicas
SYNGEN
(SYNtesis GENeration)
Brandeis
University
PC/Linux
Es el único
síntesis orgánica.
SYNLIB
programa con generación automática de los más cercano posible a rutas de
(SYNthesis LIBrary) 3.2
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of
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
CAOS
SGI, MAC, X
Windows
Programa para
síntesis orgánica.
SYNTREE
University of
Liverpool
DOS
Programa para
explorar síntesis orgánica.
CHAOS. “Computerization and
Heuristic Applied to Organic Síntesis”, es un programa de
enfoque empírico enteramente desarrollado en
la Universidad de Barcelona, bajo la dirección del
Prof. Félix Serratosa. No obstante, la mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis que encaran,
con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso
simultáneamente de las metodologías de la “asociación
directa” y de “análisis lógico”, lo que
origina consiguientemente la metodología de la “aproximación
intermedia”. Los métodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodología de la aproximación
intermedia, son: · El método del “árbol de síntesis” y · El método de las “Hojas de síntesis” 1. 1.
LA
METODOLOGÍA DEL
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Se
dice muy acertadamente que el
corazón de la síntesis orgánica es el diseño
de rutas sintéticas para la preparación de una molécula. La
síntesis más sencilla, es aquella en la que la molécula objetivo puede obtenerse a partir de materiales de
partida simples y asequibles, en una sola reacción (etapa).Sin embargo,
en la mayoría de los casos las
síntesis no son tan sencillas. Con la finalidad de convertir un material de partida elegido para transformarlo
en la molécula
objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar, cambiar
o
eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado
correspondiente, con la
estereoquímica prevista en la estructura de la molécula objetivo.
1.1.1. Análisis Retrosintético
La
metodología para un enfoque sistemático para el diseño de una ruta de
síntesis de una molécula,
fue ideada por Elías James Corey (por el que
obtuvo el Premio Nobel de Química en 1990), la misma
requiere someter a la
molécula objetivo, a un ejercicio intelectual de abstracción, llamado análisis
retrosintético. Esto implica una evaluación
de cada grupo funcional en la molécula objetivo y la estructura
del esqueleto carbonado
de la molécula. La determinación de las moléculas precursoras, así como la
reacción y condiciones de la misma que permitan formar la molécula objetivo (MOb) en una
etapa, se
constituye en el paso esencial del análisis retrosintético, que tiene que ser repetido ahora con cada una de las
moléculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de partida simples y fácilmente accesibles.
El análisis retrosintético de la molécula objetivo por lo general se traduce en más de una posible ruta de
síntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en
forma crítica cada una de ellas con el fin de elegir el camino
más viable químicamente y más económico. La seguridad de cada posible ruta de síntesis
(la toxicidad y
reactividad de los peligros asociados con las reacciones
involucradas) también es considera a la hora de
evaluar las rutas sintéticas alternativas para una molécula.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético [2]
1.1.2. Método de las Desconexiones o
Método del Sintón
El nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis retrosintético aplicado a la síntesis de
una molécula y a cada una de las moléculas precursoras originadas, como se indica en el esquema de
la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a una poderosa herramienta sintética,
denominada, Método de las Desconexiones o Método del Sintón.
El método de las desconexiones, comprende dos fases, que se
dan en direcciones contrarias y
simultáneamente, a las que se conoce como: Fase de análisis, y fase de síntesis
Glosario de Términos utilizados en el
método de las desconexiones
Como
todo método, tiene su estructura, simbología y lenguaje apropiados, que
inicialmente deben de
ser comprendidos por el estudiante o el químico orgánico, que se dispone a utilizar esta nueva herramienta
sintética:
MOb. Molécula Objetivo.
Se
denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de
materiales simples y
asequibles, que en un problema pueden estar previamente
definidos o estar librados a las opciones que el
químico busque a partir de su diseño de síntesis.
Análisis Retrosintético.
Es
el proceso de abstracción analítica, que el químico efectúa en sentido
antitético (en dirección
contraria a la síntesis), sobre las características estructurales de
la MOb , que permite vislumbrar
los enlaces formados en la última etapa de la síntesis, lo que proporciona las moléculas precursoras y la
reacción que origina la molécula sometida al análisis retrosintético. Esta operación culmina cuando se arriba
a moléculas o materiales de partida considerados simples y asequibles
Transformación. ( )
La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representación simbólica de la expresión “se
prepara a partir de”
y también representa algún tipo de transformación en la estructura que el
químico
propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción conocidos, con
la finalidad de arribar a las
estructuras de los sintones, sintones quirales
(quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya
reacción forma o produce la molécula sometida a análisis retrosintético.
Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones sintéticas como las:
Desconexiones, Conexiones, Reordenamientos,
Interconversión de Grupos Funcionales (IGF), Adición de
Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos Funcionales (SGF)
Desconexión.
Es
una operación sintética que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces
químicos, que se
habrían formado en la molécula objetivo, a partir de los
sintones o más precisamente de sus equivalentes
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
sintéticos (moléculas precursoras). Se puede entender la misma como la inversa de una reacción química,
se representa por una flecha (muy distinta a la de una reacción
química o de condiciones de equilibrio) y
una línea ondulada cruzada sobre el enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha
la desconexión que se da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.
Consiguientemente, se deberá esperar que existan las
siguientes desconexiones:
¨ Desconexiones Heterolíticas
¨ Desconexiones Homolíticas o
de radicales
¨ Desconexiones Electrocíclicas
Conexión.
Es la operación sintética de reconectar dos puntos de
llegaría a ser la molécula precursora. La reacción estaría vinculada
la Molécula Objetivo , en lo que
a la ruptura del enlace “reconectado”
Un ejemplo
típico de la reconexión se tiene en las Moléculas que se obtuvieron por la
apertura de un enlace químico, como es el caso de la ozonólisis de los
alquenos, que proporcionan
productos que para su síntesis debe empezarse por
la
operación de desconexión
Reordenamiento
La operación de transformación, que permite reubicar una subestructura de
la MOb que se somete
a análisis retrosintético, para establecer las estructuras de los sintones, equivalentes sintéticos (moléculas
precursoras), se denomina reordenamiento. La reacción que ocurre entre las moléculas precursoras, será una
reacción de transposición. La transposición pinacolínica, el reordenamiento de
Fríes, la transposición de Beckmann, la
transposición de Curtius y la transposición de Claisen. Son
ejemplos típicos
de transposición, cuyos productos requerirán un reordenamiento de sus
componentes estructurales en la operación de transformación, para llegar a su
molécula precursora.
Interconversión de Grupos Funcionales
(IGF)
Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molécula sometida a un análisis
es convertido en otro grupo funcional, ubicado en la estructura del sintón o equivalente
sintético (molécula precursora) que a través de una
retrosintético,
reacción normal de sustitución, eliminación,
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
adición, transposición,
oxidación o reducción, se transformará en el grupo funcional de la molécula
que se desea obtener. La reversa de un IGF, es la reacción química.
Se representa por la flecha
,
con las siglas IGF sobre ella.
Adición de Grupo Funcional (AGF)
Es
la adición de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molécula
precursora (equivalente
sintético), que se transformará en
la MOb
a través de una reacción
orgánica. El propósito de
introducir este nuevo grupo funcional, normalmente es
el de facilitar que en la estructura de la molécula
precursora (sintón, molécula intermedia, equivalente sintético) una posterior operación sintética, que podría
ser por ejemplo:
Una simple
desconexión, ya que el grupo funcional adicionado podría estabilizar la
estructura del sintón resultante de la desconexión, activar o desactivar la
molécula para alguna otra
reacción
química de la molécula.
Remoción de Grupo Funcional (RGF)
Esta
operación sintética de transformación, permite proponer que en la molécula
precursora a partir
de la cual se la preparará
la MOb
, se suprima un grupo
funcional, el mismo que
en la etapa de síntesis tendrá que introducirse en la
estructura de
la MOb
,
a través de
algún tipo de reacción, como ser por ejemplo, adición,
transposición, etc.
Sintón. En general se llama así, a la especie química que resulta casi siempre de una desconexión de
algún enlace de
la MOb. Este fragmento puede poseer una carga negativa o positiva o ser
un diradical, que podrían estar totalmente justificados por la estructura que soportan las cargas o contienen
los electrones no apareados. Estos son los denominados sintones lógicos, o que la estructura resultante de
la desconexión, presente un especie química que no
justifique plenamente el tipo de carga, a los que se
denomina sintones
“ilógicos” o sintones “anómalos”. Si el sintón
resultante es quiral, se denomina
Quirón.
Equivalente sintético (molécula
precursora). En
todo caso un sintón es una especie química que no
puede ser utilizado
directamente en una reacción química, unas veces debido a su inestabilidad y
otras
a que es una especie que no existe, para ello será necesario efectuar
previamente un proceso de abstracción
sobre la estructura del sintón, para
llegar a justificar su existencia a través de un equivalente sintético. De
modo
que este último, el equivalente sintético, o molécula precursora, es la molécula
real que contiene
y actúa como los sintones generados por la desconexión
efectuada en
la MOb.
CAPITULO 2
ESTRATEGIA GENERAL DEL MÉTODO
DE LAS DESCONEXIONES
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un
explorador fuertemente inclinado a
especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey. Premio Nobel
de Química 1990 Como
ya se tiene
manifestado, el método de las desconexiones es una consecuencia
directa del análisis retrosintético, razón
por la cual, se podrá convenir que el esquema que a continuación se detalla, en
la Fig. 2, resumen en
toda su dimensión a la
estrategia utilizada en el método de las desconexiones o del sintón, cuando es
aplicado a la planificación de un diseño de síntesis para una determinada molécula a ser sintetizada (MOb).
Fig. 2 Etapas del método de las desconexiones [3]
2.1. Principios
generales para la formación de enlaces C-C
Para
elaborar un buen diseño de síntesis, para una molécula objetivo, se debe tomar
siguientes principios generales:
en cuenta los
1. La síntesis debe contener el
menor número posible de etapas o pasos. Puesto que se cumple la
siguiente sentencia: A mayor número de etapas, menor rendimiento global
2. La funcionalidad requerida
para una desconexión, debe ser introducida en el esqueleto carbonado a
medida
que éste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda la molécula
al final de la
síntesis.
3. En la mayoría de las
siguientes alternativas [4] :
reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden presentar las
a. Los dos átomo de carbono que
se unen, ya tienen alguna funcionalidad
Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos
b. Uno de los átomos de carbono
grupo funcional.
funcionalizados
tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un
Fig. 4 Formación de enlace entre un carbono
funcionalizado y otro a a un grupo funcional
4. Las reacciones de formación
de enlaces carbono-carbono, más importantes en síntesis, implican la
interacción
de un carbono nucleófilo (cargado
negativamente, dador de electrones)
y un carbono
electrófilo (cargado
positivamente, aceptor de electrones).
Las reacciones radicalarias son poco
importantes en síntesis; por ello en sentido retrosintético las desconexiones más importante son del tipo
heterolítico.
Fig. 5. Desconexión heterolítica de enlaces carbono-carbono
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Ejemplos:
Los sintones electrofílicos (a) y nucleofílicos (d) se clasificación atendiendo
átomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal
ipso a
b
g
la posición relativa del
d
Centro reactivo
Carbono
ipso (C1)
Carbono a (C2)
Carbono b (C3)
Carbono g (C4)
Tipo de sintón
d1 o a1
d2 o
a2
d3 o a3
d4 o a4
Denominación
d0
d1
alquil a
a3
a1
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
a0
alquil d
d2
Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente
En
sintético
consecuencia, se puede concluir que:
¨ Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3-,
(a) y alquil (d).
se denominan alquilantes y se clasifican como alquil
¨ Sintones en los que el centro reactivo es el propio
a0.
heteroátomo del grupo funcional se denominan d0 y
¨ Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional
(d) o (a) ipso.
principal es el centro reactivo, se denominan
La
combinación de los equivalentes sintéticos de un sintón (d) y uno (a) produce, en
las condiciones
adecuadas, un enlace carbono-carbono. Los sintones d0 y a0 dan lugar, por el contrario, a enlaces
carbono-carbono o heteroátomo - heteroátomo.
Fig. 7. Distancias
difuncionales en
la MOb.
Cuando
reaccionan sintones alquil (a) +
sintones alquil (d), los productos
obtenidos no presentan
funcionalidad. En cambio en cualquier otra combinación
posible se tendrán productos con alguna
funcionalidad.
2.2. Reglas para una buena Estrategia
1. En las moléculas
polifuncionales, los sintones deben contener más de un grupo funcional
2. Los compuestos monocíclicos
pueden provenir de la combinación intramolecular de un sistema de
cadena abierta que contenga un carbono dador
(d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.
3. Las reacciones entre un
centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cíclicos
compuestos espirocíclicos, anillos fusionados o anillos puente.
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originan
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
2.3 Sintones más usuales en la síntesis
2.3.1. Sintones electrófilos.
Los sintones más comunes, que
recurrentemente se utilizan en la síntesis de un gran número de
compuestos orgánicos son los siguientes:
¨ Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
¨ Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
¨ Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C-N
¨ Sintones a2 derivados de alfa-carbonilos y
epóxidos
¨ Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos
¨ Carbenos
2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Corresponden
al sintón R+
a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs,
sustitución nucleofílica (SN1 o SN2).
b) RCl/AlCl3.
SO3F). La principal aplicación de estos reactivos es la reacción de
Aplicación en la reacción de Friedel – Crafts.
c) R3O+BF4-, R3S+X- (R = Me, Et). Las sales de
alquilantes enérgicos.
trialquiloxonio y de trialquilsulfonio son también
2.3.1.2. Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
Sintón a1
Equivalentes sintéticos
a)
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
b)
2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:
Sintón a1
Equivalentes sintéticos
a)
b)
2.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y
epóxidos
Sintón a2
Equivalentes sintéticos
a)
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
b)
2.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos:
Sintón a3
Equivalentes sintéticos
a)
b)
2.3.1.6.
Carbenos
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
No son clasificables según lo expuesto
electrones. Muy
reactivas como electrófilos
anteriormente. Son especies neutras, pero deficientes en
Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos,
epóxidos o con moléculas aromáticas
ricas en electrones.
con carbonilos cetónicos para generar
2.3.2. Sintones nucleófilos
¨ Sintones
alquil d, derivados de organometálicos
¨ Sintones
d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones
estabilizados por P o S.
¨ Sintones
d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos
aceptores mesómeros.
¨ Sintones
d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia.
2.3.2.1. Sintones
Corresponden al
a)
alquil d, derivados de organometálicos
sintón R- los siguientes
equivalentes sintéticos:
Magnesianos de Grignard: RMgX
b) Organolíticos: RLi
c)Organocúpricos; R2CuLi
Otras reacciones
(Reactivo de Gilman)
de interés, en las que participa el reactivo de Grignard son las siguientes:
d) Organozinc: RZnCl (ampliamente utilizado en
Síntesis de
2.3.1.2. Sintones
la reacción de Reformatsky)
Reformatsky
d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones
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estabilizados
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
por P o S
Aniones Alquinilo:
como equivalentes
de sintones d1
Utilidad sintética:
Aniones nitroalquilo
como
equivalentes sintéticos de sintones d1
Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de hidrógeno (HCN) o sus sales (NaCN).
Puesto que el nitrilo es hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como el equivalente sintético del
sintón d1 “ilógico” HOOC-.
Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos
de sintones d1
Anión DIMSIL
Sintones
alquiliden
Obtención:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
2.3.1.3. Sintones d2 derivados de
mesoméricos
El orden de activación de los
-CR=NR2+
carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores
diferentes grupos es como sigue:
> -COR > -CN> -COOR > -CR=NR > -Ph > -CH=CR2
Para la
formación del carbanión, se precisa la presencia de una base cuyo ácido
conjugado tenga un pKa mayor que la del ácido a ionizar.
Además, para que
equivalente de base
a) Sintones derivados de
la desprotonación se produzca de forma completa se necesita un
carbanión estabilizado por un grupo –M (pKa = 10 – 27):
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo aldehído:
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona:
Las cetonas se
pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por
tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con
dibutilboriltrifluorometanosulfonato
(Bu2BSO3CF3).
Otros equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona, son las enaminas. Igualmente se
puede controlar la
enolización hacia el carbono menos sustituido, variando el volumen de la amina
secundaria cíclica, utilizada para la formación de la enamina.
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo éster o nitrilo
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
b) Sintones procedentes de
carbaniones estabilizados por dos grupos –M
¨ Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la
malónicos.
¨ La ionización se realiza casi cuantitativamente por
acetilacetona y los pKa = 13 -14 de los sistemas
tratamiento con NaOR/ROH (pKa = 18).
¨ El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11),
elevado.
Sintón y equivalente
provoca la desprotonación en un grado
sintético
Formación del carbanión
Un
grupo mesomérico éster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanión
en un
equivalente sintético, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse [5] y de este modo producir sintones,
cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola desconexión.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
2.3.1.4.
Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia
CAPÍTULO 3
FORMACIÓN Y DESCONEXIÓN DE
ENLACES C-X (HETEROÁTOMO)
“Muchas de
las cosas que he hecho, y que creo que son motivo de satisfacción han supuesto,
no
cadenas lógicas, sino razonamientos en los que existía (precisamente) un vacío en la cadena, y yo he sabido
dar este salto al vacío …”. D.H.R. Barton (Premio Nóbel de Química 1969. 3.1. Formación y desconexiones
de un grupo C-X
3.1.1. Carbono electrófilo y oxígeno
Esta desconexión
nucleófilo
es muy común en los éteres y los alcoholes.
¨ Proponer un diseño de síntesis, para
asequibles.
la MOb.
10 a
partir de materiales
¨ Para escribir el diseño de síntesis es suficiente seguir el sentido de las flechas de
simples y
reacción.
El proceso de análisis retrosintético de
la MOb 10, que es un éter no simétrico, da otra
posibilidad de desconexión, la misma generaría el equivalente sintético,
bromo benceno, pero el halógeno
de esta estructura no podría ser desplazado por
SN por un grupo metóxido sin que existan otros grupos
fuertemente desactivadores en el anillo bencénico. Por tal razón se desestima esta posible desconexión.
Alternativamente,
la MOb.10
el fenol puede ser tratado con sulfato de dimetilo (Me2SO4)/NaOH,
para obtener
¨ En los alcoholes, la desconexión C-X, es decir C-O, orienta a la
preparación de los mismos a
partir de moléculas precursoras alifáticas, las
cuales se hidratan por catálisis ácida, o por oximercuración
–
desmercuración, para originar productos del tipo
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Markovnikov
y la hidroboración si los alcoholes son alcoholes anti Markovnikov.
¨ Los ésteres y anhídridos, derivados del ácido
carboxílico, también pueden presentar la
desconexión C- O. En este caso se podría decir que la desconexión es acilo – oxígeno.
3.1.2. Carbono electrófilo y azufre nucleófilo o carbono nucleófilo y azufre electrófilo
Los sulfuros (tioéteres) se pueden obtener, también
por un esquema del tipo carbono
electrófilo y azufre nucleófilo. En cambio
las sulfotas requieren para su formación un carbono nucleófilo
y un azufre
electrófilo. Los sulfóxido son resultado de la oxidación de los
sulfuros o reducción de las sulfotas, como puede
¨ ¿Cuál es el plan de síntesis más consistente, para
verse en el esquema
la MOb
11?
Los tioéteres, tienen una reactividad
similar a los éteres, por lo que su síntesis, también puede encararse
por la reacción de Williamson, como se muestra en el diseño de síntesis adjunto
3.1.3. Formación y desconexión de enlaces carbono -
halógeno
La variedad de reacciones de formación de enlaces carbono – halógeno, permite
de desconexiones posibles para este tipo de enlaces:
¨ Carbono electrófilo y halógeno
nucleófilo.
¨ Carbono nucleófilo y halógeno
electrófilo.
¨ Carbono y halógeno radicalarios.
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vislumbrar tres tipos
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
3.1.4. Formación y desconexión de
enlaces carbono - nitrógeno
El
nitrógeno forma con el átomo de carbono enlaces sencillos (aminas), dobles
(iminas) y triples
(nitrilos). Además el nitrógeno puede llegar a ser
tetravalente en ciertas condiciones (sal de amonio
cuaternario) debido a la alquilación de aminas terciarias.
Por
otro lado, existen dos tipos de métodos de formación de enlaces carbono-nitrógeno
los enlaces sencillos y dobles:
¨ Carbono electrófilo y
que afectan a
nitrógeno nucleófilo.
Aminas:
Amidas:
Proponer
un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para
la MOb
12
Imino derivados:
La desconexión del enlace doble
C=N, es aplicable a iminas, oximas, hidrazonas, etc., que se
obtienen entre
un aldehído o cetona con el correspondiente compuesto amínico.
Para mejorar las estrategias de síntesis de compuestos
que contienen enlaces C-N, será necesario
recordar además, las interconversiones utilizadas en la síntesis de
la MOb 13
Otras
formas de formar enlaces C-N, de aminas primarias, son las siguientes:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
3.1.5. Carbono nucleófilo y nitrógeno
electrófilo:
Esta situación se presenta en los compuestos aromáticos, donde el anillo bencénico está unido a grupos:
-NO2, NO, N2X.. Estos enlaces C-N, se forman por sustitución electrofílica aromática SEAr.
3.2. Desconexión de dos grupos C-X
3.2.1. Compuestos 1,1 –
difuncionalizados
3.2.2. Compuestos 1,2 – Difuncionalizados
3.2.3. Compuestos 1,3-Difuncionalizados:
CAPÍTULO 4.
DESCONEXIÓN C-C-, VÍA
LA DESCONEXIÓN
DE
UN GRUPO FUNCIONAL
“
La Síntesis
Orgánica
es fuente de emoción provocación y aventura y puede ser
también un noble arte”. R. B.
Hoodward. 4.1. Desconexión de alcoholes simples
En
la desconexión de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las más
4.1.1. Reacciones de Grignard y
otros organometálicos
4.1.2. Reacciones de reducción
sobre grupos carbonilo
4.1.3. Reacciones de los epóxidos, en medio ácido o
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básico
recurrentes:
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Los
alcoholes, son las moléculas precursoras más versátiles, en la síntesis
orgánica, debido a la
amplia gama de posibilidades de transformación en otros
grupos funcionales. Por tal razón, se analizará la
síntesis de
la MOb 12 con cierto detalle.
Los
alcoholes terciarios MOb 15, que presentan dos sustituyentes idénticos, casi
siempre son
preparados a partir de la reacción de una molécula de éster y dos moléculas de un reactivo organometálico
de: Grignard. Esto implica, que los enlaces formados entre el éster y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c),
por lo que se desconecta por los enlaces indicados y los sintones que se forman
sugieren que los
equivalentes sintéticos son el éster correspondiente y el bromuro de etil magnesio
.
Si se desconectara por (a), la molécula precursora
tiene el resto aromático.
es una cetona alifática, y el Grignard
Alternativamente, al desconectarse por (b) o (c), la cetona precursora
el resto alquílico, como se puede observar.
es mixta y el Grignard contiene
4.2. Desconexión de olefinas simples
4.2.1. Reacciones de eliminación
La ruta que
utiliza el epóxido como molécula precursora, tiene el inconveniente de
producir un alqueno isomérico a
la
MOb
, por lo que no es recomendable.
4..2.2. La reacción de Mannich
4.2.3. La reacción de Wittig
La reacción es
La
transformaciones:
altamente estereoselectiva, es decir es también regioespecífica
estereoselectividad (E/Z) de la reacción de Wittig, se puede observar en las
Formación del iluro
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siguientes
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
1) Iluros estabilizados (Ph3P=CHR, R=COR’, COOMe,
trans.
Ar. C=C) dan mayoritariamente alquenos
2) Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-R, R= alquilo) dan
3) Los alquilidenfosfonatos ((RO)2PO=CHR) dan
4.2.4. Olefinas cis, a partir de precursores
predominantemente alquenos cis.
elevadas selectividades del alqueno trans
cíclicos
El alqueno atacado
en la ozonólisis, es el que se halla más rico en electrones. Recuérdese que el
oxígeno posee pares de electrones sin compartir
4.2. Desconexión de aril cetonas
Esta
desconexión, se halla relacionada con la reacción de Friedel – Crafts, tanto en
la acilación
intermolecular, así como en la ciclación intramolecular. Los reactivos acilantes, pueden ser, los haluros de
acilo, ácidos carboxílicos y anhídridos cíclicos.
4.4. Desconexiones de Ca- carbonílicos
El
carbono a de los compuestos que contienen
el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres,
dicetonas, diésteres, nitratos,
nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formación de enlace C-C.
Debido a la acidez de los Ha, éstos sufren un a-desprotonación
en presencia de una base adecuada, con
la consiguiente formación de un
carbanión.
La carga
negativa resultante sobre el Ca al C=O, es estabilizado por
mismo grupo carbonilo.
resonancia, por el
La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido conjugado
de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa
del compuesto carbonílico que posee Ha
acídicos.
pKa = 20
MeO- pKa = 15
tBuOFormación
pKa = 19
del enolato desfavorable
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
pKa = 10
Formación
del enolato muy favorable
4.4.1. Formación de enolatos:
¨ El enolato cinético
Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa,
fácilmente accesibles para la desprotonación por
medio de una base típica
como es el LDA (pKa aprox 30)
El
LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleofílica, con
impedimento estérico
¨ Enolatos de ésteres:
Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base, el LDA puede ser problemático,
razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica (isopropilciclohexil amiduro de litio)
¨ Enolato termodinámico:
Una desprotonación reversible puede conducir a enolato más estables, lo cual ocurre
el C=C más substituido de la forma enólica.
Las condiciones típicas para formar enolatos
cuando se obtiene
termodinámicos son: RO-M+ en ROH como
solvente prótico (pKa del ROH = 15 a18)
Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y
para obtener enolatos regioquímicamente puros.
Esto
puede realizarse por la formación de acetatos de enol y el sililenoléter
¨ Acetato
de enol:
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purificados,
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
¨ Sililenoléter:
¨ Enolatos a partir de enonas:
El enolato se genera por reducción a
¨ Enolatos
partir de la disolución. de un metal en amoniaco líquido
a partir de adición conjugada (1,4) en compuestos a,b – insaturado cetónicos:
¨ Enolatos a partir de
reducción de a-halocarbonilos
¨ Enolatos a partir de a, b insaturado cetonas
4.4.2. Equivalentes sintéticos de
varios enolatos
enolato
azaenolato
nitroalcano enolato
nitrilo enolato
Cetona, aldehído, éster, amida
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Imina
Nitroalcano
Nitrilo
enol
Enol éter
Enol éster
Silil enol éter
enamina
La
formación de los equivalentes sintéticos del enol señalados, transcurre a
reacciones simples y de rendimiento alto:
través de
Formación de los silil enol éteres:
Los derivados del silil enol, también pueden
prepararse fácilmente a partir de ésteres y amidas. Los silil
enol éteres tienen que emplearse preferentemente en el caso de aldehídos, puesto que éstos enolizan con
bases fuertes induciéndose a la condensación aldólica.
Formación de enaminas:
La
regioselectividad, puede controlarse por la combinación adecuada de los
electrónicos y estéricos
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efectos
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Formación de enol éteres por
La
reducción de Birch:
regioselectividad de la reducción es controlada por efectos electrónicos
4.4.3. Alquilación de enolatos:
La
alquilación de enolatos, corresponde mayormente a una reacción con haluros de
alquilo y epóxidos:
Donde los haluros de alquilo y bencilo primarios son
buenos para la alquilación, los haluros de
alquilo secundario sólo en algunos
casos y los haluros de alquilo terciarios, básicamente no reaccionan
con los enolatos,
porque la reacción transcurre por un mecanismo
de sustitución nucleofílica bimolecular.
Por otro lado, la alquilación es incrementada por la polaridad de los solventes que
medio de reacción.
Alquilación de silil enoléteres, catalizada por ácidos de
Lewis. Alqulación SN1
Alquilación de enolatos de compuestos a, b insaturado carbonílicos:
Transposición de Enonas de
Store-Danheiser:
¨ g-alquilación de cetonas
insaturadas en a,b
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se utilizan como
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Alquilación de enaminas.
Se controla la monolaquilación y la formación del producto cinético, aprovechando el efecto
para lo cual se tiene que utilizar una amina secundaria, voluminosa como la morfolina
Por otro lado,
también quirales
las enaminas quirales, producen en
estérico,
la alquilación, cetonas alfa sustituidas
Alquil iminas: Las iminas, isoelectrónicas con las cetonas, pueden transformarse en enaminas, que
posteriormente pueden ser alquiladas o reaccionar con un reactivo electrófilo.
Las hidrazonas, isoelectrónicas de las cetonas,
seguidamente son alquiladas e hidrolizadas para
liberar la cetona
pueden formar enaminas que
¨ Los aniones de las hidrazonas son mucho más reactivos que los
aldehídos o cetonas.
correspondientes enolatos de
¨ Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad
en la hidrólisis final.
¨ Las hidrazonas quirales son utilizadas para la alquilación
RAMP/SAMP, son utilizadas en la síntesis
asimétrica)
asimétrica (las hidrazonas
.
CAPÍTULO 5.
DESCONEXIONES LÓGICAS C-C, VÍA LA
DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
“Los problemas son oportunidades para demostrar lo que se
sabe”. C. F. Hebbel.
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Las desconexiones para este modelo se efectúan según el siguiente análisis básico
tres tipos de compuestos, que responden a la relación 1,3 – dioxigenado:
La olefina,
de desconexiones de
también podría prepararse utilizando la reacción de Wittig.
La
condensación aldólica, se puede llevar por la acción de una base fuerte
disuelta en alcohol,
hasta la deshidratación de los aldoles formados, para
producir compuestos a,b insaturado carbonílicos. Por
tal razón también se puede proponer la desconexión
directa por el punto de instauración olefínico.
5.1.1. Compuestos
β-dicarbonílicos
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con
buenos rendimientos a través de reacciones de
condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos activos,
como ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos
alcalinos.
Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada,
utilizando una cetona y un éster. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen
buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en
el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster
Proponer un diseño de síntesis a partir de
materiales simples, para las siguientes moléculas:
MOb 16
MOb 17
MOb 18
de
Aparentemente
las dos alternativas de desconexión (a) y (b), conducen a la condensación
Claisen para la formación de los enlaces
desconectados y los equivalentes sintéticos
MOb
16.
generados, permitirían formar
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la
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio básico de
la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de resonancia e
inductivos.
La desconexión
(a), en
la MOb
17, resulta ser la más apropiada en el
particular, puesto que conduce a equivalentes sintéticos simples y
asequibles
La mejor alternativa de desconexión
equivalentes sintéticos simétricos.
en
La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el
5.1.2.
la MOb
18, es
caso
la (b), debido a que conduce a
uso del formiato de etilo.
Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
Proponer
un plan de síntesis, que tenga consistencia técnica, para las siguientes
moléculas
MOb 19
MOb 20
La desconexión 1,3 –
diCO, conduce a un diéster en relación 1,6. Los mismos son fáciles de
reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiará un poco más atrás. Por tal razón se proporciona
un diseño de síntesis alternativo, en base a reacciones conocidas
Diseño al que sólo
rendimiento de la síntesis.
19,
Es posible
como se
se puede cuestionar el gran número de etapas, que en general disminuye el
pensar en otra desconexión 1, 3 – diCO
para
la MOb
Muestra.
La misma, requiere, que se garantice que la
ciclopentanona precursora, se transforme con
altos rendimientos
cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente
sintético
que llegaría a
ser el carbonato de dietilo.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de
la MOb , con la finalidad de
generar
condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexión, dentro
algún modelo
conocido.
Así,
puede consistir en
la
MOb
20 requiere de este tipo de estrategia, el control en
adicionar un grupo éster en la posición b al grupo cetónico,
que posteriormente sea fácil su remoción, sin que
este caso,
afecte mucho el rendimiento general de la
síntesis
5.1. 3. b-Hidroxicompuestos
La mejor desconexión en estas moléculas, es el enlace formado por los Ca y Cb,
respecto al grupo
carbonilo. Este tipo de compuestos son típicos productos de
las reacciones de condensación aldólica y
similares, razón por la cual un buen
diseño de síntesis para
la MOb
21, puede ser el siguiente:
La
reacción entre el formal- ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una
reacción de
condensación del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y no existe riesgo de autocondensación
del aldehído por efectos estéricos. La base que debe ser utilizada para formar los b- hidroxicarbonilos, tiene
que ser una base débil, para evitar la deshidratación de la función alcohol y
producir de este modo un
compuesto a, b insaturado carbonílico, que será el objeto de nuestro estudio en el próximo
párrafo
.5.1.4.
Compuestos a, b insaturado carbonílicos ( a, b insat.CO )
Los compuestos α,β-insaturados carbonílicos son fáciles de preparar por la deshidratación
de un compuestos β-hidroxicarbonílico, por lo que su desconexión pasa por funcionalizar la molécula
insaturada a un alcohol.
Toda vez que un compuesto carbonílico a, b insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al
correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible
desconectar la molécula
directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono b y un grupo -CH3 en el carbono
a.
La desconexión de
lo que permite luego
la MOb 23, se inicia con el éster cíclico (lactona), por ser el punto más crítico,
desconectarlo como un compuesto carbonílico a,b insaturado.
La desconexión convencional por el doble enlace de
la MOb 24, conduce a compuestos
con una
relación 1,5 – dicarbonílica, aspecto que se estudiará un poco más adelante. En
tal virtud un
diseño no convencional y aceptable utiliza la estrategia de la
dimedona, como molécula de partida o
intermedia, para preparar
la MOb 24
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
5.1.5. Control en las condensaciones de los
compuestos con grupos carbonilo
¨ autocondensación
¨ condensación intramolecular
¨ condensación cruzada
Idealmente, una
de las moléculas que reaccionan debería de enolizarse rápidamente, mientras
que la otra preferiblemente no debería tener Ha,
para. garantizar
que
no se formen otros subproductos
¨ Condensación de Mannich
Esta reacción permite obtener en el momento necesario en la ruta de síntesis, las cetonas vinílicas, que
por otros medios, presenta muchas dificultades su preparación. Este aspecto se ilustra con la síntesis de
la MOb 25:
¨ Activación de los grupos
Sistema no activado:
Sistema activado:
¨ Enaminas
Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la
entre el compuesto carbonílico y una amina secundaria.
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formación de una enamina,
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis: En la síntesis de
la MOb
garantizar la formación del compuesto 1,3 diCO.
Síntesis: La enamina formada,
Mob
26, se observa el uso adecuado de enaminas
para
permite su respectiva acilación, para llegar a
la
26
¨ Reducción de Birch
Esta reducción
se constituye en una buena alternativa, para preparar ciclohexenonas, como
puede observarse en la síntesis de
la
MOb
27:
Sin
embargo, debe recordarse que ciertos compuestos a,b-insaturado
carbonílicos, pueden ser
preparados por la reacción de Wittig y también a
través de la reacción de Reformatsky.
Proponer un plan
de síntesis, a partir de materiales simples para
la MOb
28.
Análisis: Se desconecta
inicialmente la lactona, seguida de la desconexión 1,3-diO. El compuesto
α,β-insaturado carbonílico (α,β- insat. CO), se obtiene por
la eliminación de
Hoffmann y la cetoamina, por la reacción de Mannich
Síntesis: La síntesis de
la Mob
28, es muy apropiado para
control que se debe ejercer sobre determinados centros de reacción
para
lograr las transformaciones
mostrar el
deseadas y necesarias
5.2. Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)
El
modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización
necesaria, a
compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos,
1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres,
1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.
Las
posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados
y nitrilos, que
pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos
capaces de adicionarse a compuestos
a,b-insaturado
carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.
El análisis fundamental de la
desconexión de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:
La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los grupos
R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor
estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
para la formación de
adecuadamente controlada.
la Molécula
Objetivo.
Asimismo, la activación del enolato deberá ser
Las
reacciones que mayormente están vinculadas a la formación de compuestos 1,5reacción de adición conjugada de Michael y la reacción de anelación de Robinson.
Sintetizar las
MOb 29, 30 y
31, a
diCO, son la
partir de materiales simples y asequibles:
MOb 29
MOb 30
MOb 31
Análisis: El carbanión necesario para adicionarse al
compuesto a,bcarbonílico puede ser obtenido a partir del malonato de dietilo en
medio
básico. Lo que posteriormente obligará a una descarboxilación,
MOb
29
ataque del
insaturado
para llegar a
la
Síntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1–5, generalmente ocurre por el
nucleófilo que origina la cetona metílica, en medio básico
sobre el grupo formilo, por la mayor
reactividad de este último.
Análisis. Se inicia con la desconexión por el doble
relaciones dicarbonílicas que se forman
enlace de
la Mob
30 y continua con la
Síntesis. Se procede con una combinación de Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt ,
la reacción de Michael y la anelación de Robinson, para llegar a
la Mob 30
Análisis. La desconexión como 1,5-diCO de
la Mob 31, origina dos precursores, que requieren
una activación de la cetona para formar el
nucleófilo necesario para la reacción de Michael; para ello se
recurre a la formación de una enamina.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Las
cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reacción de
Diels-Alder, razón por la cual, si éstas son necesarias como sustrato en la reacción de adición de Michael, es
necesario prepararlas “in situ” y una
reacción muy útil para ello es la reacción de Mannich, como puede
verse en la síntesis de
la MOb
32.
Análisis. La desconexión 1,5-diCO, de
la MOb 32, genera un precursor como la cetona vinílica,
que deberá formarse por la reacción de Mannich,
seguida de la eliminación de Hoffmann para combinarse
con el cetoéster formado por la condensación de Claisen
Síntesis. La cetona vinílica, necesaria para la reacción (de Michael) con el cetoéster, se prepara,
combinando adecuadamente la reacción de Mannich, la eliminación de Hoffmann y la reacción de Michael.
La MOb 32, podría sufrir una ciclación intramolecular, si existiría
un catalizador básico (anelación de Robinson)
aún en el seno de la reacción
En
algunas oportunidades, la reacción de adición de Michael, permite formar
compuestos
cíclicos, particularmente si la reacción es intramolecular. Esta reacción recibe en realidad la designación de
“anelación de Robinson” ó
“Anillación de Robinson, como puede observarse en la síntesis de
la
MOb
33.
Análisis.
La Mob 33, presenta una estructura típica de los productos de “anelación de Robinsón”,
por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturación, lo que origina
precursores con modelos
dioxigenados típicos.
Síntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nucleófilo con el C 2º, lo que se consigue
por la formación de la enamina, con un grupo
amínico, suficientemente voluminoso. El producto se forma
como se indicó por la anelación p anillación de Robinson.
La anelación de Robinsón, también permite obtener compuestos cíclicos 1,
virtud, proponer un diseño de síntesis para
la MOb 34.
3-dicetonas. En tal
Análisis. La desconexión 1,3-diCO de
la Mob
34, origina una molécula precursora, con una
relación 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la desconexión por dos enlaces diferentes (a) y (b),
las mismas son viables.
Síntesis. Se propone la síntesis, de
mecanismo mucho más consistente:
la Mob
34, tomando en cuenta la
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desconexión (a), por ser el
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
CAPÍTULO 6
DESCONEXIONES ILÓGICAS C-C, VÍA
FUNCIONALES
“La inteligencia consiste no
conocimientos en la práctica”.
LA DESCONEXIÓN
DE
DOS GRUPOS
sólo en el conocimiento, sino también en la destreza de aplicar los
Aristóteles.
Todas
las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de
sintones
lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o
estructuras totalmente claras.
Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un conjunto bastante
significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy
específicas, por lo que es difícil
encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia individualmente.
6.1. Compuestos con relación 1,2 dioxigenado
6.1.1. Compuestos a-hidroxicarbonílicos
Los
compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a
funciones.
las dos
Esta operación
conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no
natural o ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes sintéticos pueden
ser aldehídos e ión acetiluro
respectivamente. El grupo acetileno terminal
con sales mercúricas en medio acido forma una metilcetona.
Esta reacción es
también útil si el grupo
acetileno es interno y además simétrico.
Un caso especial de α-hidroxicetonas son las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en
donde
los dos grupos R son aromáticos o heterociclos. Las benzoínas son
resultado de la autocondensación del
benzaldehído catalizada por iones
cianuro.
Las benzoínas pueden no ser simétricas, por ejemplo uno de los aldehídos,
puede ser un
aldehído piridínico. El ión cianuro no cataliza a los aldehídos
alifáticos, los cuales sufren el mismo
acoplamiento en
presencia de sales de tiazolio.
Las α-hidroxicetonas alifáticas,
pueden formarse a partir de la condensación de esteres
carboxílicos con sodio metálico
en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
aciloínas
y las reacciones de condensación pueden formarse de manera intramolecular e
intermolecular.
La reducción bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de utilidad
sintética, debido a la aptitud de estos pinacoles de
participar de reacciones de transposición, denominada
transposición pinacolínica para producir ter-alquilcetonas.
Los
compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos que comprenden los
aldehidoácidos y los cetoácidos, tienen una gran importancia en la serie alifática y tanto por su relación
bioquímica con los oxácidos, como por las reacciones de síntesis que pueden producirse a partir de ellos o
de sus derivados, constituyen un importante
grupo de compuestos orgánicos, sobre los cuales se están
trabajando intensamente en los últimos tiempos.
Los ácidos α-hidroxicarboxilicos,
cuando son desconectados, también generan un sintón ilógico,
como el ión
cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrólisis básica, seguida de
neutralización, genera el
grupo carboxílico de los ácidos.
1,2-Dioles
Los 1,2-dioles,
tienen en las olefinas los mejores precursores para su preparación, sólo
dependerá de la estereoquímica del diol en cuestión, para recurrir a una de
las reacciones especificas
resumidas en el cuadro adjunto. En realidad los
epóxidos también permiten obtener otros compuestos 1,2
dioxigenados, cuando
es abierto por un nucleófilo como los alcóxidos por ejemplo.
Los aldehídos y
cetonas, también sirven como moléculas precursoras para preparar los
epóxidos, cuando son tratados con iluros de azufre.
Electrófilos “ilógicos”
Las
moléculas 1,2-dioxigenadas, también pueden construirse empleando electrófilos
ilógicos; los
reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonílicos
alfa-halogenados obtenidos por
halogenación de la forma enólica de un compuesto carbonílico.
La halogenación de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a que el halógeno
es un buen grupo saliente y puede sustituirse fácilmente con otros nucleófilos. El mecanismo de reacción
implica la formación de un enol termodinámico.
Sin
embargo, la halogenación de aldehídos y ácidos no resulta tan simple, debido a
rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenación muy interesantes.
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los bajos
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Otro
método para obtener α-hidroxiácidos,
(reacción de Hell-Volhar-Zelinsky)
consiste en la hidrólisis de α-haloácidos
6. 2. Modelo 1,4-dioxigenado
En este modelo, la desconexión también conduce a un sintón lógico y a otro sintón ilógico (no natural),
que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo
equivalente sintético, tiene que ser todavía reelaborado
adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.
6.2.1.
Compuestos 1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos
La
desconexión de estos sustratos puede conducir a:
a. Un sintón aniónico lógico y
un sintón catiónico ilógico
El equivalente sintético del anión es el ión enolato
o el mismo enol del compuesto carbonílico. En
cambio el equivalente sintético
para el carbocatión es el alfa halocarbonilo
b. Un sintón catiónico lógico y
un sintón aniónico ilógico
El
equivalente sintético del sintón catiónico lógico es el compuesto carbonílico
β– insaturado.
Un
α,
equivalente sintético para el sintón aniónico puede ser un anión o nitroalcano
6.2.1.2. Compuestos
1,4-cetoésteres
Los γcetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4- diácidos se pueden desconectar a un
sintón catiónico natural, cuyo equivalente sintético es un compuesto
carbonílico α, β
insaturado, y al sintón aniónico no natural (-)
COOR, cuyo equivalente sintético es el ion cianuro.
Proponer un
moléculas:
diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las
MOb 35
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siguientes
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 36
MOb 37
MOb 38
Análisis.
La Mob
35 puede desconectarse
según el modelo 1,4-diCO. La
ciclopentanona precursora, deberá de controlarse
para que su Cα, sea más nucleófilo, para una
reacción con alto rendimiento con el α.bromoacetona
llegar a
Síntesis. Se controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA,
la Mob 35
para
Análisis. El modelo 1,4-diCO, que presenta
la Mob 35, permite también encarar su
desconexión, tomando en cuenta la reacción de Michael, sobre una cetona vinílica, que se puede preparar
por la reacción de Mannich, seguida de la eliminación de Hoffmann.
Síntesis. La
última etapa, para llegar a
la Mob
35, requiere de la utilización de la reacción de
Nef.
El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reacción de Nef, razón
por la cual esta metodología solo es aplicable a
compuesto 1,4-cetoésteres, 1,4-cetocetonas y
1,4-cetoaldehidos.
Análisis El ácido carboxílico de
la MOb
desconectar por el epóxido, se debe entender
epoxidación, que el otro grupo.
36, debe transformarse en un grupo éster estable, luego
que el doble enlace del anillo es más
reactivo a la
La desconexión α,β-insat CO, permite formar una estructura más fácil de
los modelo dioxigenados presentes en la molécula intermedia
Síntesis. El único cuidado que se debe tener en esta síntesis e
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desconectar por
la epoxidación del doble enlace
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
anular, más reactivo que el doble enlace
vinílico, luego las reacciones para llegar a la síntesis de
Mob 36, son conocidas en sus altos rendimientos.
la
Análisis: La desconexión de
la Mob
37, por (a) requiere que el enolato de la
ciclohexanona provenga de una enamina, de lo contrario se corre el riesgo de
que se produzca la
reacción de epoxidación de Darzens.
La desconexión por
(b), también podría generar un electrófilo ilógico, el ión CN- . Y la cetona
vinílica requerida, puede prepararse por la reacción de Mannich, seguida de
una reacción de
eliminación de Hofmann. Ambas desconexiones son muy útiles
para
probarlas en el laboratorio
Síntesis: Se sigue la desconexión
grupo éster de Mob 37
(a). La hidrólisis al final debe ser controlada, para no afectar al
Análisis: La mejor opción es la funcionalización del anillo pequeño de
la Mob 38,, para
iniciar con la desconexión, que origina un precursor 1,4-diCO y cuyo tratamiento ya se ha estudiado varias
veces
Síntesis. Se recurre nuevamente a la enamina de la ciclohexanona, para desplazar el halógeno de
la cetona. El compuesto 1,4- diCO formado, se cicla en medio básico.
6.2.1.3. Compuestos g-hidroxicarbonílicos
Un compuesto
γ-hidroxicarbonílico corresponde al modelo 1,4-diO, razón por la cual,
la desconexión del mismo, proporciona un sintón aniónico lógico y un sintón
catiónico ilógico, cuyo
equivalente sintético puede ser un epóxido
Como podría sintetizarse la
siguiente molécula?
MOb 39
Análisis. La desconexión del modelo γ-hidroxi carbonílico, Mob 39, origina la
ciclohexanona como
molécula precursora y un epóxido aromático. Se tiene que buscar el enol o enolato
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
de la cetona, que active su
Cα, para aperturar el epóxido
por el lado menos impedido.
Síntesis. El silienol éter, es un potente nucleófilo, capaz
menos protegido, en medio ácido y
catalizado por sal de Ti (IV).
6.2.2. Otras
de atacar a un epóxido por el lado
estrategias que utilizan sintones “ilógicos”
6.2.2.1. Adición de triple enlace
La adición de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones
permite trabajar con una desconexión basada en la química de los acetiluros.
Proponer
un plan de síntesis para
la MOb
oxigenadas en posición 1,4,
40:
Análisis. Una primera IGF en
la Mob
40, permite comprender la adición necesaria
de
instauraciones hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que combinarse
necesariamente con dos
precursores carbonílicos.
Síntesis. El diacetiluro o acetiluro
diferentes, se hidrogenan la molécula intermedia
por etapas, se combina con moléculas de aldehídos
formada y seguidamente se oxida los grupos alcohol del mismo,
Las
al compuesto dicetónico, Mob 40.
γ-lactonas, pueden también prepararse de manera análoga, como se muestra a
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como
grupo activante
La
adición del grupo COOR, además de activar el sintón aniónico, facilita la
molécula 1,4 diX.
Sintetizar
la MOb
continuación:
41, a
desconexión de una
partir de materiales
simples:
Análisis.
La Mob 41, es transformada en un γ-hidroxicarbonílico y se adiciona
un grupo éster en el Cα de la molécula precursora, para luego
desconectar como 1,4-diO. Los
siguientes pasos ya son conocidos.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. El acetoacetato de etilo es un nucleófilo que abre al
éster se hidroliza y descarboxila para llegar a
la Mob 41
Proponer un
epóxido en medio básico. El grupo
plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 42
MOb 43
MOb 44
MOb 45
MOb 46
MOb 47
Análisis. La desconexión 1,3-diO de
la Mob 42, conduce a un precursor 1,4-diCO, que
puede desconectarse convencionalmente o previo un IGF de la
misma, transformarlo en una estructura
precursora, que por la oxidación de Wacker, forme el compuesto dicarbonilico.
Oxidación de Wacker:
Síntesis. El
básico, para formar
bromuro de alilo alquila el aldehído, el producto se oxida y luego se cicla en
la MOb 42 [6]
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medio
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis. La lactona, Mob 43, se abre, para originar un γ-hidroxiácido, que por IGFs, llega
a un 1,4-cetoéster, que se desconecta conforme al modelo. La ciclohexenona se forma por la anelación de
Robinsón y la 1,5-diCO se prepara a partir de la reacción de Michael
Síntesis. La
enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria
voluminosa. El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelación de Robinson y luego
en medio básico se hace
reaccionar con el α bromo éster. El compuesto dicetónico resultante se reduce con LiAlH4 y luego en
medio ácido se forma la lactona Mob 43
Análisis. El primer IGF de
la Mob
44, lo transforma en el
precursor 1,3-diCO, la
desconexión de esta última molécula, genera un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se continúa con la
desconexión indicada, que requerirá el uso de un bromuro de alilo.
sintetizar
Síntesis. Es una secuencia de condensaciones del tipo
la Mob 44.
aldólico o la de Claisen. Para llegar a
Análisis: La desconexión de la función lactona
de
la MOb
45,
inicia la serie de
desconexiones La funcionalización del grupo oxidrilo al carbonilo, permite luego se proceda con la reacción
de Michael y la anelación de Robinsón.
Síntesis: Todas las reacciones utilizadas, está vinculadas a las condensación de Michael, anelación de
Robinson y la reacción de formación de ésteres de Fischer, permite obtener la lactona, es decir
la
MOb 45.
Análisis. Se sigue la desconexión 1,4-diCO, porque permite dividir en dos partes
la
MOb
46. Se continúa con la desconexión 1,3- diCO, seguido de
la desconexión
α,β-insaturado CO, para finalizar con la desconexión retroNef.
Síntesis. El nucleófilo del nitroareno, se adiciona según Michael a
la ciclopentanona
α,β-insaturada. El grupo nitro se transforma en C=O,
por la reacción de Nef. El compuesto
dicarbonilico se hace reaccionar con el
enolato del propanoato de etilo, se sigue con la reacción de
Dieckmann, y las reacciones necesarias para llegar a
la MOb. 46.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis.
La MOb
47, es un polialcohol, que
por un IGF, se transforma en grupo
oxigenados adecuados, para mostrar que
existen 2 relaciones 1,4-diCO y una 1,5-diCO, que no es posible
aplicarlo porla imposibilidad de ubicar un doble enlace conjugado con un C=O. Se desconecta por ambos
1,4-diCO y se continúa con los IGfs necesarios hasta llegar a materiales
de partida simples, como el
benceno y el anhídrido malónico
Síntesis. La síntesis de
la MOb 47, no requiere de ninguna estrategia extraordinaria,
como puede verse, las reacciones involucradas en la misma son, aquellas conocidas y
para las cuales los
mecanismos y rendimientos en el laboratorio son manejables positivamente. Así se puede partir del benceno
y el anhídrido malónico
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
Otro
método que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la
ruptura oxidativa de
enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos,
que variarán de acuerdo a las condiciones de
reacción. Así, la ozonólisis,
seguida del dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, del peróxido de
hidrogeno ácidos y del borohidruro de sodio alcoholes.
La
estrategia, consiste en la reconexión de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehídos,
cetonas o
ácidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el correspondiente alqueno del
cual se
supone derivaron por la reacción de ozonólisis.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes
moléculas :
MOb 48:
MOb 49:
Análisis.
La MOb 48 es un éter olefínico no simétrico y con el grupo aldehído en un
extremo, razón por la cual, se puede asumir que el mismo es resultado de la apertura de un doble enlace por
ozonólisis seguido de la reacción con Me2S.
El doble enlace del precursor se funcionaliza a un alquino
interno etéreo simétrico.
Los éteres son resultado de la
aplicación de la síntesis de Williamson y el diol de la reacción del
diacetiluro sobre aldehídos, como material de partida.
Síntesis. El diacetiluro se consigue con un exceso de sodamida, que
dar el alcohol, que se eterifica por Williamson.
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actúa son formaldehído, para
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El alquino se reduce a alqueno, que
el aldehído.
es abierto por Ozonólisis, seguido de reacción con Me2S para formar
Análisis. El grupo ácido carboxílico de
la
MOb
49, puede orientar hacia una reconexión
olefínica.
La molécula precursora se funcionaliza a un grupo acetileno interno, lo que hace vislumbrar la reacción
de un diacetiluro sobre dos moles de un α, β-insaturado CO, que se
consigue por la
condensación aldólica del formaldehído con la acetona en medio básico.
Síntesis. El acetiluro se puede preparar con nBuLi de manera secuencial, cuando se requiera de
dicho grupo para adicionarse según Michael al compuesto α,β-insaturado CO. El intermedio se
reduce a alcohol con
NaHB4, y el acetileno se reduce hasta el alqueno, que será tratado
por ozonólisis
oxidativa, para formar
la MOb. 49
PROBLEMAS
Proponer
un plan de síntesis, partiendo de materiales simples y económicos, para cada
siguientes moléculas:
1
2
3
4
5
5
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una de las
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
7
8
9
19
11
12
13
14
15
16
CAPÍTULO 7
COMPUESTOS
1,6-DIFUNCIONALIZADOS
“La verdadera grandeza de la ciencia acaba valorándose por su
utilidad”. G. Marañón
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexión para su
respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien
combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en
general forma como productos,
aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción de Birch de anillos
bencénicos, que igualmente genera productos olefínicos de seis eslabones
7.1. Compuestos 1,6 dioxigenados
La
ozonólisis nuevamente es la reacción mas adecuada para romper el doble enlace
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y formar
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
compuestos carbonílicos diversos, en función de las condiciones de
Proponer
la reacción.
un diseño de síntesis para las siguientes moléculas orgánicas:
MOb
50
MOb
51
MOb
52
MOb
53
MOb
54
MOb
55
Análisis: Se desconecta por la función lactona de
la MOb 50, la molécula precursora
formada, a su vez, se plantea su formación a partir
del diácido carboxílico en posición 1-6. Los cuales se
reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reacción de ozonólisis oxidativa.
El alqueno formado es
un típico aducto de de Diels –Alder, entre el ciclopentadieno y el
crotonaldehido
Síntesis: La reacción de Diels-Alder
entre el ciplopentadieno y el aldehído
α,β-insaturado, proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonólisis
oxidativa, previa una reacción de protección del grupo aldehído, que
posteriormente se desprotege, para
ser reducido a la función alcohol.
Este alcohol, reacción
con el grupo éster en medio ácido, para formar la lactona deseada, MOb 50
Análisis: Se proyecta la molécula precursora de
la MOb 51, hacia un diácido, el cual
pudo haberse obtenido por ozonólisis oxidativa a partir de una molécula olefínica de seis eslabones.
El éter por sucesivas IGFs, se funcionaliza a un compuesto carboxílico,
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resultado de la hidrólisis ácida de
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
una función anhídrido. Este último, es
un aducto típico de la ciclación de
Diels-Alder
Síntesis. Por la reacción de Diels-Alder, se forma el aducto anhídrido cíclico, que luego de ser
hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en éteres. El ciclohexeno
se
abre por ozonólisis oxidativa y los grupo ácidos reaccionan en medio ´-acido
con el alcohol metílico
para transformarse en
la MOb 51
Análisis: Inicialmente se desconecta
la MOb
52,
siguiendo el modelo
α,β-insat. CO, originándose así, una molécula precursora con relación 1,6-diCO, que puede ser
reconectado a un hexacicloalqueno disustituído, que se funcionaliza a otra molécula α,β-insat
CO para su desconexión y la generación de un equivalente sintético con relación 1,5-diCO.
Esta
molécula precursora, se continúa desconectando y aplicando IGFs relativamente
llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el alcohol etílico.
sencillos hasta
Síntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio básico y
etanol, se condensa con el etanal. Al producto, α, β-insat CO
formado, se adiciona el enolato
de la butanona, el mismo medio básico permite la ciclación intramolecular.
Luego el C=O se transforma en –CH2, por reducción. El cicloalqueno producido se abre por ozonólisis en
Me2S. Y nuevamente se cicla en medio básico para obtener
la MOb 52.
Análisis: Se empieza por la desconexión de las lactonas de
la MOb 53, El precursor
generado presenta varias relaciones di Oxigenadas, se toma la reconexión del 1,6-dicarboxílico y los grupos
de esta molécula se estabilizan, como cetona y éster respectivamente. Ahora se procede a una desconexión
retro Diels-Alder. En el dienófilo se desconecta por el doble enlace. La butanona se prepara a partir de un
acetileno terminal y éste último a partir de un haluro de etilo y acetiluro sódico
Síntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por ozonólisis oxidativa, La hidrólisis ácida
del grupo éster que queda y la correspondiente formación del hidrato
cetónico, es suficiente para la
formación de las lactonas y el correspondiente cierre del ciclo, para producir
la MOb 53.
Análisis: La desconexión por el doble
enlace de
la MOb
54, permite generar un
precursor con relación 1,6-diCO, que puede ser reconectado para formar un ciclohexeno, aducto típico en
las reacciones de Diels-Alder, por lo cual se ejercita un
retro-D-A, para llegar a los materiales de partida
simples.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
· Síntesis: La reacción de Diels-Alder
entre dos moléculas de 2-metil butadieno, forma un
aducto que con HMCPBA forma un epóxido con el centro más reactivo.
· Por
hidrólisis ácida del epóxido se forma un diol que es oxidado por ácido
compuesto 1,6-diCO.
periódico, hacia un
· Se
protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa,
condensación en medio ácido, se calienta el sistema y se obtiene
la MOb 54
Análisis: La síntesis de
la MOb 55.
para
la MOb
53, permite proponer las
Síntesis. Las reacciones que se indican ya fueron
para una
desconexiones que se detallan,
estudiadas, en la síntesis de
la
MOb
53.
7.2. Oxidación de Baeyer–Villiger
Asimismo,
otra reacción asociada a la estrategia de reconexión, es la oxidación de
cetonas por
peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En
cetonas cíclicas, la oxidación con
perácidos, genera lactonas.
Los grupos unidos a las cetonas asimétricas,, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos
literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo
carbonilo y el grupo migrante, produciéndose así,
un éster o una lactona.
Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos
para la oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.
Sin
embargo hay estructuras especiales donde
el alqueno puede ser protegido por un sustituyente
cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.
……
La
aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger,
sigue:
H >
Ph > alquilo 3º > cicloalquilo >
alquilo 2º > alquilo 1º > Me
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es como
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer
un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 56
L-Dopa
….
MOb 57
….
MOb 58
MOb 59
MOb 60
MOb 61
Análisis. El grupo alfa
amino ácido, de
la MOb
56, es posible prepararlo por la
reacción de Strecker y también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden
ser resultado de la
hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer
–Villiger, sobre una función cetona El resto de
IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones básicas
Síntesis. Para la formación del
Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La
síntesis de Strecker,
de alfa amino ácidos, seguido de la oxidación de Baeyer-Villiger y la posterior
hidrólisis ácida del grupo éster conduce a la formación satisfactoria de
la MOb 56.
Análisis.
La MOb 57 es un alcohol terciario, por lo que puede preparárselo a partir de un
éster y un exceso de Grignard, la molécula precursora formada, es un compuesto 1,6-diCO, por lo que se
recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una cetona.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Esta cetona bicíclica, se funcionaliza
aducto de Diels-Alder.
con un punto de insaturación para conseguir una estructura de un
El grupo carbonilo se puede formar a
de Nef
partir de un compuesto que contiene un grupo nitro, por la reacción
Síntesis. Se parte de la reacción de Diels-Alder de un
ciclohexadieno y un nitroetileno. El
aducto formado se satura, para proceder a
la oxidación de Baeyer-Villiger, la apertura de la lactona y la
esterificación
del grupo ácido, forman un intermediario que puede ser luego tratado con un
exceso de
Bromuro de fenilmetilo, para obtener
la MOb 57
Análisis. En
la MOb
58, el doble enlace,
atacado por un perácido para formar un epóxido.
conjugado con un grupo C=O, puede ser
Sin embargo cuando existe una protección del doble enlace con un grupo voluminoso cercano, puede
evitarse esta reacción y sólo la oxidación de Baeyer- Villiger, afectará al C=O cetónico
grupo
Síntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser
bencilo (Bn).
El grupo nitro del dienófilo, se
B-V y así arribar a
la MOb
protegido por la utilización del
oxida a grupo C=O, por la reacción de Nef, para luego ser oxidado por
58.
Análisis. Se procede a desconectar
la MOb
59 como 1,3-diCO, lo que
origina un
precursor 1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se
adiciona un grupo –COOEt, para activar el
Cα, y así desplazar un haluro de
un γ.haloéster. Nuevamente se genera un intermedio o
precursor 1,3- diCO, que al ser desconectado, genera una nueva estructura 1,6-diCO, que ahora es posible
reconectarla para llegar al ciclohexeno como material de partida.
Síntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la molécula precursora que
luego de reaccionar con el γ-bromoéster, origina una molécula que fácilmente se transforma, luego de
una reacción de Dieckmann, en
la MOb 59
Análisis. Se supone, que la formación de
la MOb
60, se da por la reacción
de
Baeyer-Villiger. El precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo
que genera un equivalente
sintético α,β-insat.CO, que desconectado forma la molécula precursora. con relación 1,4-diCO.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La desconexión de esta
última, vislumbra los materiales de partida.
Síntesis. El enlato del acetaldehído se combina con el
α-bromocetona, para formar una
molécula 1,4-diCO, que en medio básico y
EtOH, se condensa para formar una ciclopentanona con
insaturación
α,β. Con la reacción de Simonns-Schmidt, se forma el ciclopropano y
una
posterior, oxidación de Baeyer- Villiger produce
la MOb 60.
Análisis. Se asume que
Baeyer-Villiger de una ciclopentanona.
la
MOb
61, fue formada por una reacción de oxidación de
Funcionalizada esta molécula, permite desconectarla como un α, β- insat CO, que puede
obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de partida simples y asequibles.
Síntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por reducir
el nitrilo a CHO con
DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por anillación (o anelación) de
Robinson y posterior saturación, proporcione la ciclopentanona adecuada para oxidarla por el procedimiento
de Baeyer-Villiger, para formar
la MOb 61.
7.3. Transposición de Beckmann.
La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman, produce una amida
o latama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente. Para mejorar el rendimiento de este tipo
de reacciones se han
estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios
ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo
constituyen, el TCT/DMF,
DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN y el ZnO.
TCT:
Triclorotriazina
…………
DAST:
Trifluoruro de dietilaminosulfuro
La
aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer –
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Villiger.
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer un diseño de síntesis para cada una de las
siguientes moléculas:
MOb 62
MOb 63
MOb 64
Análisis.
La MOb
Beckmann de una oxima.
Las desconexiones posteriores del la
con
62 es
una amida que podría prepararse por el
reordenamiento de
cetona aromática conducen a materiales de partida simples.
Síntesis. La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su posterior tratamiento
una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la amida aromática MOb 62.
Análisis. La
estrategia de síntesis de
la MOb
63, se inicia
tratándola como una
lactama formada por la transposición de Beckmann de una
oxima. El resto de desconexiones sencillas
conducen a un ciclohexeno como material de partida para la síntesis.
cuidado
Síntesis. La síntesis de MOb
especial.
63, según la estrategia asumida, no presente ninguna reacción de
La última reacción, muestra el uso adecuado de la reacción de
formación de lactamas
la MOb
Análisis. La estrategia del
64, simplifica ampliamente
reordenamiento de Beckmann, para la
reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexión de
la síntesis de la lactama.
Síntesis. El benceno es un material de partida adecuado para la síntesis de
la MOb 64.
Las reacciones
implicadas en el diseño propuesto, son suficientemente claras sobre el alcance
de las
mismas.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
CAPÍTULO
8
FORMACION DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS
“Un constructor o un artista pueden maravillar al mundo con sus obras civiles o artísticas elaboradas a
partir de materiales simples. Asimismo el químico, puede producir la misma
sensación, cuando a partir de
moléculas simples, presenta nuevas moléculas de
propiedades y usos diversos, como los polímeros y los
fármacos”. W. Rivera
En las secciones precedentes, se ha estudiado con suficiente detalle, la aplicación de varias reacciones
intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas
carbocíclicos, como por ejemplo, las
reacciones de condensación del tipo aldólico, la acilación, la alquilación, la adición, la reacción de ciclación
Diles- Alder, las reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.
La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad
de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo diferente al carbono.
Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.
El sistema cíclico de la
molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un
sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la ciclación
de antecedentes no cíclicos y que ha sido
construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación
intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).
8.1. Ciclación intramolecular
Las reglas generales de
desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular,
fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell [7] , las mismas que se asumen en la presente sección
(Het = N, O, S)
1. En la síntesis de un compuesto monociclito, el cierre del
un enlace carbono- heteroátomo.
anillo supone generalmente la formación de
Modelo:
Ejemplo:
2. Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es
usual que el cierre del anillo
suponga la formación de un enlace entre los
mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro,
nitroso o diazonio.
Modelos:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Ejemplo:
3. Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico,
es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente disustituído en
orto
Modelo:
Ejemplo:
8.1.1.
Modelos para la ciclación intramolecular
Para comprender la formación de heterociclos a través de una ciclación intramolecular, es necesario tomar
en cuenta que tanto los
sustratos como los productos intermedios y finales que se forman, suelen
presentar diversas formas tautoméricas, de los cuales es necesario seleccionar
el tautómero mas útil para
efectuar la desconexión o para identificar los sintones correspondientes
Se pueden mencionar tres modelos para la ciclación
intramolecular y las correspondientes desconexiones:
Modelo saturado:
Modelo α-insaturado
Modelo α-carbonilo
8.1.1.1 Modelo saturado
La desconexión directa C-Het, se presenta solo en algunos
casos particulares, es más común,
transformarlo previamente en un modelo α-insaturado o α-carbonilo, como se puede ver en el
siguiente esquema:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales
simples y asequibles, para las siguientes moléculas:
MOb 65
……
MOb 66
……
MOb 67
Análisis.
La
MOb
65, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo
α-carbonílico o a un modelo insaturado, para encontrar moléculas
precursoras, que puedan
desconectarse con mayor facilidad.
La vía que se propone
etapas, para la síntesis.
la
con
la AGF
, según
(b), es la más adecuada, por requerir
menos
Síntesis. Se inicia con la acilación de Friedel – Crafts del benceno por un lado y por el otro con
bromación del, acetato de etilo, según H. V. Z.
Las siguientes etapas, requieren de un trabajo en medio básico y al final se procede a la
de los centros insaturados para llegar a
la MOb 65
hidrogenación
Análisis. El enlace del N al carbono β, en relación al grupo éster, (MOb 65) es orientador
para pensar que el mismo se
formó por una adición intramolecular conjugada de Michael, de una amina
sobre un
éster α, β insaturado. La desconexión C- N, da origen a otras
desconexiones
comunes, hasta llegar a materiales de partida
simples.
Síntesis. El ometil benzaldehído, puede prepararse, de ser necesario, por la reacción de
Gattermann–Koch, sobre el ácido para-metil sulfónico.
El resto de reacciones,
en la síntesis.
para la síntesis de
la Mob
66, permiten pensar en un rendimiento aceptable
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posición β al grupo éster,
en
la Mob
67, sugiere desconectar por dicho enlace, que
tendría que haberse formado por una
reacción intramolecular de Michael de un alcohol sobre el α,β insaturado CO.
Síntesis. La síntesis de
la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos vía, por lo
que resulta ser convergente y la última etapa, la
formación del éter cíclico, requiere de una base, que
transforme el alcohol en su alcóxido, que es más nucleófilo.
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales
simples y asequibles, para las siguientes moléculas:
MOb: 68
MOb: 69
MOb: 70
MOb: 71
Análisis. El proceso de desconexión de
la MOB 68, puede encararse por dos alternativas. La
(a), requiere la preparación de un compuesto intermedio 1,4-dicarbonilico y la (b) un compuesto intermedio
γ- hidroxicetónico.
Síntesis. Las vías de desconexión, de
la
Mob
68, generan dos rutas de síntesis,
igualmente válidas. Se propone un diseño en base a la alternativa de desconexión (b), el cual requiere en
una de sus etapas la protección temporal del grupo cetónico.
Análisis. La desconexión del anillo furánico, conduce a
un sintón o equivalente sintético
1,4-diCO, que se desconecta para producir un sintón electrofílico ilógico.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. El uso del LDA, es suficiente para garantizar el enolato de la
acetofenona, como
nucleófilo, para sustituir al halógeno de la cetona
halogenada, por lo que no es necesario ejercer control
sobre esta molécula. La formación del furano, requiere de catálisis ácida
.
Análisis.
La Mob 70 es un derivado piridínico, característico de la síntesis de
piridinas de Hansch, es decir, se deberá formar el ciclo piridínico
a partir de una aldehído y dos moles de
compuesto 1,3-diCO y oxidar la dihidroquinona intermedia formada
Síntesis: El cetoéster necesario, para reaccionar con el
la condensación de Claisen del acetato de etilo.
Y como oxidante en
el último paso, para formar
Análisis.
quinolina. De tal manera que se
la Mob
benzaldehído, se prepara previamente, por
70, se puede utilizar el DDQ.
La MOB 71 presenta un
anillo piridínico como sustituyente sobre un
inicia el retroanálisis por la estructura piridínica de la quinolina.
La desconexión simultánea, sobre la cetona y la amina, muestran a la
anilina y el compuestocarbonílico
que se condensaron. Como es poco probable la introducción del anillo bencénico en una piridina, se toma la
estrategia de construir el anillo piridínico a partir de derivados acetiluros apropiados
Síntesis. Los ésteres nitrílicos, conjuntamente
el m-nitrobenzaldehido, permiten la ciclación
intermolecular, para formar un derivado hidropiridínico que se oxida a piridina con HNO3 conc.
Luego el grupo
nitro, permite construir el anillo piridínico de la quinoleina, por reacciones
condensación con un compuesto diCO adecuado.
La etilación del
grupo amino, permite formar
la MOb
71.
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales
simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 72
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de
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb: 73
MOb: 74
Análisis.
La MOb 72, una tetrahidropiranona, se desconecta por
el enlace S-CO. Las
siguientes IGFs, permiten formar un precursor 1,5-diCO, que
desconectado, proporciona los materiales de
partida.
Síntesis. La condensación de Michael entre el éster α, β –insaturado y
el
acetaldehído en medio básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego de ser reducido el grupo CHO a alcohol
con tioúrea es posible tener la molécula
precursora que actuará sobre el grupo éster, para formar
la
MOb 72.
Análisis. La desconexión del enlace amido de la lactama, genera la primera molécula precursora
que es un γ. aminoéster, que se
forma entre una amina primaria y el γ-bromoéster
y
consiguientemente el γ-hidroxiéster, que se reacciona entre el enolato
del acetato de etilo y un
epóxido como materiales de partida simples y asequibles.
Síntesis: El epóxido y acetato de etilo son los reactivos que reaccionan para formar el
γ-hidroéster.
El
OH se sustituye por bromo con PBr3 y ésta reacciona con metilamina para formar la
precursora que se cierra en un anillo lactámico, para formar
la MOb 73.
molécula
Análisis.
La MOB 74, es el fármaco quimioterápico, Gram (-) ROSOXACIN,
que
por un IGF, forma una lactama con un ciclo de cinco eslabones, que al ser
desconectado, forma una
molécula precursora amino éster derivada de un nitroéster.
El nitroéster es un aducto que se puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno.
para su formación de una reacción de Wittig
Síntesis. Inicialmente se aprovecha la condensación de
Para reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH.
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El dieno requiere
un aldehído aromático con nitrometano.
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La preparación del aminoéster intermediario, procede por
lactama de cinco eslabones.
La lactama es sometida a
reacciones simples, así como la formación de la
reducción selectiva con LiAlH4, para producir
8.1.2. El grupo ciano en la
la MOb
74.
síntesis de heterociclos
La
polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que este reactivo pueda
reacciona con
nucleófilos y electrófilos, originando heterociclos con uno o
varios heteroátomos en el anillo
Así, es muy común observar la participación del grupo
nitrilo en ciclaciones intramoleculares,
cuando en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico.
Proponer
un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 75
MOb: 76
Análisis.
La MOb 75, presenta en un de los heterociclos, la
estructura de la guanidina y
en el otro heterociclo se tiene una estructura
saturada, que puede transformarse a una lactama. Se inicia
con este último y
luego se desconecta por la estructura de la guanidina, obteniéndose un
precursor
hidroxinitrilo lactámico, que puede producir una estructura
dilactámica, el cual se desconecta por el
enlace N-CO, para formar una molécula
1,5-diCO, que desconectado
conduce a los materiales
simples para la síntesis
Síntesis:
La Condensación del tipo aldólico de los materiales de partida conduce a un
compuesto
1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactámico capaz de combinarse
con la
guanidina para formar el segundo heterociclo.
El
conduce a
grupo CN, es muy importante en la segunda ciclación. La reducción de los grupos
la MOb 75.
C=O,
Análisis. Se toma el enlace C-N de aminas, para la
primera desconexión, de
la MOb
76,
posteriormente la desconexión simultánea de un H y un Br. Perfila a un compuesto con dos grupos CN, que
se desconectan en un dihaluro y dos moles de HCN.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. El malonato de dimetilo sirve para la preparación del dihaluro, que se
combina con
HCN. A este sistema se adiciona HBr y luego en medio ácido se produce la ciclación, para formar
la
MOb 75
8.1.3.
Heterociclos con varios heteroátomos
El proceso de desconexión para moléculas con varios
heteroátomos, puede realizarse para cada enlace
carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual
se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.
8.1.3.1. Heteroátomos a distancia (1, 2).
Los reactivos más representativos y usuales son, las
hidroxilaminas.
hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así como la
Hidrazina
Hidroxilamina
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes
MOb: 77
pirazoles
…..
MOb. 78
isoxazoles
…..
Mob 79:
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moléculas:
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
piridacinas
Análisis:
La MOb 77, derivado del pirazol, se desconecta directamente por los enlaces C-N,
para generar precursores simples como la hidrazina y un compuesto 1,3-diCO.
Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual
se combina con la hidrazina para generar
la MOb 77.
Análisis.
La MOb 78, derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace
encontrar las moléculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.
C-N y C-O, para
Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el
1,3-diCO requerido, para
reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación,
que requiere de mayor ácido para deshidratar y producir finalmente
la MOb 78
Análisis:
La MOb
79, es un derivado de la
diacina, que por desconexión C-N
simultánea, permite asegurar que la cicloadición se ha producido entre la hidrazina y un compuesto 1,4-diCO.
Síntesis: La butanona
permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la
para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera
la MOb 79
hidrazina,
8.1.3.2. Heteroátomos
a distancia (1,3)
Los reactivos más significativos que contienen los
heteroátomos a una distancia 1,3 o se hallan
intercalados uno respecto del otro
son: La úrea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tioúrea y
derivados, las amidinas y derivados, y por último, la cianamida sódica.
úrea
guanidina
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
tioúrea
amidinas
Cianamida sódica
Proponer una síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 80
MOb: 81
MOb: 82
dos
Análisis. En
la MOb 80, puede visualizarse la estructura de la úrea, lo que invita a proponer
desconexiones C-N, simultáneas
Síntesis. Se parte con una condensación de
Claisen-Schmidt, entre un éster y un
aldehído, para luego combinar el
producto con la úrea, por la reacción de Michael,
para arribar a
la MOb
80
Análisis. Inicialmente se efectúa una RGF en
la MOb 81, para generar un precursor
portador del grupo guanidina, razón por la cual se efectúa una desconexión simultánea C-N, para continuar
la desconexión por la enamina formada. La relación 1,5-diCO, es la mejor para continuar desconectando y
produciendo estructuras con relaciones dioxigenadas en 1,3. Se arriba así a
moléculas simples, como
materiales de partida.
Síntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen –Schmidt, permiten obtener un intermediario
clave, que se transforma fácilmente en un diéster, que luego de la hidrólisis, se combina con el SOCl2, para
formar una molécula dihalogenada que con amoníaco se transforma en una diamida.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La reacción intramolecular del producto anterior, produce
guanidina.
El producto así formado, luego es sometido a un “proceso
la MOb 81
el sustrato adecuado que reacciona con
la
de aromatización”, con DDQ, para formar
Análisis. Un tautómero de
la MOb
82, permite ver, la
estructura de la tioúrea. Se
desconecta por C-N y C-S, para formar los
intermediarios, tioúrea y una alfa-bromocetona, la misma que
conduce a un
compuestos, 1,6-diCO que se reconecta, para llegar a la ciclohexanona, como
material de
partida
Síntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que luego de varias reacciones, es
abierto por ozonólisis en medio de sulfuro de dimetilo, para producir un compuesto 1,6-diCO, que en medio
básico se condensa, para dar la cetona indicada, para su bromación y posterior reacción con la tioúrea y
así formar
la MOb 82
8.1.3.3. Heteroátomos
a distancia (1, 4):
etilendiamina
o-fenilendiamina
X = O, S
Proponer un diseño de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 83
…..
MOb: 84
…..
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb: 85
Análisis. Se procede a la desconexión directa de los enlaces imínicos de
cual produce dos estructuras de moléculas precursoras, cuyas síntesis son simples
la MOb
83. Lo
Síntesis. La condensación benzoínica del benzaldehído, permite
llegar al compuesto
dicarbonílico necesario, para combinarse con el o-fenilendiamina, preparada por amonólisis del pirocatecol,
para formar
la MOb 83
Análisis. Nuevamente en
la
lo cual se desconecta por los enlaces C-N.
MOb
84 puede distinguirse la estructura de una tioúrea, por
La funcionalización del equivalente sintético bromado,
dioxigenadas, fáciles de manejar en sus desconexiones.
la MOb
Síntesis. Así el malonato de dimetilo puede ser un
84.
permite arribar a estructuras con
relaciones
material de partida para la preparación de
Análisis.
La MOb 85, un derivado pirazínico, se funcionaliza para llegar a un precursor
que contiene dos grupos imínicos. La desconexión por los mismos,
permite observar que es un alfa amino
éster, la molécula que se autocondensa
Síntesis. Se recurre a la síntesis de Strecker, para formar el aminoéster
condensa en medio básico.
requerido, el cual se
El Et3ONF4, permite llegar al
compuestos diimínico que es luego oxidado o aromatizado por el DDQ,
para llegar a formar
la MOb 85.
8.2.
Ciclación intermolecular
8.2.1. Ciclaciones
1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario
la reacción entre
un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2].
Los
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
compuestos 1,3-dipolares que más uso de han hecho para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas,
los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los
compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono.
Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que
se indican a continuación, lo que muestra la
amplia gamma de reactivos
1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en el
propósito de formar heterociclos pentagonales.
El
reacción concertada
mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una
Proponer un plan de síntesis, para las siguientes
moléculas:
MOb: 86
(Ejem. de isoxazoles)
……….
MOb: 87
(Ejem. de triazoles)
……..
MOb: 88
(Ejem. de tetrazoles)
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis.
La MOb 86, es un derivado
del isoxazol. Su desconexión puede orientarse a
la utilización de un óxido de
nitrilo y un derivado de acetilénico
Síntesis. El óxido de nitrilo se puede preparar a
partir de nitrometano por la reacción de
Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación,
previamente, con la reacción de Wittig.
El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según
Diels-Alder, para formar
la MOb
86
Análisis.
La MOb 87, un derivado del triazol, puede
desconectarse conforme a la
reacción de Diels-Alder, lo que permite proponer
moléculas de partida sencillas
MOb
Síntesis. El azida de sodio y el acetileno son buenos
87.
materiales de partida para preparar
la
Análisis: El derivado de tetrazol,MOb 88, se desconecta para generar
precursores
azidas y nitrilos que se combinan en una cicloadición
heteromolecular para formar un aducto
heterocíclico.
Síntesis: El benzonitrilo requerido, un dienófilo potente, se forma
reacciones básicas que se indican.
a partir del benceno por las
La reacción de cicloadición, para formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo
polar, catalizado con un poco de calor
8.2.2. Reacción de
Diels-Alder heteronuclear
Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye
un átomo de carbono por un heteroátomo
en el
dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de
seis miembros, al menos con un
heteroátomo en el anillo.
Se aplican todas las consideraciones teóricas y de
de formación de aductos carbocíclicos.
reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-Alder
Heterodienos:
Son buenos heterodienos, los aldehídos y cetonas
conjugadas, 1-azadienos y 2-azadienos. Los
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
aldehídos y cetonas conjugadas
producen anillos piránicos, la reacción es facilitada por ácidos de Lewis o
un aumento de la presión, así como la
presencia de un grupo electrón atrayente sobre el
Heterodienófilos más
alqueno.
comunes en la reacción de Diels-Alder [8] :
Aldehídos, cetonas
iminas
nitrilos
Tioaldehidos, tiocetonas, tioésteres, tiofosgeno
Comp azocarbonilicos
nitrosocompuestos
sulfinilaminas
Heterodienófilos:
Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en
electrones, reaccionan en condiciones suaves,
caso contrario requieren
condiciones de presión y temperatura elevadas o catalizadores tipo ácidos de
Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de sistemas piránicos,
útiles en la preparación de
precursores acíclicos de varios fármacos, como es el caso de loa antibióticos macrocíclicos.
…
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se
preparan in situ a pesar de ser menos
utilizadas como heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen
más estables y permiten la formación de hidropiridinas.
Heterodienófilos más comunes en la reacción de
Diels-Alder:
Comp. carbonílicos α,β insaturado, meturo de
quinonas
Iminas y dimetilhidrazonas α,β-insaturadas
N-vinil y N-ariliminas, oxazoles, 1,2,4-triazinas
1,2,4,5-tetrazinas
azoalquenos
nitrosoalquenos
N-aciliminas
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes
moléculas:
Mob 89
…..
MOb: 90
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
….
MOb: 91
MOb: 92
MOb: 93
MOb 94
Análisis.
La MOb
89 presenta la estructura de un típico
aducto,
formado por la reacción de Diels – Alder, razón por la cual se
propone una desconexión retro-DielsAlder, con lo que se producen un
dieno y un heterodienófilo como precursores adecuados
para encarar la síntesis.
Síntesis. La
reacción de Wittig sobre el benzaldehído, permite formar el dieno. El
heterodienófilo se forma por una reacción de acilación de Friedel-Crafts,
sobre el benceno. Dieno y
dienófilo se
combinan con un calentamiento suave para formar
la MOb
89
Análisis.
La MOb
por lo que se procede a una desconexión
90 tiene la estructura
retro Diels-Alder.
Las moléculas precursoras ya son fáciles de sintetizar
de un hetero aducto de Diels-Alder,
directamente
Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de
Reilly, cuidando de activar el
heterodienófilo para efectuar la reacción de Diels-Alder y llegar a
la MOb 90
Análisis. El derivado del pirano,
muestra una estructura muy apropiada, como para desconectarla
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
por una retro
Diels-Alder. El dieno generado, puede desconectarse por el enlace olefínico, lo
produce, equivalentes sintéticos, mucho más simples y que se los puede preparar, sin dificultad.
que
Síntesis. El heterodieno, se forma por condensación entre la
cetona y el formaldehído. El
dienófilo se forma por condensación aldólica del acetaldehído, que luego forman
la MOb 91.
Análisis.
La MOb
aducto, donde se desconecta según r-D-A.
La
92, derivado piridínico,
se funcionaliza hacia un
desconexión del heterodieno, produce
moléculas
sencillas de partida. El dienófilo es un derivado acetilénico.
Síntesis. El
heterodieno, se prepara por condensación entre la amidina y el ácido
glioxílico, para combinar luego con el dienófilo.
El aducto
formado se aromatiza con DDQ, para formar
Análisis.
El dieno
al benzonitrilo,
La MOb
93, se desconecta por
la MOb
r-D-A.
es el ciclopentadieno y el heterodienófilo una imina, que por desconexión
como material de
92
llega
partida.
Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se
la MOb 93
combina con el ciclopentadieno para formar
Análisis. En el tautómero de
la MOb 94, se procede a desconectar según r-D-A. El dieno
formado se tautomeriza para proceder a la desconexión, como un α,β-insat.CO y luego se
continua desconectando como 1,5-diCO.
Síntesis. La imina
de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α,
β-insat. CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautómero de
la MOb 94
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
8.2.3. Cicloadiciones
Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren
entre compuestos heterocíclicos pentagonales
como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por adición electrocíclica y una
posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir anillos piridínicos.
Ejemplos:
8.3.
Heterociclos condensados
Los heterociclos condensados de mayor importancia
sintética y en la industria farmacéutica, son:
Quinoleina
Isoquinoleina
Quinazolina (Benzodiazinas
Indol
Benzofurano
Benzotiofeno
8.3.1.
Síntesis de Quinoleinas
Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides,
en cierto tipo de colorantes y en un
considerable número de fármacos, por lo
que son de gran interés comercial en los laboratorios
industriales.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis,
en sus reacciones:
8.3.1.1. Síntesis de
que producen rendimientos aceptables
COMBES
En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su
derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al
correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría
del siguiente modo:
Proponer un plan de síntesis para
materiales simples y asequibles:
la MOb
95, partiendo de
MOb 95:
Análisis: Inicialmente se funcionaliza
la MOb 95, para luego desconectar, según Combes
y generar de este modo equivalentes sintéticos que
conducen un compuesto 1,3-dinucleófilo y un
1,3-dielectrófilo.
Síntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina
como
1.3
dinucleófilo. La acetona y el acetato de metilo, conducen a la
2,4-pentanodiona, que funciona como un
1,3-dielectrófilo. Combinados ambas
moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado y un
por un
calentamiento posterior se llega a formar
la MOb
95
8.3.1.2. Síntesis de
CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)
En este método, se utiliza un β-cetoéster como compuesto
1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una
arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de una
QUINOLONA.
La quinolona
β-cetoéster.
que se forme dependerá de la temperatura de la reacción entre la arilamina y el
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control
producto de control termodinámico (2-quinolona):
8.3.1.3. Síntesis de
cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el
SKRAUP
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El
calentamiento inicial de anilina, glicerina con ácido sulfúrico concentrado,
dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.
produce una
Se postula
que la glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo)
que se
combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce a
la 1,2-dihidroquinoleina.
El análisis
retrosintético de una quinoleina formada por la síntesis de Skraup, muestra las
desconexiones:
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan
Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en
posición 5 y en 7.
Proponer un diseño
siguientes
sustituyentes sensibles a los medios ácidos.
meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la
de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 96
MOb 97
Análisis La funcionalización de
la MOb 96 y su posterior desconexión, según la síntesis
de Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinucleófilo y el
1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrófilo necesario
Síntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-dinucleófilo y
1l 1,3-dielectrófilo, respectivamente, que se combinan con catálisis del ZnCl2.
Un calentamiento con H2SO4 concentrado., origina la ciclación intramolecular y deshidratación, para
generar
la MOb 96.
Análisis.
La MOb 97, es un
derivado de la quinoleina con
sustituyentes en el anillo bencénico, por lo que sus desconexiones pueden
postularse,
considerando que la síntesis
corresponde al
método de Skraup.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del
acroleína.
El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en
La aromatización se consigue con el As2O3,
8.3.1.4. La síntesis
tolueno. La misma se combina con la
el anterior ejemplo.
para generar
la MOb
97
de DÖBNER-MILLER [9] .
El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de
la condensación aldólica, así
como un aldehído α,β-insaturado, que se adiciona a la anilina en
1,4,
según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2.
Requiere también el uso de un
agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.
Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con
materiales de partida
más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la
quinoleina.
Es quizá la más versátil de todas las síntesis de
quinoleinas, pero su pobre rendimiento la limita en la
práctica a aminas y compuestos carbonílicos que se obtienen a bajo costo.
La retrosíntesis del método de Döbner-Miller, para la
siguiente manera:
preparación de quinoleinas, puede postularse de la
Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las mismas
condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el
compuesto α,β-insaturado
carbonílico.
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales
simples, para las siguientes moléculas
MOb 98
MOb 99
MOb 100
MOb 101
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis.
La MOb
98 es una quinoleina que
sólo presenta sustituyentes
en el anillo piridínico por lo que se puede
desconectar, según el método de Döbner – Miller. Así, se llega
a la anilina
y otras moléculas
simples, como materiales de partida.
Síntesis. La
autocondensación del propanal, permite formar el 1,3-dielectrófilo que se
combina con la anilina (el 1,3-dinucleófilo requerido).
La dihidroquinoleina, se somete a la acción del
ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un
oxidante suave como en PhNO2, para formar
la MOb 98
Análisis
La MOb 99, es muy parecida a la anterior, sólo se diferencia en la ubicación de los
sustituyentes sobre el anillo piridínico, La serie de
desconexiones nos conduce a un
α,β-insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales.
Síntesis El
diferentes en medio ácido.
El resto
compuesto α,β-insat.CO, se prepara a partir de dos aldehídos
de reacciones es muy similar al anterior
problema, sólo que
esta vez se utiliza el DDQ para formar
la MOb
99.
Análisis [10] . El único sustituyente en el anillo piridínico,
orienta a que se inicie con una
funcionalización y posterior desconexión de
la MOb 100, según el método de Döbner-Miller. El
benzaldehído y acetaldehído son los materiales de partida.
Síntesis. El
la anilina, según la síntesis de.
benzaldehído se condensa con el acetaldehído, para luego reaccionar con
Döbner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento de
Análisis La
desconexión de
ácido pirúvico y benzaldehído como materiales de
partida. El ácido
la MOb
la síntesis.
101, según Döbner-Miller conduce al
pirúvico es fácilmente obtenible por procesos de fermentación
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis El
carbonilo del benzaldehído es el más reactivo por lo que en medio ácido,
reacciona con el enol del ácido pirúvico.
Luego la
anilina, se
combina con el compuesto α,β-insat.CO, para
aromatizarse con el DDQ, para
obtener
la MOb
8.3.1.5. Síntesis de
luego ciclarse con el ZnCl2 y
101
FRIEDLÄNDER
La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído
(alifático o
aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce
una quinoleina, es conocida como la
síntesis de Friedländer de las quinoleinas.
La dificultad enorme que representa la preparación del
orto-aminobenzaldehído, ha permitido la
generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un
orto-nitrobenzaldehido que luego de la
condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilización de
una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un procedimiento similar.
Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleina, resulta de la
condensación y ciclación
intramolecular del intermedio formado de un compuesto
1,4-electrófilo-nucleófilo y un
carbonilo
enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo.
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas.
En medio
básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el
enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido a altas temperaturas
(control termodinámico) la
reacción tiene lugar a través del enol más estable (más sustituido).
En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir
retrosintético:
Proponer un
básicamente el camino inverso del siguiente análisis
diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
MOb 102
MOb 103
MOb 104
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 105
MOb 106
Análisis.
La MOb
desconexiones, según la síntesis de Friedländer.
El tolueno
102, presenta una estructura ideal, para
proponer sus
es el material de partida para la síntesis.
Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el
propanal en medio básico. La reducción del
grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener
la MOb 102.
Análisis.
La
MOb
103, se desconecta según Friedländer
Síntesis. El o-nitro benzaldehído se condensa con la
heterociclo para formar
la MOb 103.
Análisis.
La MOb
3-pentanona, se reduce y cierra el
104, se desconecta según las orientaciones de Friedländer.
Síntesis Se utiliza un β-cetoéster para la
condensación y llegar a formar
la MOb
104
Análisis. La desconexión de la, MOb 105, según Friedländer, conduce a la o-nitrobenzofenona
y a la 2-butanona, como precursores simples.
Síntesis. El o-nitrotolueno,
permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa en
medio ácido con el enol de la 2-butanona.
La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite la
conformación de
la MOb 105
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formación de un enlace imínico y la
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis.
La MOb
los mismos materiales de partida, que en el
ejercicio
106, se desconecta según
Friedländer y se obtienen
anterior.
Síntesis. La
condensación de la o-nitro benzofenona, se efectúa con el enolato de la
2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio básico para esta finalidad.
La
reducción
del grupo nitro y el cierre del anillo piridínico se
la MOb
106.
efectúa en medio ácido y se forma así
8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas.
Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las
quinoleinas en la posición del
nitrógeno, ya
que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta
una “reactividad alifática”. El ciclo de la
isoquinoleina se encuentra en
algunos alcaloides.
Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación
de isoquinoleinas son: La síntesis de
Pomeranz-Fritsch, la síntesis de
Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de
Pictet-Spengler.
8.3.2.1. Síntesis de
Este método
POMERANZ-FRITSCH.
de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:
· En primer lugar, se condensa el benzaldehído
(1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del
aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.
· Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte,
etanol, para producir una isoquinoleina.
a una imina, con eliminación simultánea de
Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción
los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. La hidrólisis de la imina en
el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas
aromáticas, con rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las
bencilaminas
adecuadamente sustituidas como1,4- dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal
como.
1,2-dielectrólfilos
Algo que debe quedar en claro, es que el método de
Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente
analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo.
El análisis retrosintético de este método, muestra
y los materiales probables de partida.
los posibles intermediarios implicados
Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las
en la reacción
siguientes isoquinoleinas:
MOb 107
MOb 108
Análisis. La desconexión de
la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch.
Así se arriba al tolueno como material de partida simple y asequible, para la síntesis.
Síntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal
utiliza un medio ácido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llagar a formar
Análisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de
la MOb 108, según Pomeranz-Fritsch.
del aminoacetaldehido. Se
la MOb 107
la isoquinoleina, conduce a desconectar
Síntesis Se prepara el derivado de la bencialmina,
para hacer reacciona con el diacetal del
aminoaldehído, según la síntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar
la MOb 108.
8.3.2.2. Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI [11] .
Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la
reacción de una Fenetilamina (1,5-dinucleófilo) con
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya ciclación con pérdida de agua
conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida
a isoquinoleina con
Pd-C o disulfuro de fenilo.
El paso de ciclación es una sustitución electrofílica
aromática y por tanto se verá favorecida por
sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-sustituidas
conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la
ciclación en la posición para
respecto del grupo activante.
El análisis retrosintético de las isoquinoleinas que se
preparan por este método es como sigue
Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se
utilizan en esta síntesis, son:
· P2O5 (pentóxido de fósforo)
· POCl3 (oxicloruro de fósforo) y
· SOCl2 (cloruro de tionilo)
Proponer
un plan de síntesis para las siguientes isoquinoleinas:
MOb 109
MOb 110
Análisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de
la MOb 109, lo que implica que
el
cierre del anillo pudo efectuarse por acilación con un grupo amida sobre el
benceno, según
Bischler-Napieralski.
Síntesis. El alcohol bencílico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se
combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y
aromatiza con Pd/C y calor para formar
la MOb
109
Análisis.
La MOb 110, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. Así se arriba a las
moléculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido.
Síntesis. El
3-metoxibensaldehido, puede obtenerse con buenos rendimientos a partir del
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
fenol. Éste se condensa con nitrometano. El grupo nitro luego se reduce a amino, que ahora se combina con
cloruro de benzoilo, que calentado en presencia de un catalizador como el P2O5, se cicla.
Finalmente se calienta con Pd/C, para llegar a
la MOb
110.
8.3.2.3. Síntesis de PICTET – GAMS.
Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski,
en este método se utilizan Fenetilaminas
potencialmente insaturadas,
obteniéndose un heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto
necesaria la aplicación de oxidantes.
El análisis retrosintético de este método, muestra las
potenciales
siguientes reconexiones y materiales de partida
Proponer un diseño de síntesis para la siguiente
MOb
isoquinoleina:
111.
Análisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexión
de
Síntesis. Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es
final, para llegar a la formación de
la MOb 111.
8.3.2.4. Síntesis
la MOb
111
necesario utilizar un oxidante al
de PICTET – SPENGLER
Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos
con buenos rendimientos, dando aldiminas
que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir
isoquinoleinas.
Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes
colocados adecuadamente, para activar las posiciones
orto al grupo aminoetilo,
razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posición para al
activante.
Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en
condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OHEl análisis retrosintético de una isoquinoleina formada
las desconexiones y materiales de partida siguientes:
por el método de Pictet-Spengler [12] ,
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muestra
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer un plan de síntesis para la siguientes
Isoquinoleinas:
MOb 112
…..
MOb 113
Análisis.
La MOb
112, se desconecta,
según lo propuestos por
Pictet-Spengler.
Los
materiales de partida son formaldehído
un derivado del
benzaldehído y un nitrometano.
Síntesis. La
ciclación ocurre en medio ácido y se utiliza el DDG, para aromatizar la
hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar
la MOb 112
Análisis Siguiendo
a Pictet – Spengler, para la desconexión de
113, se arriba al material de partida, como
el 4-(2-hidroxietil)-1,2-bencenodiol
Síntesis Se aplica la síntesis de Pictet – Spengler,
para formar
la MOb
la MOb
113
8.3.3. Síntesis de BENZODIAZINAS
Las
estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un
sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas
y fatalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los
hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se
los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos,
etc.
.
Cinnolina
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Quinazolina
Ftalizina
Quinoxalina
8.3.3.1. Síntesis de las Cinnolinas
De
acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones
para su síntesis:
Síntesis de von Richter:
Síntesis de Widman – Stoermer:
Proponer un plan
MOb
de síntesis para la siguiente molécula:
114
Análisis
La MOb
114, se empieza a
desconectar, tomando en cuenta la síntesis de
Widman-Stoermer. El resto de
desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. Así se arriba al
orto-nitrotolueno, como material de partida
Síntesis La formación de
la MOb 114, por el diseño que se
el rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno
propone, estará limitada por
8.3.3.2. Síntesis de las quinazolinas.
Dentro de las síntesis clásicas para las
quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes:
i. Síntesis de Niementowski:
ii. Otras variantes:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
iii. Más reacciones que forman buenos
Proponer un
MOb
precursores de la quinazolina:
diseño de síntesis, para la siguiente quinazolina:
115
Análisis. Se inicia la desconexión de
la MOb
115, con una IGF, para
desconectar por el
enlace C-N, y llegar a una molécula precursora o equivalente
sintético, que hace vislumbrar la síntesis de
esta molécula por una de las variantes de la síntesis de Niementowski
Síntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fácilmente obtenible a partir del
benceno y seguir con la nitración de la misma, para introducir el grupo amino, que transformado en amida y
amoniaco permiten llegar a
la MOb 115.
8.3.3.3. Síntesis de Ftalizinas.
La Ftalizinas , pueden prepararse en función del
siguiente análisis retrosintético:
Las
limitaciones de esta síntesis, están en relación a aquellas que se presentan en
compuesto 1,2-dicarbonílico aromático.
Proponer un
MOb
la preparación del
diseño de síntesis para la siguiente molécula:
116
Análisis. Con los
IGFs necesarios de
la MOb
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116, se forma una molécula precursora
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
cuya desconexión, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto
La
dicarbonílico aromático y el tiofeno.
molécula de partida previsible es el anhídrido ftálico.
Síntesis. El anhídrido ftálico es un buen material de
partida por su bajo costo y fácil
preparación.
El resto
de reacciones, permiten mostrar el uso de la hidrazina.
Se utiliza
MOb
el POCl3,
como agente directo para desplazar el OH e introducir
116.
el Cl, para la síntesis de
la
8.3.3.4. Síntesis de Quinoxalinas
Las
quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros de la benzodiazina más fáciles de
preparar. Así, la
síntesis de las Quinaxolinas podría encararse según el
criterio que se siga en la desconexión inicial de la
molécula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos.
Sintetizar las
MOb
siguientes moléculas:
117
MOb
118
Análisis. El F, de
la MOb 117, es fácilmente sustituido por un nucleófilo, como la pirrolidina.
La desconexión C=N, imínica se efectúa en
una de las formas tautoméricas del precursor formado.
preparación,
MOb
Síntesis. El compuesto
dicetónico y el diamino aromático, no presentan dificultad en su
como materiales de partida de
la
MOb
117.
Análisis. Se inicia la desconexión por el enlace C-N de la amida
118 y posteriormente por los enlaces imínicos.
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presente en
la
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El
3-amino-4-nitrobenzoato de etilo, puede ser todavía desconectado hasta la
como material de partida.
anilina
Síntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario
3-amino-nitrobenzoato de etilo,
que se combina con el oxaldehido y
posteriormente con la morfolina para formar
la MOb
118
8.3.4. Síntesis de INDOLES
El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico
y bioquímico. Así, el
triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido
indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de
su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.
Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de
Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho
8.3.4.1. Síntesis de FISCHER
Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o
aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de
boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición,
catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores
favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.
Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de
la hidrazona puede conducir a dos
indoles isómeros en distintas proporciones
según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente
ácidos, puede
predominar el indol menos sustituido.
Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener
lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:
Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma
proporción. En cambio si G es
un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero
sustituido en 6El análisis retrosintético del indol formado por la
siguiente manera:
Proponer un plan de
síntesis de Fischer, se puede plantear de la
síntesis para las siguientes moléculas:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 119
MOb 120
Análisis. La
desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la
síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en
la desconexión de
la MOb
119.
La
siguiente desconexión genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.
Síntesis. Se parte
del 1.metil-2-nitrobenceno para formar el derivado fenilhidrazìnico
requerido, para combinarse con la ciclopentanona y por transposición de esta
molécula formar
la MOb
119
Análisis. La retro-transposición de
la MOb
120, permite ver las
de la cetona y el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la
su síntesis.
Síntesis. Se protege los OH de la molécula de
reduce el grupo nitro para luego
diazotar el amino.
estructuras
partida, formando un acetal cíclico y se
La
reducción del diazocompuesto formado con sulfito de sodio, permite obtener el
derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego
condice a
la MOb
120
8.3.4.2. Síntesis de BISCHLER
Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una α-arilaminocetona,
de una anilina y un α-halocarbonilo.
Utilizando α-aminocetonas N-aciladas, la ciclación
sustituidos en el anillo heterocíclico
Proponer un diseño
que se prepara a partir
es más controlable y permite obtener indoles
de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 121
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
…..
MOb 122
Análisis.
La MOb
121, el 3-fenil- 1H-indol,
puede llevarse por dos IGFs
hacia una estructura, desconectable por un enlace
C-C, según propone la síntesis de Bischler.
La anilina
es una buena molécula departida para la síntesis de
la MOb
121.
Síntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la
amida requerida, que luego
reaccionará con el α-bromo benzofenona, para
formar una molécula que cicla con PPALa
aplicación de una base como el KOH y calor, se forma
Análisis.
La
previsiones de una síntesis de Bischler.
LO que conduce a
MOb
la MOb
121
122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta según las
la anilina como material de partida simple y asequible.
Síntesis. Nuevamente, se
inicia la síntesis de
según la síntesis de indoles de Bischler y un
alfa-bromo butanal
la MOb
122, con la anilina y
8.3.4.3. Síntesis de REISSERT
En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al grupo nitro sean
suficientemente ácidos, y
por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su formación, para combinarse
con un compuesto carbonílico.
Proponer un
plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 123
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 124
Análisis.
La MOb
desconexión, tomando en cuenta la síntesis de
Así, se
123, es un derivado del
indoles de Reissert.
llega al p-xileno como material de
indol, que puede plantearse su
partida.
Síntesis. El
p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido,
para ciclarse, descarboxilarse y así
formar
la MOb
123
Análisis.
La
MOb
124, se empieza a desconectar según la estrategia
mejor convenga, para vincularlo con la síntesis de Reissert.
que
124, puede
Síntesis. El
material de partida que se propone para la síntesis de
prepararse a partir del benceno
la MOb
8.3.4.4. Síntesis de LEIMGRUBER-BATCHO
Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posición orto al
grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.
Proponer
un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 125
…..
MOb 126
Análisis. Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de
Leimgruber-Batcho, para
la MOb
125,
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
continuar
la MOb
Síntesis. El intermedio
2,4-dimetil-1-nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y
con las reacciones previstas en el método de Leimgruber-Batcho, para la
síntesis de
125.
Análisis. El grupo
metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la
presencia de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo
amino.
La MOb
126, puede así, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno.
Síntesis. Para
introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un
organomagnésico, con el acetileno. La ciclación se produce por una reacción
del grupo amino con el
triple enlace. Las reacciones siguientes permiten
formar
la MOb
126.
8.3.5. Síntesis de BENZOFURANOS
El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del
hulla y es mucho más estable al atasque químico que el furano.
Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas
para la preparación de benzofuranos:
a. A partir de la cumarina.
b. A partir de una reacción de condensación de Claisen
c. A partir de una
interna.
transposición de Claisen
Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes
benzofuranos:
MOb 127
…..
MOb 128
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alquitrán de
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis. La
estrategia de desconexión, en
un intermediario, que es un derivado de la cumarina,
condensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un,
Síntesis. El intermediario
la MOb
127, se direcciona hacia
la cual a su vez se prepara por reacción de
derivado del benzaldehído.
2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno.
El
derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y
posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar
la MOb
127
Análisis.
La MOb 128 se
funcionaliza con la adición de un grupo
–COOEt, que permite luego desconectar
por el enlace C=C. El compuesto dicarbonílico intermedio
se forma por la
reacción de un bromo éster con un derivado cetónico del fenol.
Síntesis. Se utiliza
la condensación de Claisen, para formar los intermediarios que suegra
ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final y así formar
la MOb
128
8.3.6. Síntesis de BENZOTIOFENOS
El benzotiofeno, es la impureza azufrada más importante del naftaleno técnico, por lo que el benzotiofeno
mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de índigo tiene un
gran valor.
Los métodos sintéticos del benzotiofeno, son similares a
pueden mencionar los siguientes métodos.
los utilizados para el benzofurano, pero se
a. A partir de benzotioderivados adecuados:
b. Por intermedio de una reacción de Diels-Alder
c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehído
en un anillo bencénico por un nucleófilo azufrado adecuado y subsiguiente ciclización.
Proponer un plan de síntesis factible para las
siguientes moléculas:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 129
…..
MOb 130
Análisis. MOb 129
Síntesis MOb 129
Análisis MOb 130
Síntesis MOb 130
PROBLEMAS:
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales
simples y asequibles para las siguientes moléculas:
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REFERENCIAS
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en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra S.A. Madrid. 1978
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J.I. “Introducción
al Análisis Retrosintético”.
Laboratori de Sintesi. Grup
d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá,
Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas
de apoyo para Clases)
5. CASON J. Química Orgánica Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975
6. ESCOBAR G.A. Curso
7. FONT A. M. Apuntes
8. FOX
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de Química Farmacéutica I. Facultad de Farmacia Universidad de Navarra
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10. MAHLER G. Apuntes
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J. “Química Orgánica”. 6ta. Edición.
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Chemistry
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13. RAVELO S. J.L. Compuestos Heterocíclicos. Tema 9.
14. RIVERA M. W. Síntesis de Fármacos. Apuntes de Clase
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16. WARREN S. Diseño de
Alhambra S. A.. 1983. España.
Síntesis Orgánica (Introducción programada al método del sintón). Edit.
17. ___________. Workbook
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for Organic Síntesis. J. Wiley & Sons
Chichester
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http://www.organic.wsu.edu/crouchweb/chem240/lab_main.htm
http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/
http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm
http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf
^
http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdfhttp://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/
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http://www.organic-chemistry.org/Highlights/
http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm
[1] SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a
la Síntesis
Orgánica.
Pág. 37
[2] BORRELL J.I. Diseño de Síntesis Orgánica. Cap. 1. pág. 1
[3] BORRELL J.I. Op.
Cit. Pág. 10
[4] BORRELL J.I. Op.Cit.
cap 6
[5] “August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la
dirección de Lieibg fue
importado a Londres desde Alemania. Como ayudante se le
asignó, algunos años más tarde, a un joven
estudiante, William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann especulaba en voz
alta
sobre la posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann
había realizado
investigaciones sobre los productos obtenidos del alquitrán de
hulla, y se preguntaba si sería posible
sintetizar quinina a partir de un producto del alquitrán de hulla como la anilina”
[6]
Georg Wittig (1897-1987) Químico alemán, nació
en Berlín y murió en Heidelberg. Estudió en las
universidades de Tubinga y
Marburgo y se doctoró en esta última en 1926. Enseñó en
la
Universidad Técnica
de Brunswick desde 1932, en la de Friburgo a partir de 1937, en el Instituto
de
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Física de Tubinga desde 1944, y en Heidelberg, donde ocupó la cátedra de
química orgánica, desde 1956
hasta su jubilación. En 1979 fue galardonado con el premio Nobel de Química, compartido con el
estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realización de los llamados
«reactivos de Wittig», empleados
en un método de olefinación por él inventado
que permite nuevas posibilidades para sintetizar las
sustancias
biológicamente activas.
[7] BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup
d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon
Llull. España. (Diapositivas
de apoyo para Clases)
[8]
Otto Paul Hermann Diels (1876 – 1954.
Químico alemán. Estudió química en
la
Universidad
de Berlín entre 1895 y 1899,
consiguiendo el doctorado este año. Profesor y jefe del
departamento de
química en laUniversidad de Berlín. En 1916, tomó el puesto de profesor
de
Química en
la
Universidad
de Kiel, cargo que no dejó hasta su jubilación
en 1945.
En 1906 descubrió el anhídrido malónico. Investigó en
reaccionesde deshidrogenación con selenio.
Síntesis de
-dicetonas.Pero su trabajo más importante es la reacción de
Diels - Alder. En
1950 recibió el Premio Nobel junto a Kurt Alder [8]
[9] . CASON J. Química
Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651
[10] Una buena desconexión es:
· Aquella que permite obtener moléculas precursoras, cuya síntesis es mucho más fácil que
desconectada
la molécula
· La
que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reacción involucrada
desconexión
en la
[11] CASON J. Op. Cit. Pág. 665
[12]
Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representación suiza y actuó como secretario
del Congreso de
Química de Ginebra. Como representante de
la Helvética
Chemica Acta, una de
las principales revistas internacionales de química, siguió realizando una intensa labor en las reformas de
la nomenclatura química que siguieron a la de Ginebra.
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Autor: Wilbert Rivera Muñoz
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Síntesis Orgánica
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
W
Rivera
Muñoz
2009
PRÓLOGO
El análisis retrosintético ideado y propuesto en la década de los 60 por J. E. Corey, se ha constituido en
un verdadero nuevo paradigma de la síntesis
orgánica, que progresivamente viene siendo asumido por los
diversos autores de los libros más actualizados de química orgánica del nivel superior de enseñanza.
Sin embargo, en estas publicaciones, muchos de los esquemas o planes de síntesis que se producen en
varias etapas, son todavía encarados de una manera tradicional,
lo que coloca en un verdadero conflicto a
todo estudiante, que aborda el
aprendizaje de los mismos, con la esperanza de encontrar correspondencia
plena entre el nuevo paradigma y el tratamiento de la reactividad de los compuestos orgánicos.
Son muy pocas las publicaciones en español, que estudian y asumen la metodología de la retrosíntesis
en la resolución de problemas de síntesis orgánica. Los aportes
de S. Warren con su “Diseño de Síntesis
Orgánica” (Introducción programada al
método del sintón) y la de Borrell “Diseño de Síntesis Orgánica”,
así como las publicaciones internas de
la Universitat de Jaen “El método de las desconexiones”,
y el curso en línea de Síntesis Orgánica de
la Universidad de Antioquia, cuyo responsable es G. A.
Escobar, son el esfuerzo mas destacable que se han producido.
La experiencia o experticia acumulada en la enseñanza de la síntesis orgánica, por muchos años, en la
docencia universitaria de
la Universidad Autónoma
Tomas Frías de la ciudad de Potosí, permite al
autor, poner a consideración de
los estudiantes de las diferentes Carreras donde se aborda la síntesis
orgánica, la presente obra enmarcada en la metodología del análisis retrosintético y el uso
del método de
las desconexiones o método del sintón en la resolución de
problemas de moléculas orgánicas de nivel de
profundidad diverso.
Ya se han publicado con anterioridad, “Introducción
a
la Síntesis
Orgánica ”, “El
método del Árbol de Síntesis” y “El método de las Hojas de Síntesis”, enfocados
en el paradigma
retrosintético, los que han sido positivamente acogidos por los estudiantes de
la Carrera de Química
y los cibernautas del mundo hispano, que les permiten ahondar en la disciplina de la química orgánica.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El método de las desconexiones (o método del sintón), abarca la mayoría de los grupos funcionales y se
hace una profundización del uso de los enoles y enolatos en
las condensaciones de los compuestos
carbonílicos. Por otro lado, también se ha
incluido, la sección dedicada a la síntesis de compuestos
heterocíclicos simples y fusionados, como un preámbulo a la síntesis de fármacos.
Muchas de las reacciones abordadas y algunas definiciones han sido tomadas de la bibliografía que se
hace mención y se ha consultado, sin embargo los problemas
y diseños de síntesis propuestos, son de
responsabilidad exclusiva del autor y desde
luego los mismos no son únicos, como bien puede
comprenderse.
Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la inquietud y expectativa de los lectores que desean
aprender o profundizar sus conocimientos de síntesis orgánica
dentro la metodología del análisis
retrosintético. Precisamente pensado en ellos es que se ha escrito la misma.
Wilbert Rivera Muñoz
Potosí, 2009.
CONTENIDO
Pág.
1. Metodología de
la Síntesis Orgánica ……………………………………….
1.1. La metodología del análisis retrosintético
4
…………………………………
5
1.1.1. Análisis retrosintético
1.1.2. Método de
2. Estrategia
las desconexiones o método del sintón
general del método de las desconexiones .
2.1. Principios generales para la formación de
……………….……..
9
enlaces C-C …………………….
9
2.2. Reglas para una buena estrategia
……………………………………………
12
2.3. Sintones electrófilos y nucleófilos
…………………………………………..
2.3.1. Sintones
12
electrófilos
2.3.2. Sintones nucleófilos
3. Formación
y desconexión de enlaces C-X (heteroátomos) ...............................
3.1. Formación y desconexión de un grupo C-X
20
………………………………..
3.2. Desconexión de dos grupos C-X ………………………….………………
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20
23
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
4. Desconexión
C-C, vía la desconexión de un grupo funcional ………………. 25
4.1. Desconexión de alcoholes simples
4.2. desconexión de olefinas simples
………………………………………….
25
……………………………………………
26
4.3. Desconexión de aril cetonas ………………………………………………..
4.4. Desconexiones de Cα-carbonílicos
4.4.1. Formación
4.4.2. Equivalentes
27
…………………………………………
de enolatos
sintéticos de varios enolatos
4.4.3. Alquilación
de enolatos
5. Desconexiones
lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales ….
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
34
……………………………………
34
5.1.1. Compuestos
β-dicarbonílicos
5.1.2. Compuestos
β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
5.1.3. β-hidroxicompuestos
5.1.4. compuestos
5.1.5. Control
α,β-insaturado carbonílicos
en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
5.2. Modelo de desconexión 1,5-dioxigenado
6. Desconexiones
…………………………………….
ilógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales …
6.1. Compuestos con relación 1,2-dioxigenado
6.1.1. Compuestos
…………………………………
1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4-dicetónicos
6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
6.2.1.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos
6.2.2. Otras
44
44
α-hidroxicarbonílicos
6.2. Modelo 1,4-dioxigenado …………………………………………………..
6.2.1. Compuestos
40
estrategias que utilizan sintones ilógicos
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46
27
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
6.2.2.1. Adición de triple enlace
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como grupo activante
6.2.3. Compuestos
7. Compuestos
1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
1,6-difuncionalizados …………………………………………..
7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados …………………………………………….
7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger
58
58
…………………………………………….
62
7.3. Transposición de Beckmann ………………………………………………
67
8. Formación
70
de sistemas heterocíclicos ………………………………………
8.1. Ciclación intramolecular ………………………………………………….
8.1.1. Modelos
70
para la ciclación intramolecular
8.1.1.1. Modelo saturado
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
8.1.2. El grupo
ciano en la síntesis de heterociclos
8.1.3. Heterociclos
con varios heteroátomos
8.1.3.1. heteroátomos a distancia (1,2)
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia (1,4)
8.2. Ciclación intermolecular …………………………………………………..
8.2.1. Ciclaciones
8.2.2. Reacción
84
1,3-dipolares
de Diels-Alder
8.2.3. Cicloadiciones
8.3. Heterociclos Condensados …………………………………………………
8.3.1. Síntesis
de Quinoleinas
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91
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
8.3.1.1. Síntesis de Combes
8.3.1.2. Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr
8.3.1.3. Síntesis de Skraup
8.3.1.4. Síntesis de Döbner-Miller
8.3.1.5. Síntesis de Friedländer
8.3.2. Síntesis
de Isoquinoleinas
8.3.2.1. Síntesis de Pomeranz-Fritsch
8.3.2.2. Síntesis de Bischler-Napieralski
8.3.2.3. Síntesis de Pictet-Gams
8.3.2.4. Síntesis de Pictet-Spengler
8.3.3. Síntesis
de Benzodiazinas
8.3.3.1. Síntesis de cinnolinas
8.3.3.2. Síntesis de quinazolinas
8.3.3.3. Síntesis de fatalizinas
8.3.3.4. Síntesis de quinoxalinas
8.3.4. Síntesis
de Indoles
8.3.4.1. Síntesis de Fischer
8.3.4.2. Síntesis de Bischler
8.3.4.3. Síntesis Reissert
8.3.4.4. Síntesis de Leimgruber-Batcho
8.3.5. Síntesis
de Benzofuranos
8.3.6. Síntesis
de Benzotiofenos
Referencias Bibliográficas
…………………………………………………..
CAPITULO 1
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
METODOLOGÍAS DE
LA SÍNTESIS ORGÁNICA Una
estructura conocida, pero aún no
sintetizada es para el químico lo que para
otros hombres puede representar una montaña todavía no
escalada, un mar no
surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado”. R.
B.
Hoodward. P. N. de Química 1965 Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando
con el
transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química orgánica como
ciencia, de ahí que se
pueden mencionar las siguientes:
· Metodología de la “asociación directa”
· Metodología de la
“aproximación intermedia” · Metodología del “análisis lógico” La metodología de la asociación directa,
fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el
a.terpineol
(Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsón 1917).
En esta
metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula
objetivo (MOb), una serie de
subestructuras o unidades, que puedan ser
colocados apropiadamente en la estructura de la molécula
objetivo o precursora,
empleando reacciones conocidas. En esta metodología, generalmente se tiende a
que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones
orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo
de ubicar la subestructura en el lugar deseado. Entre
1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más
complejas que se basaron en
el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un
planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos. Después
de la 2da Guerra Mundial y hasta
1960 se pasó a otro nivel de sofisticación
gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones
orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso
de métodos cromatográficos de análisis y separación y
el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos
selectivos. Muchas
de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posible gracias a la
evaluación
previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de
reacción, intermedios reactivos, efectos
estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en
esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado.
Se
hacía bastante uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de
solución de problemas, se
insistía mucho en que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de
esta corriente es
el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, (“por su aporte a la síntesis
orgánica”). Dentro sus aportes es bueno destacar la síntesis de moléculas
complejas como la quinina, el
colesterol, etc. En
cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y
defensores a otro químico orgánico
contemporáneo. J. E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la
síntesis.
La metodología creada por este químico, supone la elección y aplicación de una
determinada
estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la
moderna química orgánica nos ofrece y
constituye “una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y
el poder creador de la
inteligencia humana” [1] El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la
estructura molecular de
la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas
en sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar
las diferentes rutas de síntesis. El método se conoce como el “método de las desconexiones” o el “método
del sintón” y se basa en un nuevo
paradigma de la química orgánica y particularmente de la síntesis
orgánica,
conocida como
la RETROSÍNTESIS. Por otro lado, la metodología de análisis
lógico, ha permitido la creación de
varios software para “automatizar” las síntesis de una infinidad de
compuestos orgánicos. El recuadro que a continuación se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad
en este campo:
Nombre del programa
Distribuidor
Plataforma de uso
Funciones del programa
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
CAMEO
LHASA
UK
,
University
of
Leeds
Vax/VMS, UNIX,
Mac
Predicción de
productos de reacciones orgánicas dadas materia prima y condiciones de
reacción. Corroboración de rutas sintéticas y retrosintéticas
CAOS (Computer-Assisted Organic Synthesis)
CAOS/CAMM Center, The
Netherlands
UNIX
Planeación de
síntesis, obtención de reacciones y bases de datos espectrales
CHIRON (CHIRal
synthON)
CAOS/CAMM Center, The
Netherlands
UNIX
Programa
interactivo para el análisis de la estereoquímica en las moléculas y para la
selección de precursores en síntesis orgánica
LHASA
(Logic and Heuristics
Applied to Synthetic Analysis)
University of
Chemistry
Programa para
Leeds
,
la planeación eficiente de rutas sintéticas, con análisis retrosintético
React3.21
Ohio Supercomputer
Center
Mac
Programa para
modelar y ajustar mecanismos de reacciones químicas
SYNGEN
(SYNtesis GENeration)
Brandeis
School
University
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of
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
PC/Linux
Es el único
síntesis orgánica.
SYNLIB
programa con generación automática de los más cercano posible a rutas de
(SYNthesis LIBrary) 3.2
CAOS
SGI, MAC, X
Windows
Programa para
síntesis orgánica.
SYNTREE
University of
Liverpool
DOS
Programa para
explorar síntesis orgánica.
CHAOS. “Computerization and
Heuristic Applied to Organic Síntesis”, es un programa de
enfoque empírico enteramente desarrollado en
la Universidad de Barcelona, bajo la dirección del
Prof. Félix Serratosa. No obstante, la mayoría de los químicos orgánicos, planean las síntesis que encaran,
con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso
simultáneamente de las metodologías de la “asociación
directa” y de “análisis lógico”, lo que
origina consiguientemente la metodología de la “aproximación
intermedia”. Los métodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodología de la aproximación
intermedia, son: · El método del “árbol de síntesis” y · El método de las “Hojas de síntesis” 1. 1.
LA
METODOLOGÍA DEL
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO Se
dice muy acertadamente que el
corazón de la síntesis orgánica es el diseño
de rutas sintéticas para la preparación de una molécula. La
síntesis más sencilla, es aquella en la que la molécula objetivo puede obtenerse a partir de materiales de
partida simples y asequibles, en una sola reacción (etapa).Sin embargo,
en la mayoría de los casos las
síntesis no son tan sencillas. Con la finalidad de convertir un material de partida elegido para transformarlo
en la molécula
objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar, cambiar
o
eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado
correspondiente, con la
estereoquímica prevista en la estructura de la molécula objetivo.
1.1.1. Análisis Retrosintético
La
metodología para un enfoque sistemático para el diseño de una ruta de
síntesis de una molécula,
fue ideada por Elías James Corey (por el que
obtuvo el Premio Nobel de Química en 1990), la misma
requiere someter a la
molécula objetivo, a un ejercicio intelectual de abstracción, llamado análisis
retrosintético. Esto implica una evaluación
de cada grupo funcional en la molécula objetivo y la estructura
del esqueleto carbonado
de la molécula. La determinación de las moléculas precursoras, así como la
reacción y condiciones de la misma que permitan formar la molécula objetivo (MOb) en una
etapa, se
constituye en el paso esencial del análisis retrosintético, que tiene que ser repetido ahora con cada una de las
moléculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de partida simples y fácilmente accesibles.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El análisis retrosintético de la molécula objetivo por lo general se traduce en más de una posible ruta de
síntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en
forma crítica cada una de ellas con el fin de elegir el camino
más viable químicamente y más económico. La seguridad de cada posible ruta de síntesis
(la toxicidad y
reactividad de los peligros asociados con las reacciones
involucradas) también es considera a la hora de
evaluar las rutas sintéticas alternativas para una molécula.
Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético [2]
1.1.2. Método de las Desconexiones o
Método del Sintón
El nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis retrosintético aplicado a la síntesis de
una molécula y a cada una de las moléculas precursoras originadas, como se indica en el esquema de
la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a una poderosa herramienta sintética,
denominada, Método de las Desconexiones o Método del Sintón.
El método de las desconexiones, comprende dos fases, que se
dan en direcciones contrarias y
simultáneamente, a las que se conoce como: Fase de análisis, y fase de síntesis
Glosario de Términos utilizados en el
método de las desconexiones
Como
todo método, tiene su estructura, simbología y lenguaje apropiados, que
inicialmente deben de
ser comprendidos por el estudiante o el químico orgánico, que se dispone a utilizar esta nueva herramienta
sintética:
MOb. Molécula Objetivo.
Se
denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de
materiales simples y
asequibles, que en un problema pueden estar previamente
definidos o estar librados a las opciones que el
químico busque a partir de su diseño de síntesis.
Análisis Retrosintético.
Es
el proceso de abstracción analítica, que el químico efectúa en sentido
antitético (en dirección
contraria a la síntesis), sobre las características estructurales de
la MOb , que permite vislumbrar
los enlaces formados en la última etapa de la síntesis, lo que proporciona las moléculas precursoras y la
reacción que origina la molécula sometida al análisis retrosintético. Esta operación culmina cuando se arriba
a moléculas o materiales de partida considerados simples y asequibles
Transformación. ( )
La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representación simbólica de la expresión “se
prepara a partir de”
y también representa algún tipo de transformación en la estructura que el
químico
propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción conocidos, con
la finalidad de arribar a las
estructuras de los sintones, sintones quirales
(quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya
reacción forma o produce la molécula sometida a análisis retrosintético.
Los
tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones
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sintéticas como las:
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Desconexiones, Conexiones, Reordenamientos,
Interconversión de Grupos Funcionales (IGF), Adición de
Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos Funcionales (SGF)
Desconexión.
Es
una operación sintética que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces
químicos, que se
habrían formado en la molécula objetivo, a partir de los
sintones o más precisamente de sus equivalentes
sintéticos (moléculas precursoras). Se puede entender la misma como la inversa de una reacción química,
se representa por una flecha (muy distinta a la de una reacción
química o de condiciones de equilibrio) y
una línea ondulada cruzada sobre el enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha
la desconexión que se da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.
Consiguientemente, se deberá esperar que existan las
siguientes desconexiones:
¨ Desconexiones Heterolíticas
¨ Desconexiones Homolíticas o
de radicales
¨ Desconexiones Electrocíclicas
Conexión.
Es la operación sintética de reconectar dos puntos de
llegaría a ser la molécula precursora. La reacción estaría vinculada
la Molécula Objetivo , en lo que
a la ruptura del enlace “reconectado”
Un ejemplo
típico de la reconexión se tiene en las Moléculas que se obtuvieron por la
apertura de un enlace químico, como es el caso de la ozonólisis de los
alquenos, que proporcionan
productos que para su síntesis debe empezarse por
la
operación de desconexión
Reordenamiento
La operación de transformación, que permite reubicar una subestructura de
la MOb que se somete
a análisis retrosintético, para establecer las estructuras de los sintones, equivalentes sintéticos (moléculas
precursoras), se denomina reordenamiento. La reacción que ocurre entre las moléculas precursoras, será una
reacción de transposición. La transposición pinacolínica, el reordenamiento de
Fríes, la transposición de Beckmann, la
transposición de Curtius y la transposición de Claisen. Son
ejemplos típicos
de transposición, cuyos productos requerirán un reordenamiento de sus
componentes estructurales en la operación de transformación, para llegar a su
molécula precursora.
Interconversión de Grupos Funcionales
(IGF)
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molécula sometida a un análisis
es convertido en otro grupo funcional, ubicado en la estructura del sintón o equivalente
retrosintético,
sintético (molécula precursora) que a través de una
reacción normal de sustitución, eliminación,
adición, transposición,
oxidación o reducción, se transformará en el grupo funcional de la molécula
que se desea obtener. La reversa de un IGF, es la reacción química.
Se representa por la flecha
,
con las siglas IGF sobre ella.
Adición de Grupo Funcional (AGF)
Es
la adición de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molécula
precursora (equivalente
sintético), que se transformará en
la MOb
a través de una reacción
orgánica. El propósito de
introducir este nuevo grupo funcional, normalmente es
el de facilitar que en la estructura de la molécula
precursora (sintón, molécula intermedia, equivalente sintético) una posterior operación sintética, que podría
ser por ejemplo:
Una simple
desconexión, ya que el grupo funcional adicionado podría estabilizar la
estructura del sintón resultante de la desconexión, activar o desactivar la
molécula para alguna otra
reacción
química de la molécula.
Remoción de Grupo Funcional (RGF)
Esta
operación sintética de transformación, permite proponer que en la molécula
precursora a partir
de la cual se la preparará
la MOb
, se suprima un grupo
funcional, el mismo que
en la etapa de síntesis tendrá que introducirse en la
estructura de
la MOb
,
a través de
algún tipo de reacción, como ser por ejemplo, adición,
transposición, etc.
Sintón. En general se llama así, a la especie química que resulta casi siempre de una desconexión de
algún enlace de
la MOb. Este fragmento puede poseer una carga negativa o positiva o ser
un diradical, que podrían estar totalmente justificados por la estructura que soportan las cargas o contienen
los electrones no apareados. Estos son los denominados sintones lógicos, o que la estructura resultante de
la desconexión, presente un especie química que no
justifique plenamente el tipo de carga, a los que se
denomina sintones
“ilógicos” o sintones “anómalos”. Si el sintón
resultante es quiral, se denomina
Quirón.
Equivalente sintético (molécula
precursora). En
todo caso un sintón es una especie química que no
puede ser utilizado
directamente en una reacción química, unas veces debido a su inestabilidad y
otras
a que es una especie que no existe, para ello será necesario efectuar
previamente un proceso de abstracción
sobre la estructura del sintón, para
llegar a justificar su existencia a través de un equivalente sintético. De
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
modo
que este último, el equivalente sintético, o molécula precursora, es la molécula
y actúa como los sintones generados por la desconexión
efectuada en
la MOb.
real que contiene
CAPITULO 2
ESTRATEGIA GENERAL DEL MÉTODO
DE LAS DESCONEXIONES
“El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un
explorador fuertemente inclinado a
especular, imaginar e incluso crear”. E.J. Corey. Premio Nobel
de Química 1990 Como
ya se tiene
manifestado, el método de las desconexiones es una consecuencia
directa del análisis retrosintético, razón
por la cual, se podrá convenir que el esquema que a continuación se detalla, en
la Fig. 2, resumen en
toda su dimensión a la
estrategia utilizada en el método de las desconexiones o del sintón, cuando es
aplicado a la planificación de un diseño de síntesis para una determinada molécula a ser sintetizada (MOb).
Fig. 2 Etapas del método de las desconexiones [3]
2.1. Principios
generales para la formación de enlaces C-C
Para
elaborar un buen diseño de síntesis, para una molécula objetivo, se debe tomar
siguientes principios generales:
en cuenta los
1. La síntesis debe contener el
menor número posible de etapas o pasos. Puesto que se cumple la
siguiente sentencia: A mayor número de etapas, menor rendimiento global
2. La funcionalidad requerida
para una desconexión, debe ser introducida en el esqueleto carbonado a
medida
que éste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda la molécula
al final de la
síntesis.
3. En la mayoría de las
siguientes alternativas [4] :
reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden presentar las
a. Los dos átomo de carbono que
se unen, ya tienen alguna funcionalidad
Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos
b. Uno de los átomos de carbono
grupo funcional.
funcionalizados
tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un
Fig. 4 Formación de enlace entre un carbono
funcionalizado y otro a a un grupo funcional
4. Las reacciones de formación
de enlaces carbono-carbono, más importantes en síntesis, implican la
interacción
de un carbono nucleófilo (cargado
negativamente, dador de electrones)
y un carbono
electrófilo (cargado
positivamente, aceptor de electrones).
Las reacciones radicalarias son poco
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
importantes en síntesis; por ello en
heterolítico.
sentido retrosintético las desconexiones más importante son del tipo
Fig. 5. Desconexión heterolítica de enlaces carbono-carbono
Ejemplos:
Los sintones electrofílicos (a) y nucleofílicos (d) se clasificación atendiendo
átomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal
ipso a
b
g
la posición relativa del
d
Centro reactivo
Carbono
ipso (C1)
Carbono a (C2)
Carbono b (C3)
Carbono g (C4)
Tipo de sintón
d1 o a1
d2 o
a2
d3 o a3
d4 o a4
Denominación
d0
d1
alquil a
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
a3
a1
a0
alquil d
d2
Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente
En
sintético
consecuencia, se puede concluir que:
¨ Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3-,
(a) y alquil (d).
se denominan alquilantes y se clasifican como alquil
¨ Sintones en los que el centro reactivo es el propio
a0.
heteroátomo del grupo funcional se denominan d0 y
¨ Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional
(d) o (a) ipso.
principal es el centro reactivo, se denominan
La
combinación de los equivalentes sintéticos de un sintón (d) y uno (a) produce, en
las condiciones
adecuadas, un enlace carbono-carbono. Los sintones d0 y a0 dan lugar, por el contrario, a enlaces
carbono-carbono o heteroátomo - heteroátomo.
Fig. 7. Distancias
difuncionales en
la MOb.
Cuando
reaccionan sintones alquil (a) +
sintones alquil (d), los productos
obtenidos no presentan
funcionalidad. En cambio en cualquier otra combinación
posible se tendrán productos con alguna
funcionalidad.
2.2. Reglas para una buena Estrategia
1. En las moléculas
polifuncionales, los sintones deben contener más de un grupo funcional
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
2. Los compuestos monocíclicos
pueden provenir de la combinación intramolecular de un sistema de
cadena abierta que contenga un carbono dador
(d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.
3. Las reacciones entre un
centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cíclicos
compuestos espirocíclicos, anillos fusionados o anillos puente.
originan
2.3 Sintones más usuales en la síntesis
2.3.1. Sintones electrófilos.
Los sintones más comunes, que
recurrentemente se utilizan en la síntesis de un gran número de
compuestos orgánicos son los siguientes:
¨ Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
¨ Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
¨ Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C-N
¨ Sintones a2 derivados de alfa-carbonilos y
epóxidos
¨ Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos
¨ Carbenos
2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Corresponden
al sintón R+
a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs,
sustitución nucleofílica (SN1 o SN2).
b) RCl/AlCl3.
SO3F). La principal aplicación de estos reactivos es la reacción de
Aplicación en la reacción de Friedel – Crafts.
c) R3O+BF4-, R3S+X- (R = Me, Et). Las sales de
alquilantes enérgicos.
trialquiloxonio y de trialquilsulfonio son también
2.3.1.2. Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
Sintón a1
Equivalentes sintéticos
a)
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
b)
2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:
Sintón a1
Equivalentes sintéticos
a)
b)
2.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y
epóxidos
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Sintón a2
Equivalentes sintéticos
a)
b)
2.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos:
Sintón a3
Equivalentes sintéticos
a)
b)
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
2.3.1.6.
Carbenos
No son clasificables según lo expuesto
electrones. Muy
reactivas como electrófilos
anteriormente. Son especies neutras, pero deficientes en
Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos,
epóxidos o con moléculas aromáticas
ricas en electrones.
con carbonilos cetónicos para generar
2.3.2. Sintones nucleófilos
¨ Sintones
alquil d, derivados de organometálicos
¨ Sintones
d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones
estabilizados por P o S.
¨ Sintones
d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos
aceptores mesómeros.
¨ Sintones
d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia.
2.3.2.1. Sintones
Corresponden al
a)
alquil d, derivados de organometálicos
sintón R- los siguientes
equivalentes sintéticos:
Magnesianos de Grignard: RMgX
b) Organolíticos: RLi
c)Organocúpricos; R2CuLi
Otras reacciones
(Reactivo de Gilman)
de interés, en las que participa el reactivo de Grignard son las siguientes:
d) Organozinc: RZnCl (ampliamente utilizado en
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la reacción de Reformatsky)
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis de
2.3.1.2. Sintones
por P o S
Reformatsky
d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones
estabilizados
Aniones Alquinilo:
como equivalentes
de sintones d1
Utilidad sintética:
Aniones nitroalquilo
como
equivalentes sintéticos de sintones d1
Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de hidrógeno (HCN) o sus sales (NaCN).
Puesto que el nitrilo es hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como el equivalente sintético del
sintón d1 “ilógico” HOOC-.
Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos
de sintones d1
Anión DIMSIL
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Sintones
alquiliden
Obtención:
2.3.1.3. Sintones d2 derivados de
mesoméricos
El orden de activación de los
-CR=NR2+
carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores
diferentes grupos es como sigue:
> -COR > -CN> -COOR > -CR=NR > -Ph > -CH=CR2
Para la
formación del carbanión, se precisa la presencia de una base cuyo ácido
conjugado tenga un pKa mayor que la del ácido a ionizar.
Además, para que
equivalente de base
a) Sintones derivados de
la desprotonación se produzca de forma completa se necesita un
carbanión estabilizado por un grupo –M (pKa = 10 – 27):
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo aldehído:
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona:
Las cetonas se
pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por
tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con
dibutilboriltrifluorometanosulfonato
(Bu2BSO3CF3).
Otros equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona, son las enaminas. Igualmente se
puede controlar la
enolización hacia el carbono menos sustituido, variando el volumen de la amina
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
secundaria cíclica, utilizada para la formación de la enamina.
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo éster o nitrilo
b) Sintones procedentes de
carbaniones estabilizados por dos grupos –M
¨ Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la
malónicos.
¨ La ionización se realiza casi cuantitativamente por
acetilacetona y los pKa = 13 -14 de los sistemas
tratamiento con NaOR/ROH (pKa = 18).
¨ El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11),
elevado.
Sintón y equivalente
provoca la desprotonación en un grado
sintético
Formación del carbanión
Un
grupo mesomérico éster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanión
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en un
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
equivalente sintético, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse [5] y de este modo producir sintones,
cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola desconexión.
2.3.1.4.
Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia
CAPÍTULO 3
FORMACIÓN Y DESCONEXIÓN DE
ENLACES C-X (HETEROÁTOMO)
“Muchas de
las cosas que he hecho, y que creo que son motivo de satisfacción han supuesto,
no
cadenas lógicas, sino razonamientos en los que existía (precisamente) un vacío en la cadena, y yo he sabido
dar este salto al vacío …”. D.H.R. Barton (Premio Nóbel de Química 1969. 3.1. Formación y desconexiones
de un grupo C-X
3.1.1. Carbono electrófilo y oxígeno
Esta desconexión
nucleófilo
es muy común en los éteres y los alcoholes.
¨ Proponer un diseño de síntesis, para
asequibles.
la MOb.
10 a
partir de materiales
¨ Para escribir el diseño de síntesis es suficiente seguir el sentido de las flechas de
simples y
reacción.
El proceso de análisis retrosintético de
la MOb 10, que es un éter no simétrico, da otra
posibilidad de desconexión, la misma generaría el equivalente sintético,
bromo benceno, pero el halógeno
de esta estructura no podría ser desplazado por
SN por un grupo metóxido sin que existan otros grupos
fuertemente desactivadores en el anillo bencénico. Por tal razón se desestima esta posible desconexión.
Alternativamente,
el fenol puede ser tratado con sulfato de dimetilo (Me2SO4)/NaOH,
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para obtener
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
la MOb.10
¨ En los alcoholes, la desconexión C-X, es decir C-O, orienta a la
preparación de los mismos a
partir de moléculas precursoras alifáticas, las
cuales se hidratan por catálisis ácida, o por oximercuración
–
desmercuración, para originar productos del tipo
Markovnikov
y la hidroboración si los alcoholes son alcoholes anti Markovnikov.
¨ Los ésteres y anhídridos, derivados del ácido
carboxílico, también pueden presentar la
desconexión C- O. En este caso se podría decir que la desconexión es acilo – oxígeno.
3.1.2. Carbono electrófilo y azufre nucleófilo o carbono nucleófilo y azufre electrófilo
Los sulfuros (tioéteres) se pueden obtener, también
por un esquema del tipo carbono
electrófilo y azufre nucleófilo. En cambio
las sulfotas requieren para su formación un carbono nucleófilo
y un azufre
electrófilo. Los sulfóxido son resultado de la oxidación de los
sulfuros o reducción de las sulfotas, como puede
¨ ¿Cuál es el plan de síntesis más consistente, para
verse en el esquema
la MOb
11?
Los tioéteres, tienen una reactividad
similar a los éteres, por lo que su síntesis, también puede encararse
por la reacción de Williamson, como se muestra en el diseño de síntesis adjunto
3.1.3. Formación y desconexión de enlaces carbono -
halógeno
La variedad de reacciones de formación de enlaces carbono – halógeno, permite
de desconexiones posibles para este tipo de enlaces:
¨ Carbono electrófilo y halógeno
nucleófilo.
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vislumbrar tres tipos
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
¨ Carbono nucleófilo y halógeno
electrófilo.
¨ Carbono y halógeno radicalarios.
3.1.4. Formación y desconexión de
enlaces carbono - nitrógeno
El
nitrógeno forma con el átomo de carbono enlaces sencillos (aminas), dobles
(iminas) y triples
(nitrilos). Además el nitrógeno puede llegar a ser
tetravalente en ciertas condiciones (sal de amonio
cuaternario) debido a la alquilación de aminas terciarias.
Por
otro lado, existen dos tipos de métodos de formación de enlaces carbono-nitrógeno
los enlaces sencillos y dobles:
¨ Carbono electrófilo y
que afectan a
nitrógeno nucleófilo.
Aminas:
Amidas:
Proponer
un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para
la MOb
12
Imino derivados:
La desconexión del enlace doble
C=N, es aplicable a iminas, oximas, hidrazonas, etc., que se
obtienen entre
un aldehído o cetona con el correspondiente compuesto amínico.
Para mejorar las estrategias de síntesis de compuestos
que contienen enlaces C-N, será necesario
recordar además, las interconversiones utilizadas en la síntesis de
la MOb 13
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Otras
formas de formar enlaces C-N, de aminas primarias, son las siguientes:
3.1.5. Carbono nucleófilo y nitrógeno
electrófilo:
Esta situación se presenta en los compuestos aromáticos, donde el anillo bencénico está unido a grupos:
-NO2, NO, N2X.. Estos enlaces C-N, se forman por sustitución electrofílica aromática SEAr.
3.2. Desconexión de dos grupos C-X
3.2.1. Compuestos 1,1 –
difuncionalizados
3.2.2. Compuestos 1,2 – Difuncionalizados
3.2.3. Compuestos 1,3-Difuncionalizados:
CAPÍTULO 4.
DESCONEXIÓN C-C-, VÍA
LA DESCONEXIÓN
DE
UN GRUPO FUNCIONAL
“
La Síntesis
Orgánica
es fuente de emoción provocación y aventura y puede ser
también un noble arte”. R. B.
Hoodward. 4.1. Desconexión de alcoholes simples
En
la desconexión de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las más
4.1.1. Reacciones de Grignard y
otros organometálicos
4.1.2. Reacciones de reducción
sobre grupos carbonilo
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recurrentes:
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
4.1.3. Reacciones de los epóxidos, en medio ácido o
básico
Los
alcoholes, son las moléculas precursoras más versátiles, en la síntesis
orgánica, debido a la
amplia gama de posibilidades de transformación en otros
grupos funcionales. Por tal razón, se analizará la
síntesis de
la MOb 12 con cierto detalle.
Los
alcoholes terciarios MOb 15, que presentan dos sustituyentes idénticos, casi
siempre son
preparados a partir de la reacción de una molécula de éster y dos moléculas de un reactivo organometálico
de: Grignard. Esto implica, que los enlaces formados entre el éster y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c),
por lo que se desconecta por los enlaces indicados y los sintones que se forman
sugieren que los
equivalentes sintéticos son el éster correspondiente y el bromuro de etil magnesio
.
Si se desconectara por (a), la molécula precursora
tiene el resto aromático.
es una cetona alifática, y el Grignard
Alternativamente, al desconectarse por (b) o (c), la cetona precursora
el resto alquílico, como se puede observar.
es mixta y el Grignard contiene
4.2. Desconexión de olefinas simples
4.2.1. Reacciones de eliminación
La ruta que
utiliza el epóxido como molécula precursora, tiene el inconveniente de
producir un alqueno isomérico a
la
MOb
, por lo que no es recomendable.
4..2.2. La reacción de Mannich
4.2.3. La reacción de Wittig
La reacción es
La
altamente estereoselectiva, es decir es también regioespecífica
estereoselectividad (E/Z) de la reacción de Wittig, se puede observar en las
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siguientes
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
transformaciones:
Formación del iluro
1) Iluros estabilizados (Ph3P=CHR, R=COR’, COOMe,
trans.
Ar. C=C) dan mayoritariamente alquenos
2) Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-R, R= alquilo) dan
3) Los alquilidenfosfonatos ((RO)2PO=CHR) dan
4.2.4. Olefinas cis, a partir de precursores
predominantemente alquenos cis.
elevadas selectividades del alqueno trans
cíclicos
El alqueno atacado
en la ozonólisis, es el que se halla más rico en electrones. Recuérdese que el
oxígeno posee pares de electrones sin compartir
4.2. Desconexión de aril cetonas
Esta
desconexión, se halla relacionada con la reacción de Friedel – Crafts, tanto en
la acilación
intermolecular, así como en la ciclación intramolecular. Los reactivos acilantes, pueden ser, los haluros de
acilo, ácidos carboxílicos y anhídridos cíclicos.
4.4. Desconexiones de Ca- carbonílicos
El
carbono a de los compuestos que contienen
el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres,
dicetonas, diésteres, nitratos,
nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formación de enlace C-C.
Debido a la acidez de los Ha, éstos sufren un a-desprotonación
en presencia de una base adecuada, con
la consiguiente formación de un
carbanión.
La carga
negativa resultante sobre el Ca al C=O, es estabilizado por
mismo grupo carbonilo.
resonancia, por el
La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido conjugado
de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa
del compuesto carbonílico que posee Ha
acídicos.
pKa = 20
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MeO- pKa = 15
tBuOFormación
pKa = 19
del enolato desfavorable
pKa = 10
Formación
del enolato muy favorable
4.4.1. Formación de enolatos:
¨ El enolato cinético
Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa,
fácilmente accesibles para la desprotonación por
medio de una base típica
como es el LDA (pKa aprox 30)
El
LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleofílica, con
impedimento estérico
¨ Enolatos de ésteres:
Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base, el LDA puede ser problemático,
razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica (isopropilciclohexil amiduro de litio)
¨ Enolato termodinámico:
Una desprotonación reversible puede conducir a enolato más estables, lo cual ocurre
el C=C más substituido de la forma enólica.
Las condiciones típicas para formar enolatos
cuando se obtiene
termodinámicos son: RO-M+ en ROH como
solvente prótico (pKa del ROH = 15 a18)
Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y
para obtener enolatos regioquímicamente puros.
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purificados,
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Esto
puede realizarse por la formación de acetatos de enol y el sililenoléter
¨ Acetato
de enol:
¨ Sililenoléter:
¨ Enolatos a partir de enonas:
El enolato se genera por reducción a
¨ Enolatos
partir de la disolución. de un metal en amoniaco líquido
a partir de adición conjugada (1,4) en compuestos a,b – insaturado cetónicos:
¨ Enolatos a partir de
reducción de a-halocarbonilos
¨ Enolatos a partir de a, b insaturado cetonas
4.4.2. Equivalentes sintéticos de
varios enolatos
enolato
azaenolato
nitroalcano enolato
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
nitrilo enolato
Cetona, aldehído, éster, amida
Imina
Nitroalcano
Nitrilo
enol
Enol éter
Enol éster
Silil enol éter
enamina
La
formación de los equivalentes sintéticos del enol señalados, transcurre a
reacciones simples y de rendimiento alto:
través de
Formación de los silil enol éteres:
Los derivados del silil enol, también pueden
prepararse fácilmente a partir de ésteres y amidas. Los silil
enol éteres tienen que emplearse preferentemente en el caso de aldehídos, puesto que éstos enolizan con
bases fuertes induciéndose a la condensación aldólica.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Formación de enaminas:
La
regioselectividad, puede controlarse por la combinación adecuada de los
electrónicos y estéricos
Formación de enol éteres por
La
efectos
reducción de Birch:
regioselectividad de la reducción es controlada por efectos electrónicos
4.4.3. Alquilación de enolatos:
La
alquilación de enolatos, corresponde mayormente a una reacción con haluros de
alquilo y epóxidos:
Donde los haluros de alquilo y bencilo primarios son
buenos para la alquilación, los haluros de
alquilo secundario sólo en algunos
casos y los haluros de alquilo terciarios, básicamente no reaccionan
con los enolatos,
porque la reacción transcurre por un mecanismo
de sustitución nucleofílica bimolecular.
Por otro lado, la alquilación es incrementada por la polaridad de los solventes que
medio de reacción.
Alquilación de silil enoléteres, catalizada por ácidos de
Lewis. Alqulación SN1
Alquilación de enolatos de compuestos a, b insaturado carbonílicos:
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se utilizan como
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Transposición de Enonas de
Store-Danheiser:
¨ g-alquilación de cetonas
insaturadas en a,b
Alquilación de enaminas.
Se controla la monolaquilación y la formación del producto cinético, aprovechando el efecto
para lo cual se tiene que utilizar una amina secundaria, voluminosa como la morfolina
Por otro lado,
también quirales
las enaminas quirales, producen en
estérico,
la alquilación, cetonas alfa sustituidas
Alquil iminas: Las iminas, isoelectrónicas con las cetonas, pueden transformarse en enaminas, que
posteriormente pueden ser alquiladas o reaccionar con un reactivo electrófilo.
Las hidrazonas, isoelectrónicas de las cetonas,
seguidamente son alquiladas e hidrolizadas para
liberar la cetona
pueden formar enaminas que
¨ Los aniones de las hidrazonas son mucho más reactivos que los
aldehídos o cetonas.
correspondientes enolatos de
¨ Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad
en la hidrólisis final.
¨ Las hidrazonas quirales son utilizadas para la alquilación
RAMP/SAMP, son utilizadas en la síntesis
asimétrica)
.
CAPÍTULO 5.
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asimétrica (las hidrazonas
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
DESCONEXIONES LÓGICAS C-C, VÍA LA
DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
“Los problemas son oportunidades para demostrar lo que se
sabe”. C. F. Hebbel.
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
Las desconexiones para este modelo se efectúan según el siguiente análisis básico
tres tipos de compuestos, que responden a la relación 1,3 – dioxigenado:
La olefina,
de desconexiones de
también podría prepararse utilizando la reacción de Wittig.
La
condensación aldólica, se puede llevar por la acción de una base fuerte
disuelta en alcohol,
hasta la deshidratación de los aldoles formados, para
producir compuestos a,b insaturado carbonílicos. Por
tal razón también se puede proponer la desconexión
directa por el punto de instauración olefínico.
5.1.1. Compuestos
β-dicarbonílicos
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con
buenos rendimientos a través de reacciones de
condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos activos,
como ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos
alcalinos.
Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada,
utilizando una cetona y un éster. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen
buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en
el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster
Proponer un diseño de síntesis a partir de
materiales simples, para las siguientes moléculas:
MOb 16
MOb 17
MOb 18
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Aparentemente
las dos alternativas de desconexión (a) y (b), conducen a la condensación
Claisen para la formación de los enlaces
de
desconectados y los equivalentes sintéticos
MOb
16.
generados, permitirían formar
la
Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio básico de
la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de resonancia e
inductivos.
La desconexión
(a), en
la MOb
17, resulta ser la más apropiada en el
particular, puesto que conduce a equivalentes sintéticos simples y
asequibles
La mejor alternativa de desconexión
equivalentes sintéticos simétricos.
en
La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el
5.1.2.
la MOb
18, es
caso
la (b), debido a que conduce a
uso del formiato de etilo.
Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
Proponer
un plan de síntesis, que tenga consistencia técnica, para las siguientes
moléculas
MOb 19
MOb 20
La desconexión 1,3 –
diCO, conduce a un diéster en relación 1,6. Los mismos son fáciles de
reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiará un poco más atrás. Por tal razón se proporciona
un diseño de síntesis alternativo, en base a reacciones conocidas
Diseño al que sólo
rendimiento de la síntesis.
19,
Es posible
como se
se puede cuestionar el gran número de etapas, que en general disminuye el
pensar en otra desconexión 1, 3 – diCO
Muestra.
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para
la MOb
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La misma, requiere, que se garantice que la
ciclopentanona precursora, se transforme con
altos rendimientos
cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente
sintético
que llegaría a
ser el carbonato de dietilo.
Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de
la MOb , con la finalidad de
generar
condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexión, dentro
algún modelo
conocido.
Así,
puede consistir en
la
MOb
20 requiere de este tipo de estrategia, el control en
adicionar un grupo éster en la posición b al grupo cetónico,
que posteriormente sea fácil su remoción, sin que
este caso,
afecte mucho el rendimiento general de la
síntesis
5.1. 3. b-Hidroxicompuestos
La mejor desconexión en estas moléculas, es el enlace formado por los Ca y Cb,
respecto al grupo
carbonilo. Este tipo de compuestos son típicos productos de
las reacciones de condensación aldólica y
similares, razón por la cual un buen
diseño de síntesis para
la MOb
21, puede ser el siguiente:
La
reacción entre el formal- ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una
reacción de
condensación del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y no existe riesgo de autocondensación
del aldehído por efectos estéricos. La base que debe ser utilizada para formar los b- hidroxicarbonilos, tiene
que ser una base débil, para evitar la deshidratación de la función alcohol y
producir de este modo un
compuesto a, b insaturado carbonílico, que será el objeto de nuestro estudio en el próximo
párrafo
.5.1.4.
Compuestos a, b insaturado carbonílicos ( a, b insat.CO )
Los compuestos α,β-insaturados carbonílicos son fáciles de preparar por la deshidratación
de un compuestos β-hidroxicarbonílico, por lo que su desconexión pasa por funcionalizar la molécula
insaturada a un alcohol.
Toda vez que un compuesto carbonílico a, b insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al
correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible
desconectar la molécula
directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono b y un grupo -CH3 en el carbono
a.
La desconexión de
lo que permite luego
la MOb 23, se inicia con el éster cíclico (lactona), por ser el punto más crítico,
desconectarlo como un compuesto carbonílico a,b insaturado.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La desconexión convencional por el doble enlace de
la MOb 24, conduce a compuestos
con una
relación 1,5 – dicarbonílica, aspecto que se estudiará un poco más adelante. En
tal virtud un
diseño no convencional y aceptable utiliza la estrategia de la
dimedona, como molécula de partida o
intermedia, para preparar
la MOb 24
5.1.5. Control en las condensaciones de los
compuestos con grupos carbonilo
¨ autocondensación
¨ condensación intramolecular
¨ condensación cruzada
Idealmente, una
de las moléculas que reaccionan debería de enolizarse rápidamente, mientras
que la otra preferiblemente no debería tener Ha,
para. garantizar
que
no se formen otros subproductos
¨ Condensación de Mannich
Esta reacción permite obtener en el momento necesario en la ruta de síntesis, las cetonas vinílicas, que
por otros medios, presenta muchas dificultades su preparación. Este aspecto se ilustra con la síntesis de
la MOb 25:
¨ Activación de los grupos
Sistema no activado:
Sistema activado:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
¨ Enaminas
Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la
entre el compuesto carbonílico y una amina secundaria.
Análisis: En la síntesis de
la MOb
garantizar la formación del compuesto 1,3 diCO.
Síntesis: La enamina formada,
Mob
formación de una enamina,
26, se observa el uso adecuado de enaminas
para
permite su respectiva acilación, para llegar a
la
26
¨ Reducción de Birch
Esta reducción
se constituye en una buena alternativa, para preparar ciclohexenonas, como
puede observarse en la síntesis de
la
MOb
27:
Sin
embargo, debe recordarse que ciertos compuestos a,b-insaturado
carbonílicos, pueden ser
preparados por la reacción de Wittig y también a
través de la reacción de Reformatsky.
Proponer un plan
de síntesis, a partir de materiales simples para
la MOb
28.
Análisis: Se desconecta
inicialmente la lactona, seguida de la desconexión 1,3-diO. El compuesto
α,β-insaturado carbonílico (α,β- insat. CO), se obtiene por
la eliminación de
Hoffmann y la cetoamina, por la reacción de Mannich
Síntesis: La síntesis de
la Mob
28, es muy apropiado para
control que se debe ejercer sobre determinados centros de reacción
para
lograr las transformaciones
mostrar el
deseadas y necesarias
5.2. Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)
El
modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización
necesaria, a
compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos,
1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres,
1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.
Las
posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados
y nitrilos, que
pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos
capaces de adicionarse a compuestos
a,b-insaturado
carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El análisis fundamental de la
desconexión de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:
La elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la naturaleza de los grupos
R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor
estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios
para la formación de
la Molécula Objetivo. Asimismo, la activación del enolato deberá ser
adecuadamente controlada.
Las
reacciones que mayormente están vinculadas a la formación de compuestos 1,5reacción de adición conjugada de Michael y la reacción de anelación de Robinson.
Sintetizar las
MOb 29, 30 y
31, a
diCO, son la
partir de materiales simples y asequibles:
MOb 29
MOb 30
MOb 31
Análisis: El carbanión necesario para adicionarse al
compuesto a,bcarbonílico puede ser obtenido a partir del malonato de dietilo en
medio
básico. Lo que posteriormente obligará a una descarboxilación,
MOb
29
ataque del
insaturado
para llegar a
la
Síntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1–5, generalmente ocurre por el
nucleófilo que origina la cetona metílica, en medio básico
sobre el grupo formilo, por la mayor
reactividad de este último.
Análisis. Se inicia con la desconexión por el doble
relaciones dicarbonílicas que se forman
enlace de
la Mob
30 y continua con la
Síntesis. Se procede con una combinación de Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt ,
la reacción de Michael y la anelación de Robinson, para llegar a
la Mob 30
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis. La desconexión como 1,5-diCO de
la Mob 31, origina dos precursores, que requieren
una activación de la cetona para formar el
nucleófilo necesario para la reacción de Michael; para ello se
recurre a la formación de una enamina.
Las
cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reacción de
Diels-Alder, razón por la cual, si éstas son necesarias como sustrato en la reacción de adición de Michael, es
necesario prepararlas “in situ” y una
reacción muy útil para ello es la reacción de Mannich, como puede
verse en la síntesis de
la MOb
32.
Análisis. La desconexión 1,5-diCO, de
la MOb 32, genera un precursor como la cetona vinílica,
que deberá formarse por la reacción de Mannich,
seguida de la eliminación de Hoffmann para combinarse
con el cetoéster formado por la condensación de Claisen
Síntesis. La cetona vinílica, necesaria para la reacción (de Michael) con el cetoéster, se prepara,
combinando adecuadamente la reacción de Mannich, la eliminación de Hoffmann y la reacción de Michael.
La MOb 32, podría sufrir una ciclación intramolecular, si existiría
un catalizador básico (anelación de Robinson)
aún en el seno de la reacción
En
algunas oportunidades, la reacción de adición de Michael, permite formar
compuestos
cíclicos, particularmente si la reacción es intramolecular. Esta reacción recibe en realidad la designación de
“anelación de Robinson” ó
“Anillación de Robinson, como puede observarse en la síntesis de
la
MOb
33.
Análisis.
La Mob 33, presenta una estructura típica de los productos de “anelación de Robinsón”,
por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturación, lo que origina
precursores con modelos
dioxigenados típicos.
Síntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nucleófilo con el C 2º, lo que se consigue
por la formación de la enamina, con un grupo
amínico, suficientemente voluminoso. El producto se forma
como se indicó por la anelación p anillación de Robinson.
La anelación de Robinsón, también permite obtener compuestos cíclicos 1,
virtud, proponer un diseño de síntesis para
la MOb 34.
3-dicetonas. En tal
Análisis. La desconexión 1,3-diCO de
la Mob
34, origina una molécula precursora, con una
relación 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la desconexión por dos enlaces diferentes (a) y (b),
las mismas son viables.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. Se propone la síntesis, de
mecanismo mucho más consistente:
la Mob
34, tomando en cuenta la
desconexión (a), por ser el
CAPÍTULO 6
DESCONEXIONES ILÓGICAS C-C, VÍA
FUNCIONALES
“La inteligencia consiste no
conocimientos en la práctica”.
LA DESCONEXIÓN
DE
DOS GRUPOS
sólo en el conocimiento, sino también en la destreza de aplicar los
Aristóteles.
Todas
las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de
sintones
lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o
estructuras totalmente claras.
Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un conjunto bastante
significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy
específicas, por lo que es difícil
encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia individualmente.
6.1. Compuestos con relación 1,2 dioxigenado
6.1.1. Compuestos a-hidroxicarbonílicos
Los
compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a
funciones.
las dos
Esta operación
conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no
natural o ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes sintéticos pueden
ser aldehídos e ión acetiluro
respectivamente. El grupo acetileno terminal
con sales mercúricas en medio acido forma una metilcetona.
Esta reacción es
también útil si el grupo
acetileno es interno y además simétrico.
Un caso especial de α-hidroxicetonas son las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en
donde
los dos grupos R son aromáticos o heterociclos. Las benzoínas son
resultado de la autocondensación del
benzaldehído catalizada por iones
cianuro.
Las benzoínas pueden no ser simétricas, por ejemplo uno de los aldehídos,
puede ser un
aldehído piridínico. El ión cianuro no cataliza a los aldehídos
alifáticos, los cuales sufren el mismo
acoplamiento en
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
presencia de sales de tiazolio.
Las α-hidroxicetonas alifáticas,
pueden formarse a partir de la condensación de esteres
carboxílicos con sodio metálico
en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan
aciloínas y las reacciones de condensación pueden formarse de manera intramolecular e intermolecular.
La reducción bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de utilidad
sintética, debido a la aptitud de estos pinacoles de
participar de reacciones de transposición, denominada
transposición pinacolínica para producir ter-alquilcetonas.
Los
compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos que comprenden los
aldehidoácidos y los cetoácidos, tienen una gran importancia en la serie alifática y tanto por su relación
bioquímica con los oxácidos, como por las reacciones de síntesis que pueden producirse a partir de ellos o
de sus derivados, constituyen un importante
grupo de compuestos orgánicos, sobre los cuales se están
trabajando intensamente en los últimos tiempos.
Los ácidos α-hidroxicarboxilicos,
cuando son desconectados, también generan un sintón ilógico,
como el ión
cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrólisis básica, seguida de
neutralización, genera el
grupo carboxílico de los ácidos.
1,2-Dioles
Los 1,2-dioles,
tienen en las olefinas los mejores precursores para su preparación, sólo
dependerá de la estereoquímica del diol en cuestión, para recurrir a una de
las reacciones especificas
resumidas en el cuadro adjunto. En realidad los
epóxidos también permiten obtener otros compuestos 1,2
dioxigenados, cuando
es abierto por un nucleófilo como los alcóxidos por ejemplo.
Los aldehídos y
cetonas, también sirven como moléculas precursoras para preparar los
epóxidos, cuando son tratados con iluros de azufre.
Electrófilos “ilógicos”
Las
moléculas 1,2-dioxigenadas, también pueden construirse empleando electrófilos
ilógicos; los
reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonílicos
alfa-halogenados obtenidos por
halogenación de la forma enólica de un compuesto carbonílico.
La halogenación de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a que el halógeno
es un buen grupo saliente y puede sustituirse fácilmente con otros nucleófilos. El mecanismo de reacción
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
implica la formación de un enol termodinámico.
Sin
embargo, la halogenación de aldehídos y ácidos no resulta tan simple, debido a
rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenación muy interesantes.
Otro
método para obtener α-hidroxiácidos,
(reacción de Hell-Volhar-Zelinsky)
los bajos
consiste en la hidrólisis de α-haloácidos
6. 2. Modelo 1,4-dioxigenado
En este modelo, la desconexión también conduce a un sintón lógico y a otro sintón ilógico (no natural),
que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo
equivalente sintético, tiene que ser todavía reelaborado
adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.
6.2.1.
Compuestos 1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos
La
desconexión de estos sustratos puede conducir a:
a. Un sintón aniónico lógico y
un sintón catiónico ilógico
El equivalente sintético del anión es el ión enolato
o el mismo enol del compuesto carbonílico. En
cambio el equivalente sintético
para el carbocatión es el alfa halocarbonilo
b. Un sintón catiónico lógico y
un sintón aniónico ilógico
El
equivalente sintético del sintón catiónico lógico es el compuesto carbonílico
β– insaturado.
Un
α,
equivalente sintético para el sintón aniónico puede ser un anión o nitroalcano
6.2.1.2. Compuestos
1,4-cetoésteres
Los γcetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4- diácidos se pueden desconectar a un
sintón catiónico natural, cuyo equivalente sintético es un compuesto
carbonílico α, β
insaturado, y al sintón aniónico no natural (-)
COOR, cuyo equivalente sintético es el ion cianuro.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer un
moléculas:
diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las
siguientes
MOb 35
MOb 36
MOb 37
MOb 38
Análisis.
La Mob
35 puede desconectarse
según el modelo 1,4-diCO. La
ciclopentanona precursora, deberá de controlarse
para que su Cα, sea más nucleófilo, para una
reacción con alto rendimiento con el α.bromoacetona
llegar a
Síntesis. Se controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA,
la Mob 35
para
Análisis. El modelo 1,4-diCO, que presenta
la Mob 35, permite también encarar su
desconexión, tomando en cuenta la reacción de Michael, sobre una cetona vinílica, que se puede preparar
por la reacción de Mannich, seguida de la eliminación de Hoffmann.
Síntesis. La
última etapa, para llegar a
la Mob
35, requiere de la utilización de la reacción de
Nef.
El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reacción de Nef, razón
por la cual esta metodología solo es aplicable a
compuesto 1,4-cetoésteres, 1,4-cetocetonas y
1,4-cetoaldehidos.
Análisis El ácido carboxílico de
la MOb
desconectar por el epóxido, se debe entender
epoxidación, que el otro grupo.
36, debe transformarse en un grupo éster estable, luego
que el doble enlace del anillo es más
reactivo a la
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La desconexión α,β-insat CO, permite formar una estructura más fácil de
los modelo dioxigenados presentes en la molécula intermedia
desconectar por
Síntesis. El único cuidado que se debe tener en esta síntesis e la epoxidación del doble enlace
anular, más reactivo que el doble enlace
vinílico, luego las reacciones para llegar a la síntesis de
la
Mob 36, son conocidas en sus altos rendimientos.
Análisis: La desconexión de
la Mob
37, por (a) requiere que el enolato de la
ciclohexanona provenga de una enamina, de lo contrario se corre el riesgo de
que se produzca la
reacción de epoxidación de Darzens.
La desconexión por
(b), también podría generar un electrófilo ilógico, el ión CN- . Y la cetona
vinílica requerida, puede prepararse por la reacción de Mannich, seguida de
una reacción de
eliminación de Hofmann. Ambas desconexiones son muy útiles
para
probarlas en el laboratorio
Síntesis: Se sigue la desconexión
grupo éster de Mob 37
(a). La hidrólisis al final debe ser controlada, para no afectar al
Análisis: La mejor opción es la funcionalización del anillo pequeño de
la Mob 38,, para
iniciar con la desconexión, que origina un precursor 1,4-diCO y cuyo tratamiento ya se ha estudiado varias
veces
Síntesis. Se recurre nuevamente a la enamina de la ciclohexanona, para desplazar el halógeno de
la cetona. El compuesto 1,4- diCO formado, se cicla en medio básico.
6.2.1.3. Compuestos g-hidroxicarbonílicos
Un compuesto
γ-hidroxicarbonílico corresponde al modelo 1,4-diO, razón por la cual,
la desconexión del mismo, proporciona un sintón aniónico lógico y un sintón
catiónico ilógico, cuyo
equivalente sintético puede ser un epóxido
Como podría sintetizarse la
siguiente molécula?
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 39
Análisis. La desconexión del modelo γ-hidroxi carbonílico, Mob 39, origina la
ciclohexanona como
molécula precursora y un epóxido aromático. Se tiene que buscar el enol o enolato
de la cetona, que active su
Cα, para aperturar el epóxido
por el lado menos impedido.
Síntesis. El silienol éter, es un potente nucleófilo, capaz
menos protegido, en medio ácido y
catalizado por sal de Ti (IV).
6.2.2. Otras
de atacar a un epóxido por el lado
estrategias que utilizan sintones “ilógicos”
6.2.2.1. Adición de triple enlace
La adición de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones
permite trabajar con una desconexión basada en la química de los acetiluros.
Proponer
un plan de síntesis para
la MOb
oxigenadas en posición 1,4,
40:
Análisis. Una primera IGF en
la Mob
40, permite comprender la adición necesaria
de
instauraciones hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que combinarse
necesariamente con dos
precursores carbonílicos.
Síntesis. El diacetiluro o acetiluro
diferentes, se hidrogenan la molécula intermedia
por etapas, se combina con moléculas de aldehídos
formada y seguidamente se oxida los grupos alcohol del mismo,
Las
al compuesto dicetónico, Mob 40.
γ-lactonas, pueden también prepararse de manera análoga, como se muestra a
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como
continuación:
grupo activante
La
adición del grupo COOR, además de activar el sintón aniónico, facilita la
molécula 1,4 diX.
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desconexión de una
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Sintetizar
la MOb
41, a
partir de materiales
simples:
Análisis.
La Mob 41, es transformada en un γ-hidroxicarbonílico y se adiciona
un grupo éster en el Cα de la molécula precursora, para luego
desconectar como 1,4-diO. Los
siguientes pasos ya son conocidos.
Síntesis. El acetoacetato de etilo es un nucleófilo que abre al
éster se hidroliza y descarboxila para llegar a
la Mob 41
Proponer un
epóxido en medio básico. El grupo
plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 42
MOb 43
MOb 44
MOb 45
MOb 46
MOb 47
Análisis. La desconexión 1,3-diO de
la Mob 42, conduce a un precursor 1,4-diCO, que
puede desconectarse convencionalmente o previo un IGF de la
misma, transformarlo en una estructura
precursora, que por la oxidación de Wacker, forme el compuesto dicarbonilico.
Oxidación de Wacker:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. El
básico, para formar
bromuro de alilo alquila el aldehído, el producto se oxida y luego se cicla en
la MOb 42 [6]
medio
Análisis. La lactona, Mob 43, se abre, para originar un γ-hidroxiácido, que por IGFs, llega
a un 1,4-cetoéster, que se desconecta conforme al modelo. La ciclohexenona se forma por la anelación de
Robinsón y la 1,5-diCO se prepara a partir de la reacción de Michael
Síntesis. La
enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria
voluminosa. El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelación de Robinson y luego
en medio básico se hace
reaccionar con el α bromo éster. El compuesto dicetónico resultante se reduce con LiAlH4 y luego en
medio ácido se forma la lactona Mob 43
Análisis. El primer IGF de
la Mob
44, lo transforma en el
precursor 1,3-diCO, la
desconexión de esta última molécula, genera un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se continúa con la
desconexión indicada, que requerirá el uso de un bromuro de alilo.
sintetizar
Síntesis. Es una secuencia de condensaciones del tipo
la Mob 44.
aldólico o la de Claisen. Para llegar a
Análisis: La desconexión de la función lactona
de
la MOb
45,
inicia la serie de
desconexiones La funcionalización del grupo oxidrilo al carbonilo, permite luego se proceda con la reacción
de Michael y la anelación de Robinsón.
Síntesis: Todas las reacciones utilizadas, está vinculadas a las condensación de Michael, anelación de
Robinson y la reacción de formación de ésteres de Fischer, permite obtener la lactona, es decir
la
MOb 45.
Análisis. Se sigue la desconexión 1,4-diCO, porque permite dividir en dos partes
la
MOb
46. Se continúa con la desconexión 1,3- diCO, seguido de
la desconexión
α,β-insaturado CO, para finalizar con la desconexión retroNef.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. El nucleófilo del nitroareno, se adiciona según Michael a
la ciclopentanona
α,β-insaturada. El grupo nitro se transforma en C=O,
por la reacción de Nef. El compuesto
dicarbonilico se hace reaccionar con el
enolato del propanoato de etilo, se sigue con la reacción de
Dieckmann, y las reacciones necesarias para llegar a
la MOb. 46.
Análisis.
La MOb
47, es un polialcohol, que
por un IGF, se transforma en grupo
oxigenados adecuados, para mostrar que
existen 2 relaciones 1,4-diCO y una 1,5-diCO, que no es posible
aplicarlo porla imposibilidad de ubicar un doble enlace conjugado con un C=O. Se desconecta por ambos
1,4-diCO y se continúa con los IGfs necesarios hasta llegar a materiales
de partida simples, como el
benceno y el anhídrido malónico
Síntesis. La síntesis de
la MOb 47, no requiere de ninguna estrategia extraordinaria,
como puede verse, las reacciones involucradas en la misma son, aquellas conocidas y
para las cuales los
mecanismos y rendimientos en el laboratorio son manejables positivamente. Así se puede partir del benceno
y el anhídrido malónico
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
Otro
método que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la
ruptura oxidativa de
enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos,
que variarán de acuerdo a las condiciones de
reacción. Así, la ozonólisis,
seguida del dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, del peróxido de
hidrogeno ácidos y del borohidruro de sodio alcoholes.
La
estrategia, consiste en la reconexión de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehídos,
cetonas o
ácidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el correspondiente alqueno del
cual se
supone derivaron por la reacción de ozonólisis.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes
moléculas :
MOb 48:
MOb 49:
Análisis.
La MOb 48 es un éter olefínico no simétrico y con el grupo aldehído en un
extremo, razón por la cual, se puede asumir que el mismo es resultado de la apertura de un doble enlace por
ozonólisis seguido de la reacción con Me2S.
El doble enlace del precursor se funcionaliza a un alquino
interno etéreo simétrico.
Los éteres son resultado de la
aplicación de la síntesis de Williamson y el diol de la reacción del
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
diacetiluro sobre aldehídos, como material de partida.
Síntesis. El diacetiluro se consigue con un exceso de sodamida, que
dar el alcohol, que se eterifica por Williamson.
El alquino se reduce a alqueno, que
el aldehído.
actúa son formaldehído, para
es abierto por Ozonólisis, seguido de reacción con Me2S para formar
Análisis. El grupo ácido carboxílico de
la
MOb
49, puede orientar hacia una reconexión
olefínica.
La molécula precursora se funcionaliza a un grupo acetileno interno, lo que hace vislumbrar la reacción
de un diacetiluro sobre dos moles de un α, β-insaturado CO, que se
consigue por la
condensación aldólica del formaldehído con la acetona en medio básico.
Síntesis. El acetiluro se puede preparar con nBuLi de manera secuencial, cuando se requiera de
dicho grupo para adicionarse según Michael al compuesto α,β-insaturado CO. El intermedio se
reduce a alcohol con
NaHB4, y el acetileno se reduce hasta el alqueno, que será tratado
por ozonólisis
oxidativa, para formar
la MOb. 49
PROBLEMAS
Proponer
un plan de síntesis, partiendo de materiales simples y económicos, para cada
siguientes moléculas:
1
2
3
4
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una de las
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
5
5
7
8
9
19
11
12
13
14
15
16
CAPÍTULO 7
COMPUESTOS
1,6-DIFUNCIONALIZADOS
“La verdadera grandeza de la ciencia acaba valorándose por su
utilidad”. G. Marañón
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexión para su
respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien
combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en
general forma como productos,
aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción de Birch de anillos
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
bencénicos, que igualmente genera productos olefínicos de seis eslabones
7.1. Compuestos 1,6 dioxigenados
La
ozonólisis nuevamente es la reacción mas adecuada para romper el doble enlace
compuestos carbonílicos diversos, en función de las condiciones de
la reacción.
Proponer
y formar
un diseño de síntesis para las siguientes moléculas orgánicas:
MOb
50
MOb
51
MOb
52
MOb
53
MOb
54
MOb
55
Análisis: Se desconecta por la función lactona de
la MOb 50, la molécula precursora
formada, a su vez, se plantea su formación a partir
del diácido carboxílico en posición 1-6. Los cuales se
reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reacción de ozonólisis oxidativa.
El alqueno formado es
un típico aducto de de Diels –Alder, entre el ciclopentadieno y el
crotonaldehido
Síntesis: La reacción de Diels-Alder
entre el ciplopentadieno y el aldehído
α,β-insaturado, proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonólisis
oxidativa, previa una reacción de protección del grupo aldehído, que
posteriormente se desprotege, para
ser reducido a la función alcohol.
Este alcohol, reacción
con el grupo éster en medio ácido, para formar la lactona deseada, MOb 50
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis: Se proyecta la molécula precursora de
la MOb 51, hacia un diácido, el cual
pudo haberse obtenido por ozonólisis oxidativa a partir de una molécula olefínica de seis eslabones.
El éter por sucesivas IGFs, se funcionaliza a un compuesto carboxílico, resultado de la hidrólisis ácida de
una función anhídrido. Este último, es un aducto típico de la ciclación de Diels-Alder
Síntesis. Por la reacción de Diels-Alder, se forma el aducto anhídrido cíclico, que luego de ser
hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en éteres. El ciclohexeno
se
abre por ozonólisis oxidativa y los grupo ácidos reaccionan en medio ´-acido
con el alcohol metílico
para transformarse en
la MOb 51
Análisis: Inicialmente se desconecta
la MOb
52,
siguiendo el modelo
α,β-insat. CO, originándose así, una molécula precursora con relación 1,6-diCO, que puede ser
reconectado a un hexacicloalqueno disustituído, que se funcionaliza a otra molécula α,β-insat
CO para su desconexión y la generación de un equivalente sintético con relación 1,5-diCO.
Esta
molécula precursora, se continúa desconectando y aplicando IGFs relativamente
llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el alcohol etílico.
sencillos hasta
Síntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio básico y
etanol, se condensa con el etanal. Al producto, α, β-insat CO
formado, se adiciona el enolato
de la butanona, el mismo medio básico permite la ciclación intramolecular.
Luego el C=O se transforma en –CH2, por reducción. El cicloalqueno producido se abre por ozonólisis en
Me2S. Y nuevamente se cicla en medio básico para obtener
la MOb 52.
Análisis: Se empieza por la desconexión de las lactonas de
la MOb 53, El precursor
generado presenta varias relaciones di Oxigenadas, se toma la reconexión del 1,6-dicarboxílico y los grupos
de esta molécula se estabilizan, como cetona y éster respectivamente. Ahora se procede a una desconexión
retro Diels-Alder. En el dienófilo se desconecta por el doble enlace. La butanona se prepara a partir de un
acetileno terminal y éste último a partir de un haluro de etilo y acetiluro sódico
Síntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por ozonólisis oxidativa, La hidrólisis ácida
del grupo éster que queda y la correspondiente formación del hidrato
cetónico, es suficiente para la
formación de las lactonas y el correspondiente cierre del ciclo, para producir
la MOb 53.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis: La desconexión por el doble
enlace de
la MOb
54, permite generar un
precursor con relación 1,6-diCO, que puede ser reconectado para formar un ciclohexeno, aducto típico en
las reacciones de Diels-Alder, por lo cual se ejercita un
retro-D-A, para llegar a los materiales de partida
simples.
· Síntesis: La reacción de Diels-Alder
entre dos moléculas de 2-metil butadieno, forma un
aducto que con HMCPBA forma un epóxido con el centro más reactivo.
· Por
hidrólisis ácida del epóxido se forma un diol que es oxidado por ácido
compuesto 1,6-diCO.
periódico, hacia un
· Se
protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa,
condensación en medio ácido, se calienta el sistema y se obtiene
la MOb 54
para
Análisis: La síntesis de
la MOb 55.
la MOb
53, permite proponer las
Síntesis. Las reacciones que se indican ya fueron
para una
desconexiones que se detallan,
estudiadas, en la síntesis de
la
MOb
53.
7.2. Oxidación de Baeyer–Villiger
Asimismo,
otra reacción asociada a la estrategia de reconexión, es la oxidación de
cetonas por
peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En
cetonas cíclicas, la oxidación con
perácidos, genera lactonas.
Los grupos unidos a las cetonas asimétricas,, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos
literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo
carbonilo y el grupo migrante, produciéndose así,
un éster o una lactona.
Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos
para la oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.
Sin
embargo hay estructuras especiales donde
el alqueno puede ser protegido por un sustituyente
cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.
……
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La
aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger,
es como
sigue:
H >
Ph > alquilo 3º > cicloalquilo >
Proponer
alquilo 2º > alquilo 1º > Me
un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 56
L-Dopa
….
MOb 57
….
MOb 58
MOb 59
MOb 60
MOb 61
Análisis. El grupo alfa
amino ácido, de
la MOb
56, es posible prepararlo por la
reacción de Strecker y también uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden
ser resultado de la
hidrólisis de un éster, formado por la oxidación de Baeyer
–Villiger, sobre una función cetona El resto de
IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones básicas
Síntesis. Para la formación del
Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La
síntesis de Strecker,
de alfa amino ácidos, seguido de la oxidación de Baeyer-Villiger y la posterior
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
hidrólisis ácida del grupo éster conduce a la formación satisfactoria de
la MOb
56.
Análisis.
La MOb 57 es un alcohol terciario, por lo que puede preparárselo a partir de un
éster y un exceso de Grignard, la molécula precursora formada, es un compuesto 1,6-diCO, por lo que se
recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una cetona.
Esta cetona bicíclica, se funcionaliza
aducto de Diels-Alder.
con un punto de insaturación para conseguir una estructura de un
El grupo carbonilo se puede formar a
de Nef
partir de un compuesto que contiene un grupo nitro, por la reacción
Síntesis. Se parte de la reacción de Diels-Alder de un
ciclohexadieno y un nitroetileno. El
aducto formado se satura, para proceder a
la oxidación de Baeyer-Villiger, la apertura de la lactona y la
esterificación
del grupo ácido, forman un intermediario que puede ser luego tratado con un
exceso de
Bromuro de fenilmetilo, para obtener
la MOb 57
Análisis. En
la MOb
58, el doble enlace,
atacado por un perácido para formar un epóxido.
conjugado con un grupo C=O, puede ser
Sin embargo cuando existe una protección del doble enlace con un grupo voluminoso cercano, puede
evitarse esta reacción y sólo la oxidación de Baeyer- Villiger, afectará al C=O cetónico
grupo
Síntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser
bencilo (Bn).
El grupo nitro del dienófilo, se
B-V y así arribar a
la MOb
protegido por la utilización del
oxida a grupo C=O, por la reacción de Nef, para luego ser oxidado por
58.
Análisis. Se procede a desconectar
la MOb
59 como 1,3-diCO, lo que
origina un
precursor 1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se
adiciona un grupo –COOEt, para activar el
Cα, y así desplazar un haluro de
un γ.haloéster. Nuevamente se genera un intermedio o
precursor 1,3- diCO, que al ser desconectado, genera una nueva estructura 1,6-diCO, que ahora es posible
reconectarla para llegar al ciclohexeno como material de partida.
Síntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la molécula precursora que
luego de reaccionar con el γ-bromoéster, origina una molécula que fácilmente se transforma, luego de
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
una reacción de Dieckmann, en
la MOb
59
Análisis. Se supone, que la formación de
la MOb
60, se da por la reacción
de
Baeyer-Villiger. El precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo
que genera un equivalente
sintético α,β-insat.CO, que desconectado forma la molécula precursora. con relación 1,4-diCO.
La desconexión de esta última, vislumbra los materiales de partida.
Síntesis. El enlato del acetaldehído se combina con el
α-bromocetona, para formar una
molécula 1,4-diCO, que en medio básico y
EtOH, se condensa para formar una ciclopentanona con
insaturación
α,β. Con la reacción de Simonns-Schmidt, se forma el ciclopropano y
una
posterior, oxidación de Baeyer- Villiger produce
la MOb 60.
Análisis. Se asume que
Baeyer-Villiger de una ciclopentanona.
la
MOb
61, fue formada por una reacción de oxidación de
Funcionalizada esta molécula, permite desconectarla como un α, β- insat CO, que puede
obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de partida simples y asequibles.
Síntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por reducir
el nitrilo a CHO con
DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por anillación (o anelación) de
Robinson y posterior saturación, proporcione la ciclopentanona adecuada para oxidarla por el procedimiento
de Baeyer-Villiger, para formar
la MOb 61.
7.3. Transposición de Beckmann.
La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman, produce una amida
o latama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente. Para mejorar el rendimiento de este tipo
de reacciones se han
estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios
ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo
constituyen, el TCT/DMF,
DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN y el ZnO.
TCT:
Triclorotriazina
…………
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
DAST:
Trifluoruro de dietilaminosulfuro
La
aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer –
Proponer un diseño de síntesis para cada una de las
Villiger.
siguientes moléculas:
MOb 62
MOb 63
MOb 64
Análisis.
La MOb
Beckmann de una oxima.
Las desconexiones posteriores del la
con
62 es
una amida que podría prepararse por el
reordenamiento de
cetona aromática conducen a materiales de partida simples.
Síntesis. La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su posterior tratamiento
una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la amida aromática MOb 62.
Análisis. La
estrategia de síntesis de
la MOb
63, se inicia
tratándola como una
lactama formada por la transposición de Beckmann de una
oxima. El resto de desconexiones sencillas
conducen a un ciclohexeno como material de partida para la síntesis.
Síntesis. La síntesis de MOb
cuidado especial.
63, según la estrategia asumida, no presente ninguna reacción de
La última reacción, muestra el uso adecuado de la reacción de
formación de lactamas
Análisis. La estrategia del
reordenamiento de Beckmann, para la
reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexión de
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
la MOb
64, simplifica ampliamente
la síntesis de la lactama.
Síntesis. El benceno es un material de partida adecuado para la síntesis de
la MOb 64.
Las reacciones
implicadas en el diseño propuesto, son suficientemente claras sobre el alcance
de las
mismas.
CAPÍTULO
8
FORMACION DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS
“Un constructor o un artista pueden maravillar al mundo con sus obras civiles o artísticas elaboradas a
partir de materiales simples. Asimismo el químico, puede producir la misma
sensación, cuando a partir de
moléculas simples, presenta nuevas moléculas de
propiedades y usos diversos, como los polímeros y los
fármacos”. W. Rivera
En las secciones precedentes, se ha estudiado con suficiente detalle, la aplicación de varias reacciones
intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas
carbocíclicos, como por ejemplo, las
reacciones de condensación del tipo aldólico, la acilación, la alquilación, la adición, la reacción de ciclación
Diles- Alder, las reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.
La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad
de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo diferente al carbono.
Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.
El sistema cíclico de la
molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un
sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la ciclación
de antecedentes no cíclicos y que ha sido
construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación
intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).
8.1. Ciclación intramolecular
Las reglas generales de
desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular,
fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell [7] , las mismas que se asumen en la presente sección
(Het = N, O, S)
1. En la síntesis de un compuesto monociclito, el cierre del
un enlace carbono- heteroátomo.
anillo supone generalmente la formación de
Modelo:
Ejemplo:
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
2. Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es
usual que el cierre del anillo
suponga la formación de un enlace entre los
mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro,
nitroso o diazonio.
Modelos:
Ejemplo:
3. Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico,
es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente disustituído en
orto
Modelo:
Ejemplo:
8.1.1.
Modelos para la ciclación intramolecular
Para comprender la formación de heterociclos a través de una ciclación intramolecular, es necesario tomar
en cuenta que tanto los
sustratos como los productos intermedios y finales que se forman, suelen
presentar diversas formas tautoméricas, de los cuales es necesario seleccionar
el tautómero mas útil para
efectuar la desconexión o para identificar los sintones correspondientes
Se pueden mencionar tres modelos para la ciclación
intramolecular y las correspondientes desconexiones:
Modelo saturado:
Modelo α-insaturado
Modelo α-carbonilo
8.1.1.1 Modelo saturado
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
La desconexión directa C-Het, se presenta solo en algunos
casos particulares, es más común,
transformarlo previamente en un modelo α-insaturado o α-carbonilo, como se puede ver en el
siguiente esquema:
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales
simples y asequibles, para las siguientes moléculas:
MOb 65
……
MOb 66
……
MOb 67
Análisis.
La
MOb
65, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo
α-carbonílico o a un modelo insaturado, para encontrar moléculas
precursoras, que puedan
desconectarse con mayor facilidad.
La vía que se propone
etapas, para la síntesis.
la
con
la AGF
, según
(b), es la más adecuada, por requerir
menos
Síntesis. Se inicia con la acilación de Friedel – Crafts del benceno por un lado y por el otro con
bromación del, acetato de etilo, según H. V. Z.
Las siguientes etapas, requieren de un trabajo en medio básico y al final se procede a la
de los centros insaturados para llegar a
la MOb 65
hidrogenación
Análisis. El enlace del N al carbono β, en relación al grupo éster, (MOb 65) es orientador
para pensar que el mismo se
formó por una adición intramolecular conjugada de Michael, de una amina
sobre un
éster α, β insaturado. La desconexión C- N, da origen a otras
desconexiones
comunes, hasta llegar a materiales de partida
simples.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. El ometil benzaldehído, puede prepararse, de ser necesario, por la reacción de
Gattermann–Koch, sobre el ácido para-metil sulfónico.
El resto de reacciones,
en la síntesis.
para la síntesis de
la Mob
66, permiten pensar en un rendimiento aceptable
Análisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posición β al grupo éster,
en
la Mob
67, sugiere desconectar por dicho enlace, que
tendría que haberse formado por una
reacción intramolecular de Michael de un alcohol sobre el α,β insaturado CO.
Síntesis. La síntesis de
la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos vía, por lo
que resulta ser convergente y la última etapa, la
formación del éter cíclico, requiere de una base, que
transforme el alcohol en su alcóxido, que es más nucleófilo.
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales
simples y asequibles, para las siguientes moléculas:
MOb: 68
MOb: 69
MOb: 70
MOb: 71
Análisis. El proceso de desconexión de
la MOB 68, puede encararse por dos alternativas. La
(a), requiere la preparación de un compuesto intermedio 1,4-dicarbonilico y la (b) un compuesto intermedio
γ- hidroxicetónico.
Síntesis. Las vías de desconexión, de
la
Mob
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68, generan dos rutas de síntesis,
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
igualmente válidas. Se propone un diseño en base a la alternativa de desconexión (b), el cual requiere
una de sus etapas la protección temporal del grupo cetónico.
en
Análisis. La desconexión del anillo furánico, conduce a
un sintón o equivalente sintético
1,4-diCO, que se desconecta para producir un sintón electrofílico ilógico.
Síntesis. El uso del LDA, es suficiente para garantizar el enolato de la
acetofenona, como
nucleófilo, para sustituir al halógeno de la cetona
halogenada, por lo que no es necesario ejercer control
sobre esta molécula. La formación del furano, requiere de catálisis ácida
.
Análisis.
La Mob 70 es un derivado piridínico, característico de la síntesis de
piridinas de Hansch, es decir, se deberá formar el ciclo piridínico
a partir de una aldehído y dos moles de
compuesto 1,3-diCO y oxidar la dihidroquinona intermedia formada
Síntesis: El cetoéster necesario, para reaccionar con el
la condensación de Claisen del acetato de etilo.
Y como oxidante en
el último paso, para formar
Análisis.
quinolina. De tal manera que se
la Mob
benzaldehído, se prepara previamente, por
70, se puede utilizar el DDQ.
La MOB 71 presenta un
anillo piridínico como sustituyente sobre un
inicia el retroanálisis por la estructura piridínica de la quinolina.
La desconexión simultánea, sobre la cetona y la amina, muestran a la
anilina y el compuestocarbonílico
que se condensaron. Como es poco probable la introducción del anillo bencénico en una piridina, se toma la
estrategia de construir el anillo piridínico a partir de derivados acetiluros apropiados
Síntesis. Los ésteres nitrílicos, conjuntamente
el m-nitrobenzaldehido, permiten la ciclación
intermolecular, para formar un derivado hidropiridínico que se oxida a piridina con HNO3 conc.
Luego el grupo
nitro, permite construir el anillo piridínico de la quinoleina, por reacciones
condensación con un compuesto diCO adecuado.
La etilación del
grupo amino, permite formar
la MOb
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
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71.
de
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales
simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 72
MOb: 73
MOb: 74
Análisis.
La MOb 72, una tetrahidropiranona, se desconecta por
el enlace S-CO. Las
siguientes IGFs, permiten formar un precursor 1,5-diCO, que
desconectado, proporciona los materiales de
partida.
Síntesis. La condensación de Michael entre el éster α, β –insaturado y
el
acetaldehído en medio básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego de ser reducido el grupo CHO a alcohol
con tioúrea es posible tener la molécula
precursora que actuará sobre el grupo éster, para formar
la
MOb 72.
Análisis. La desconexión del enlace amido de la lactama, genera la primera molécula precursora
que es un γ. aminoéster, que se
forma entre una amina primaria y el γ-bromoéster
y
consiguientemente el γ-hidroxiéster, que se reacciona entre el enolato
del acetato de etilo y un
epóxido como materiales de partida simples y asequibles.
Síntesis: El epóxido y acetato de etilo son los reactivos que reaccionan para formar el
γ-hidroéster.
El
OH se sustituye por bromo con PBr3 y ésta reacciona con metilamina para formar la
precursora que se cierra en un anillo lactámico, para formar
la MOb 73.
molécula
Análisis.
La MOB 74, es el fármaco quimioterápico, Gram (-) ROSOXACIN,
que
por un IGF, forma una lactama con un ciclo de cinco eslabones, que al ser
desconectado, forma una
molécula precursora amino éster derivada de un nitroéster.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El nitroéster es un aducto que se puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno.
para su formación de una reacción de Wittig
Síntesis. Inicialmente se aprovecha la condensación de
Para reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH.
La preparación del aminoéster intermediario, procede por
lactama de cinco eslabones.
La lactama es sometida a
un aldehído aromático con nitrometano.
reacciones simples, así como la formación de la
reducción selectiva con LiAlH4, para producir
8.1.2. El grupo ciano en la
El dieno requiere
la MOb
74.
síntesis de heterociclos
La
polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que este reactivo pueda
reacciona con
nucleófilos y electrófilos, originando heterociclos con uno o
varios heteroátomos en el anillo
Así, es muy común observar la participación del grupo
nitrilo en ciclaciones intramoleculares,
cuando en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico.
Proponer
un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 75
MOb: 76
Análisis.
La MOb 75, presenta en un de los heterociclos, la
estructura de la guanidina y
en el otro heterociclo se tiene una estructura
saturada, que puede transformarse a una lactama. Se inicia
con este último y
luego se desconecta por la estructura de la guanidina, obteniéndose un
precursor
hidroxinitrilo lactámico, que puede producir una estructura
dilactámica, el cual se desconecta por el
enlace N-CO, para formar una molécula
1,5-diCO, que desconectado
conduce a los materiales
simples para la síntesis
Síntesis:
La Condensación del tipo aldólico de los materiales de partida conduce a un
compuesto
1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactámico capaz de combinarse
con la
guanidina para formar el segundo heterociclo.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El
conduce a
grupo CN, es muy importante en la segunda ciclación. La reducción de los grupos
la MOb 75.
C=O,
Análisis. Se toma el enlace C-N de aminas, para la
primera desconexión, de
la MOb
76,
posteriormente la desconexión simultánea de un H y un Br. Perfila a un compuesto con dos grupos CN, que
se desconectan en un dihaluro y dos moles de HCN.
Síntesis. El malonato de dimetilo sirve para la preparación del dihaluro, que se
combina con
HCN. A este sistema se adiciona HBr y luego en medio ácido se produce la ciclación, para formar
la
MOb 75
8.1.3.
Heterociclos con varios heteroátomos
El proceso de desconexión para moléculas con varios
heteroátomos, puede realizarse para cada enlace
carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual
se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.
8.1.3.1. Heteroátomos a distancia (1, 2).
Los reactivos más representativos y usuales son, las
hidroxilaminas.
hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así como la
Hidrazina
Hidroxilamina
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes
MOb: 77
pirazoles
…..
MOb. 78
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moléculas:
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
isoxazoles
…..
Mob 79:
piridacinas
Análisis:
La MOb 77, derivado del pirazol, se desconecta directamente por los enlaces C-N,
para generar precursores simples como la hidrazina y un compuesto 1,3-diCO.
Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual
se combina con la hidrazina para generar
la MOb 77.
Análisis.
La MOb 78, derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace
encontrar las moléculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.
C-N y C-O, para
Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el
1,3-diCO requerido, para
reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación,
que requiere de mayor ácido para deshidratar y producir finalmente
la MOb 78
Análisis:
La MOb
79, es un derivado de la
diacina, que por desconexión C-N
simultánea, permite asegurar que la cicloadición se ha producido entre la hidrazina y un compuesto 1,4-diCO.
hidrazina,
Síntesis: La butanona
permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la
para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera
la MOb 79
8.1.3.2. Heteroátomos
a distancia (1,3)
Los reactivos más significativos que contienen los
heteroátomos a una distancia 1,3 o se hallan
intercalados uno respecto del otro
son: La úrea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tioúrea y
derivados, las amidinas y derivados, y por último, la cianamida sódica.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
úrea
guanidina
tioúrea
amidinas
Cianamida sódica
Proponer una síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 80
MOb: 81
MOb: 82
dos
Análisis. En
la MOb 80, puede visualizarse la estructura de la úrea, lo que invita a proponer
desconexiones C-N, simultáneas
Síntesis. Se parte con una condensación de
Claisen-Schmidt, entre un éster y un
aldehído, para luego combinar el
producto con la úrea, por la reacción de Michael,
para arribar a
la MOb
80
Análisis. Inicialmente se efectúa una RGF en
la MOb 81, para generar un precursor
portador del grupo guanidina, razón por la cual se efectúa una desconexión simultánea C-N, para continuar
la desconexión por la enamina formada. La relación 1,5-diCO, es la mejor para continuar desconectando y
produciendo estructuras con relaciones dioxigenadas en 1,3. Se arriba así a
moléculas simples, como
materiales de partida.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen –Schmidt, permiten obtener un intermediario
clave, que se transforma fácilmente en un diéster, que luego de la hidrólisis, se combina con el SOCl2, para
formar una molécula dihalogenada que con amoníaco se transforma en una diamida.
La reacción intramolecular del producto anterior, produce
guanidina.
El producto así formado, luego es sometido a un “proceso
la MOb 81
el sustrato adecuado que reacciona con
la
de aromatización”, con DDQ, para formar
Análisis. Un tautómero de
la MOb
82, permite ver, la
estructura de la tioúrea. Se
desconecta por C-N y C-S, para formar los
intermediarios, tioúrea y una alfa-bromocetona, la misma que
conduce a un
compuestos, 1,6-diCO que se reconecta, para llegar a la ciclohexanona, como
material de
partida
Síntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que luego de varias reacciones, es
abierto por ozonólisis en medio de sulfuro de dimetilo, para producir un compuesto 1,6-diCO, que en medio
básico se condensa, para dar la cetona indicada, para su bromación y posterior reacción con la tioúrea y
así formar
la MOb 82
8.1.3.3. Heteroátomos
a distancia (1, 4):
etilendiamina
o-fenilendiamina
X = O, S
Proponer un diseño de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 83
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
…..
MOb: 84
…..
MOb: 85
Análisis. Se procede a la desconexión directa de los enlaces imínicos de
cual produce dos estructuras de moléculas precursoras, cuyas síntesis son simples
la MOb
83. Lo
Síntesis. La condensación benzoínica del benzaldehído, permite
llegar al compuesto
dicarbonílico necesario, para combinarse con el o-fenilendiamina, preparada por amonólisis del pirocatecol,
para formar
la MOb 83
Análisis. Nuevamente en
la
lo cual se desconecta por los enlaces C-N.
MOb
84 puede distinguirse la estructura de una tioúrea, por
La funcionalización del equivalente sintético bromado,
dioxigenadas, fáciles de manejar en sus desconexiones.
la MOb
Síntesis. Así el malonato de dimetilo puede ser un
84.
permite arribar a estructuras con
relaciones
material de partida para la preparación de
Análisis.
La MOb 85, un derivado pirazínico, se funcionaliza para llegar a un precursor
que contiene dos grupos imínicos. La desconexión por los mismos,
permite observar que es un alfa amino
éster, la molécula que se autocondensa
Síntesis. Se recurre a la síntesis de Strecker, para formar el aminoéster
condensa en medio básico.
requerido, el cual se
El Et3ONF4, permite llegar al
compuestos diimínico que es luego oxidado o aromatizado por el DDQ,
para llegar a formar
la MOb 85.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
8.2.
Ciclación intermolecular
8.2.1. Ciclaciones
1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario
la reacción entre
un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2].
Los
compuestos 1,3-dipolares que más uso de han hecho para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas,
los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los
compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono.
Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que
se indican a continuación, lo que muestra la
amplia gamma de reactivos
1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en el
propósito de formar heterociclos pentagonales.
El
reacción concertada
mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una
Proponer un plan de síntesis, para las siguientes
moléculas:
MOb: 86
(Ejem. de isoxazoles)
……….
MOb: 87
(Ejem. de triazoles)
……..
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb: 88
(Ejem. de tetrazoles)
Análisis.
La MOb 86, es un derivado
del isoxazol. Su desconexión puede orientarse a
la utilización de un óxido de
nitrilo y un derivado de acetilénico
Síntesis. El óxido de nitrilo se puede preparar a
partir de nitrometano por la reacción de
Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación,
previamente, con la reacción de Wittig.
El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según
Diels-Alder, para formar
la MOb
86
Análisis.
La MOb 87, un derivado del triazol, puede
desconectarse conforme a la
reacción de Diels-Alder, lo que permite proponer
moléculas de partida sencillas
MOb
Síntesis. El azida de sodio y el acetileno son buenos
87.
materiales de partida para preparar
la
Análisis: El derivado de tetrazol,MOb 88, se desconecta para generar
precursores
azidas y nitrilos que se combinan en una cicloadición
heteromolecular para formar un aducto
heterocíclico.
Síntesis: El benzonitrilo requerido, un dienófilo potente, se forma
reacciones básicas que se indican.
a partir del benceno por las
La reacción de cicloadición, para formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo
polar, catalizado con un poco de calor
8.2.2. Reacción de
Diels-Alder heteronuclear
Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye
un átomo de carbono por un heteroátomo
en el
dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de
seis miembros, al menos con un
heteroátomo en el anillo.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Se aplican todas las consideraciones teóricas y de
de formación de aductos carbocíclicos.
reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-Alder
Heterodienos:
Son buenos heterodienos, los aldehídos y cetonas
conjugadas, 1-azadienos y 2-azadienos. Los
aldehídos y cetonas conjugadas
producen anillos piránicos, la reacción es facilitada por ácidos de Lewis o
un aumento de la presión, así como la
presencia de un grupo electrón atrayente sobre el
Heterodienófilos más
alqueno.
comunes en la reacción de Diels-Alder [8] :
Aldehídos, cetonas
iminas
nitrilos
Tioaldehidos, tiocetonas, tioésteres, tiofosgeno
Comp azocarbonilicos
nitrosocompuestos
sulfinilaminas
Heterodienófilos:
Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en
electrones, reaccionan en condiciones suaves,
caso contrario requieren
condiciones de presión y temperatura elevadas o catalizadores tipo ácidos de
Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de sistemas piránicos,
útiles en la preparación de
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
precursores acíclicos de varios fármacos, como es
el caso de loa antibióticos macrocíclicos.
…
Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se
preparan in situ a pesar de ser menos
utilizadas como heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen
más estables y permiten la formación de hidropiridinas.
Heterodienófilos más comunes en la reacción de
Diels-Alder:
Comp. carbonílicos α,β insaturado, meturo de
quinonas
Iminas y dimetilhidrazonas α,β-insaturadas
N-vinil y N-ariliminas, oxazoles, 1,2,4-triazinas
1,2,4,5-tetrazinas
azoalquenos
nitrosoalquenos
N-aciliminas
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes
moléculas:
Mob 89
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
…..
MOb: 90
….
MOb: 91
MOb: 92
MOb: 93
MOb 94
Análisis.
La MOb
89 presenta la estructura de un típico
aducto,
formado por la reacción de Diels – Alder, razón por la cual se
propone una desconexión retro-DielsAlder, con lo que se producen un
dieno y un heterodienófilo como precursores adecuados
para encarar la síntesis.
Síntesis. La
reacción de Wittig sobre el benzaldehído, permite formar el dieno. El
heterodienófilo se forma por una reacción de acilación de Friedel-Crafts,
sobre el benceno. Dieno y
dienófilo se
combinan con un calentamiento suave para formar
la MOb
89
Análisis.
La MOb
por lo que se procede a una desconexión
90 tiene la estructura
retro Diels-Alder.
Las moléculas precursoras ya son fáciles de sintetizar
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de un hetero aducto de Diels-Alder,
directamente
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de
Reilly, cuidando de activar el
heterodienófilo para efectuar la reacción de Diels-Alder y llegar a
la MOb 90
Análisis. El derivado del pirano, muestra una estructura muy apropiada, como para desconectarla
por una retro
Diels-Alder. El dieno generado, puede desconectarse por el enlace olefínico, lo
que
produce, equivalentes sintéticos, mucho más simples y que se los puede preparar, sin dificultad.
Síntesis. El heterodieno, se forma por condensación entre la
cetona y el formaldehído. El
dienófilo se forma por condensación aldólica del acetaldehído, que luego forman
la MOb 91.
Análisis.
La MOb
aducto, donde se desconecta según r-D-A.
La
92, derivado piridínico,
se funcionaliza hacia un
desconexión del heterodieno, produce
moléculas
sencillas de partida. El dienófilo es un derivado acetilénico.
Síntesis. El
heterodieno, se prepara por condensación entre la amidina y el ácido
glioxílico, para combinar luego con el dienófilo.
El aducto
formado se aromatiza con DDQ, para formar
Análisis.
El dieno
al benzonitrilo,
La MOb
93, se desconecta por
la MOb
r-D-A.
es el ciclopentadieno y el heterodienófilo una imina, que por desconexión
como material de
92
llega
partida.
Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se
la MOb 93
combina con el ciclopentadieno para formar
Análisis. En el tautómero de
la MOb 94, se procede a desconectar según r-D-A. El dieno
formado se tautomeriza para proceder a la desconexión, como un α,β-insat.CO y luego se
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
continua desconectando como 1,5-diCO.
Síntesis. La imina
de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α,
β-insat. CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautómero de
la MOb 94
8.2.3. Cicloadiciones
Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren
entre compuestos heterocíclicos pentagonales
como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por adición electrocíclica y una
posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir anillos piridínicos.
Ejemplos:
8.3.
Heterociclos condensados
Los heterociclos condensados de mayor importancia
sintética y en la industria farmacéutica, son:
Quinoleina
Isoquinoleina
Quinazolina (Benzodiazinas
Indol
Benzofurano
Benzotiofeno
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
8.3.1.
Síntesis de Quinoleinas
Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides,
en cierto tipo de colorantes y en un
considerable número de fármacos, por lo
que son de gran interés comercial en los laboratorios
industriales.
Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis,
en sus reacciones:
8.3.1.1. Síntesis de
que producen rendimientos aceptables
COMBES
En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su
derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al
correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría
del siguiente modo:
Proponer un plan de síntesis para
materiales simples y asequibles:
la MOb
95, partiendo de
MOb 95:
Análisis: Inicialmente se funcionaliza
la MOb 95, para luego desconectar, según Combes
y generar de este modo equivalentes sintéticos que
conducen un compuesto 1,3-dinucleófilo y un
1,3-dielectrófilo.
Síntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina
como
1.3
dinucleófilo. La acetona y el acetato de metilo, conducen a la
2,4-pentanodiona, que funciona como un
1,3-dielectrófilo. Combinados ambas
moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado y un
por un
calentamiento posterior se llega a formar
la MOb
95
8.3.1.2. Síntesis de
CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)
En este método, se utiliza un β-cetoéster como compuesto
1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una
arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de una
QUINOLONA.
La quinolona
β-cetoéster.
que se forme dependerá de la temperatura de la reacción entre la arilamina y el
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control
producto de control termodinámico (2-quinolona):
8.3.1.3. Síntesis de
cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el
SKRAUP
El
calentamiento inicial de anilina, glicerina con ácido sulfúrico concentrado,
dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.
produce una
Se postula
que la glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo)
que se
combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce a
la 1,2-dihidroquinoleina.
El análisis
retrosintético de una quinoleina formada por la síntesis de Skraup, muestra las
desconexiones:
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan
Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en
posición 5 y en 7.
Proponer un diseño
siguientes
sustituyentes sensibles a los medios ácidos.
meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la
de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 96
MOb 97
Análisis La funcionalización de
la MOb 96 y su posterior desconexión, según la síntesis
de Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinucleófilo y el
1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrófilo necesario
Síntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-dinucleófilo y
1l 1,3-dielectrófilo, respectivamente, que se combinan con catálisis del ZnCl2.
Un calentamiento con H2SO4 concentrado., origina la ciclación intramolecular y deshidratación, para
generar
la MOb 96.
Análisis.
La MOb 97, es un
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derivado de la quinoleina con
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
sustituyentes en el anillo bencénico, por lo que sus desconexiones pueden
considerando que la síntesis
corresponde al
método de Skraup.
Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del
acroleína.
El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en
La aromatización se consigue con el As2O3,
8.3.1.4. La síntesis
postularse,
tolueno. La misma se combina con la
el anterior ejemplo.
para generar
la MOb
97
de DÖBNER-MILLER [9] .
El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de
la condensación aldólica, así
como un aldehído α,β-insaturado, que se adiciona a la anilina en
1,4,
según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2.
Requiere también el uso de un
agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.
Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con
materiales de partida
más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la
quinoleina.
Es quizá la más versátil de todas las síntesis de
quinoleinas, pero su pobre rendimiento la limita en la
práctica a aminas y compuestos carbonílicos que se obtienen a bajo costo.
La retrosíntesis del método de Döbner-Miller, para la
siguiente manera:
preparación de quinoleinas, puede postularse de la
Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las mismas
condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el
compuesto α,β-insaturado
carbonílico.
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales
simples, para las siguientes moléculas
MOb 98
MOb 99
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 100
MOb 101
Análisis.
La MOb
98 es una quinoleina que
sólo presenta sustituyentes
en el anillo piridínico por lo que se puede
desconectar, según el método de Döbner – Miller. Así, se llega
a la anilina
y otras moléculas
simples, como materiales de partida.
Síntesis. La
autocondensación del propanal, permite formar el 1,3-dielectrófilo que se
combina con la anilina (el 1,3-dinucleófilo requerido).
La dihidroquinoleina, se somete a la acción del
ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un
oxidante suave como en PhNO2, para formar
la MOb 98
Análisis
La MOb 99, es muy parecida a la anterior, sólo se diferencia en la ubicación de los
sustituyentes sobre el anillo piridínico, La serie de
desconexiones nos conduce a un
α,β-insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales.
Síntesis El
diferentes en medio ácido.
El resto
compuesto α,β-insat.CO, se prepara a partir de dos aldehídos
de reacciones es muy similar al anterior
problema, sólo que
esta vez se utiliza el DDQ para formar
la MOb
99.
Análisis [10] . El único sustituyente en el anillo piridínico,
orienta a que se inicie con una
funcionalización y posterior desconexión de
la MOb 100, según el método de Döbner-Miller. El
benzaldehído y acetaldehído son los materiales de partida.
Síntesis. El
la anilina, según la síntesis de.
benzaldehído se condensa con el acetaldehído, para luego reaccionar con
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Döbner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento de
Análisis La
desconexión de
ácido pirúvico y benzaldehído como materiales de
partida. El ácido
la MOb
la síntesis.
101, según Döbner-Miller conduce al
pirúvico es fácilmente obtenible por procesos de fermentación
Síntesis El
carbonilo del benzaldehído es el más reactivo por lo que en medio ácido,
reacciona con el enol del ácido pirúvico.
Luego la
anilina, se
combina con el compuesto α,β-insat.CO, para
aromatizarse con el DDQ, para
obtener
la MOb
8.3.1.5. Síntesis de
luego ciclarse con el ZnCl2 y
101
FRIEDLÄNDER
La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído
(alifático o
aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce
una quinoleina, es conocida como la
síntesis de Friedländer de las quinoleinas.
La dificultad enorme que representa la preparación del
orto-aminobenzaldehído, ha permitido la
generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un
orto-nitrobenzaldehido que luego de la
condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilización de
una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un procedimiento similar.
Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleina, resulta de la
condensación y ciclación
intramolecular del intermedio formado de un compuesto
1,4-electrófilo-nucleófilo y un
carbonilo
enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo.
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas.
En medio
básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el
enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido a altas temperaturas
(control termodinámico) la
reacción tiene lugar a través del enol más estable (más sustituido).
En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir
retrosintético:
Proponer un
básicamente el camino inverso del siguiente análisis
diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
MOb 102
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 103
MOb 104
MOb 105
MOb 106
Análisis.
La MOb
desconexiones, según la síntesis de Friedländer.
El tolueno
102, presenta una estructura ideal, para
proponer sus
es el material de partida para la síntesis.
Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el
propanal en medio básico. La reducción del
grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener
la MOb 102.
Análisis.
La
MOb
103, se desconecta según Friedländer
Síntesis. El o-nitro benzaldehído se condensa con la
heterociclo para formar
la MOb 103.
Análisis.
La MOb
3-pentanona, se reduce y cierra el
104, se desconecta según las orientaciones de Friedländer.
Síntesis Se utiliza un β-cetoéster para la
condensación y llegar a formar
la MOb
104
Análisis. La desconexión de la, MOb 105, según Friedländer, conduce a la o-nitrobenzofenona
y a la 2-butanona, como precursores simples.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Síntesis. El o-nitrotolueno,
permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa en
medio ácido con el enol de la 2-butanona.
La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite la
conformación de
la MOb 105
Análisis.
La MOb
los mismos materiales de partida, que en el
ejercicio
formación de un enlace imínico y la
106, se desconecta según
Friedländer y se obtienen
anterior.
Síntesis. La
condensación de la o-nitro benzofenona, se efectúa con el enolato de la
2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio básico para esta finalidad.
La
reducción
del grupo nitro y el cierre del anillo piridínico se
la MOb
106.
efectúa en medio ácido y se forma así
8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas.
Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las
quinoleinas en la posición del
nitrógeno, ya
que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta
una “reactividad alifática”. El ciclo de la
isoquinoleina se encuentra en
algunos alcaloides.
Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación
de isoquinoleinas son: La síntesis de
Pomeranz-Fritsch, la síntesis de
Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de
Pictet-Spengler.
8.3.2.1. Síntesis de
Este método
POMERANZ-FRITSCH.
de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:
· En primer lugar, se condensa el benzaldehído
(1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del
aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.
· Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte,
a una imina, con eliminación simultánea de
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
etanol, para producir una
isoquinoleina.
Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción
los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. La hidrólisis de la imina en
el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.
Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas
aromáticas, con rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las
bencilaminas
adecuadamente sustituidas como1,4- dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal
como.
1,2-dielectrólfilos
Algo que debe quedar en claro, es que el método de
Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente
analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo.
El análisis retrosintético de este método, muestra
y los materiales probables de partida.
los posibles intermediarios implicados
Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las
en la reacción
siguientes isoquinoleinas:
MOb 107
MOb 108
Análisis. La desconexión de
la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch.
Así se arriba al tolueno como material de partida simple y asequible, para la síntesis.
Síntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal
utiliza un medio ácido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llagar a formar
Análisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de
la MOb 108, según Pomeranz-Fritsch.
del aminoacetaldehido. Se
la MOb 107
la isoquinoleina, conduce a desconectar
Síntesis Se prepara el derivado de la bencialmina,
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para hacer reacciona con el diacetal del
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
aminoaldehído, según la síntesis de
Pomeranz-Fritsch, para formar
la
MOb
108.
8.3.2.2. Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI [11] .
Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina (1,5-dinucleófilo) con
un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya ciclación con pérdida de agua
conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida
a isoquinoleina con
Pd-C o disulfuro de fenilo.
El paso de ciclación es una sustitución electrofílica
aromática y por tanto se verá favorecida por
sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-sustituidas
conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la
ciclación en la posición para
respecto del grupo activante.
El análisis retrosintético de las isoquinoleinas que se
preparan por este método es como sigue
Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se
utilizan en esta síntesis, son:
· P2O5 (pentóxido de fósforo)
· POCl3 (oxicloruro de fósforo) y
· SOCl2 (cloruro de tionilo)
Proponer
un plan de síntesis para las siguientes isoquinoleinas:
MOb 109
MOb 110
Análisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de
la MOb 109, lo que implica que
el
cierre del anillo pudo efectuarse por acilación con un grupo amida sobre el
benceno, según
Bischler-Napieralski.
Síntesis. El alcohol bencílico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se
combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y
aromatiza con Pd/C y calor para formar
la MOb
109
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Análisis.
La MOb 110, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. Así se arriba a las
moléculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido.
Síntesis. El
3-metoxibensaldehido, puede obtenerse con buenos rendimientos a partir del
fenol. Éste se condensa con nitrometano. El grupo nitro luego se reduce a amino, que ahora se combina con
cloruro de benzoilo, que calentado en presencia de un catalizador como el P2O5, se cicla.
Finalmente se calienta con Pd/C, para llegar a
la MOb
110.
8.3.2.3. Síntesis de PICTET – GAMS.
Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski,
en este método se utilizan Fenetilaminas
potencialmente insaturadas,
obteniéndose un heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto
necesaria la aplicación de oxidantes.
El análisis retrosintético de este método, muestra las
potenciales
siguientes reconexiones y materiales de partida
Proponer un diseño de síntesis para la siguiente
MOb
isoquinoleina:
111.
Análisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexión
de
Síntesis. Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es
final, para llegar a la formación de
la MOb 111.
8.3.2.4. Síntesis
la MOb
111
necesario utilizar un oxidante al
de PICTET – SPENGLER
Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos
con buenos rendimientos, dando aldiminas
que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir
isoquinoleinas.
Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes
colocados adecuadamente, para activar las posiciones
orto al grupo aminoetilo,
razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posición para al
activante.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en
condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OHEl análisis retrosintético de una isoquinoleina formada
las desconexiones y materiales de partida siguientes:
Proponer un plan de síntesis para la siguientes
por el método de Pictet-Spengler [12] ,
muestra
Isoquinoleinas:
MOb 112
…..
MOb 113
Análisis.
La MOb
112, se desconecta,
según lo propuestos por
Pictet-Spengler.
Los
materiales de partida son formaldehído
un derivado del
benzaldehído y un nitrometano.
Síntesis. La
ciclación ocurre en medio ácido y se utiliza el DDG, para aromatizar la
hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar
la MOb 112
Análisis Siguiendo
a Pictet – Spengler, para la desconexión de
113, se arriba al material de partida, como
el 4-(2-hidroxietil)-1,2-bencenodiol
Síntesis Se aplica la síntesis de Pictet – Spengler,
para formar
la MOb
la MOb
113
8.3.3. Síntesis de BENZODIAZINAS
Las
estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un
sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas
y fatalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los
hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se
los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos,
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
etc.
.
Cinnolina
Quinazolina
Ftalizina
Quinoxalina
8.3.3.1. Síntesis de las Cinnolinas
De
acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones
para su síntesis:
Síntesis de von Richter:
Síntesis de Widman – Stoermer:
Proponer un plan
MOb
de síntesis para la siguiente molécula:
114
Análisis
La MOb
114, se empieza a
desconectar, tomando en cuenta la síntesis de
Widman-Stoermer. El resto de
desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. Así se arriba al
orto-nitrotolueno, como material de partida
Síntesis La formación de
la MOb 114, por el diseño que se
el rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno
8.3.3.2. Síntesis de las quinazolinas.
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propone, estará limitada por
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Dentro de las síntesis clásicas para las
quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes:
i. Síntesis de Niementowski:
ii. Otras variantes:
iii. Más reacciones que forman buenos
Proponer un
MOb
precursores de la quinazolina:
diseño de síntesis, para la siguiente quinazolina:
115
Análisis. Se inicia la desconexión de
la MOb
115, con una IGF, para
desconectar por el
enlace C-N, y llegar a una molécula precursora o equivalente
sintético, que hace vislumbrar la síntesis de
esta molécula por una de las variantes de la síntesis de Niementowski
Síntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fácilmente obtenible a partir del
benceno y seguir con la nitración de la misma, para introducir el grupo amino, que transformado en amida y
amoniaco permiten llegar a
la MOb 115.
8.3.3.3. Síntesis de Ftalizinas.
La Ftalizinas , pueden prepararse en función del
siguiente análisis retrosintético:
Las
limitaciones de esta síntesis, están en relación a aquellas que se presentan en
compuesto 1,2-dicarbonílico aromático.
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la preparación del
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer un
MOb
diseño de síntesis para la siguiente molécula:
116
Análisis. Con los IGFs necesarios de
la MOb 116, se forma una molécula precursora
cuya desconexión, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto dicarbonílico aromático y el tiofeno.
La
molécula de partida previsible es el anhídrido ftálico.
Síntesis. El anhídrido ftálico es un buen material de
partida por su bajo costo y fácil
preparación.
El resto
de reacciones, permiten mostrar el uso de la hidrazina.
Se utiliza
MOb
el POCl3,
como agente directo para desplazar el OH e introducir
116.
el Cl, para la síntesis de
la
8.3.3.4. Síntesis de Quinoxalinas
Las
quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros de la benzodiazina más fáciles de
preparar. Así, la
síntesis de las Quinaxolinas podría encararse según el
criterio que se siga en la desconexión inicial de la
molécula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos.
Sintetizar las
MOb
MOb
siguientes moléculas:
117
118
Análisis. El F, de
la MOb 117, es fácilmente sustituido por un nucleófilo, como la pirrolidina.
La desconexión C=N, imínica se efectúa en
una de las formas tautoméricas del precursor formado.
Síntesis. El compuesto
dicetónico y el diamino aromático, no presentan dificultad en su
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
preparación,
MOb
como materiales de partida de
la
MOb
117.
Análisis. Se inicia la desconexión por el enlace C-N de la amida
118 y posteriormente por los enlaces imínicos.
presente en
El
3-amino-4-nitrobenzoato de etilo, puede ser todavía desconectado hasta la
como material de partida.
la
anilina
Síntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario
3-amino-nitrobenzoato de etilo,
que se combina con el oxaldehido y
posteriormente con la morfolina para formar
la MOb
118
8.3.4. Síntesis de INDOLES
El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico
y bioquímico. Así, el
triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido
indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de
su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.
Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de
Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho
8.3.4.1. Síntesis de FISCHER
Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o
aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de
boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición,
catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores
favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.
Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de
la hidrazona puede conducir a dos
indoles isómeros en distintas proporciones
según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente
ácidos, puede
predominar el indol menos sustituido.
Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener
lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:
Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma
proporción. En cambio si G es
un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero
sustituido en 6-
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
El análisis retrosintético del indol formado por la
siguiente manera:
Proponer un plan de
síntesis de Fischer, se puede plantear de la
síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 119
MOb 120
Análisis. La
desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la
síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en
la desconexión de
la MOb
119.
La
siguiente desconexión genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.
Síntesis. Se parte
del 1.metil-2-nitrobenceno para formar el derivado fenilhidrazìnico
requerido, para combinarse con la ciclopentanona y por transposición de esta
molécula formar
la MOb
119
Análisis. La retro-transposición de
la MOb
120, permite ver las
de la cetona y el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la
su síntesis.
Síntesis. Se protege los OH de la molécula de
reduce el grupo nitro para luego
diazotar el amino.
estructuras
partida, formando un acetal cíclico y se
La
reducción del diazocompuesto formado con sulfito de sodio, permite obtener el
derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego
condice a
la MOb
120
8.3.4.2. Síntesis de BISCHLER
Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una α-arilaminocetona,
de una anilina y un α-halocarbonilo.
Utilizando α-aminocetonas N-aciladas, la ciclación
que se prepara a partir
es más controlable y permite obtener indoles
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
sustituidos en el anillo
heterocíclico
Proponer un diseño
de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 121
…..
MOb 122
Análisis.
La MOb
121, el 3-fenil- 1H-indol,
puede llevarse por dos IGFs
hacia una estructura, desconectable por un enlace
C-C, según propone la síntesis de Bischler.
La anilina
es una buena molécula departida para la síntesis de
la MOb
121.
Síntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la
amida requerida, que luego
reaccionará con el α-bromo benzofenona, para
formar una molécula que cicla con PPALa
aplicación de una base como el KOH y calor, se forma
Análisis.
La
previsiones de una síntesis de Bischler.
LO que conduce a
MOb
la MOb
121
122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta según las
la anilina como material de partida simple y asequible.
Síntesis. Nuevamente, se
inicia la síntesis de
según la síntesis de indoles de Bischler y un
alfa-bromo butanal
la MOb
122, con la anilina y
8.3.4.3. Síntesis de REISSERT
En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al grupo nitro sean
suficientemente ácidos, y
por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su formación, para combinarse
con un compuesto carbonílico.
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
Proponer un
plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 123
MOb 124
Análisis.
La MOb
desconexión, tomando en cuenta la síntesis de
Así, se
123, es un derivado del
indoles de Reissert.
llega al p-xileno como material de
indol, que puede plantearse su
partida.
Síntesis. El
p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido,
para ciclarse, descarboxilarse y así
formar
la MOb
123
Análisis.
La
MOb
124, se empieza a desconectar según la estrategia
mejor convenga, para vincularlo con la síntesis de Reissert.
que
124, puede
Síntesis. El
material de partida que se propone para la síntesis de
prepararse a partir del benceno
la MOb
8.3.4.4. Síntesis de LEIMGRUBER-BATCHO
Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posición orto al
grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.
Proponer
un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 125
…..
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
MOb 126
Análisis. Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de
Leimgruber-Batcho, para
la MOb
125,
continuar
la MOb
Síntesis. El intermedio
2,4-dimetil-1-nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y
con las reacciones previstas en el método de Leimgruber-Batcho, para la
síntesis de
125.
Análisis. El grupo
metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la
presencia de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo
amino.
La MOb
126, puede así, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno.
Síntesis. Para
introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un
organomagnésico, con el acetileno. La ciclación se produce por una reacción
del grupo amino con el
triple enlace. Las reacciones siguientes permiten
formar
la MOb
126.
8.3.5. Síntesis de BENZOFURANOS
El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del
hulla y es mucho más estable al atasque químico que el furano.
Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas
para la preparación de benzofuranos:
a. A partir de la cumarina.
b. A partir de una reacción de condensación de Claisen
c. A partir de una
interna.
transposición de Claisen
Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes
benzofuranos:
MOb 127
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alquitrán de
Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
…..
MOb 128
Análisis. La
estrategia de desconexión, en
un intermediario, que es un derivado de la cumarina,
condensación del tipo aldólico entre el acetato de etilo y un,
Síntesis. El intermediario
la MOb
127, se direcciona hacia
la cual a su vez se prepara por reacción de
derivado del benzaldehído.
2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno.
El
derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y
posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar
la MOb
127
Análisis.
La MOb 128 se
funcionaliza con la adición de un grupo
–COOEt, que permite luego desconectar
por el enlace C=C. El compuesto dicarbonílico intermedio
se forma por la
reacción de un bromo éster con un derivado cetónico del fenol.
Síntesis. Se utiliza
la condensación de Claisen, para formar los intermediarios que suegra
ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final y así formar
la MOb
128
8.3.6. Síntesis de BENZOTIOFENOS
El benzotiofeno, es la impureza azufrada más importante del naftaleno técnico, por lo que el benzotiofeno
mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de índigo tiene un
gran valor.
Los métodos sintéticos del benzotiofeno, son similares a
pueden mencionar los siguientes métodos.
los utilizados para el benzofurano, pero se
a. A partir de benzotioderivados adecuados:
b. Por intermedio de una reacción de Diels-Alder
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehído
en un anillo bencénico por un nucleófilo azufrado adecuado y subsiguiente ciclización.
Proponer un plan de síntesis factible para las
siguientes moléculas:
MOb 129
…..
MOb 130
Análisis. MOb 129
Síntesis MOb 129
Análisis MOb 130
Síntesis MOb 130
PROBLEMAS:
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales
simples y asequibles para las siguientes moléculas:
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REFERENCIAS
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http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdfhttp://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/
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http://www.organic-chemistry.org/Highlights/
http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm
[1] SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a
la Síntesis
Orgánica.
Pág. 37
[2] BORRELL J.I. Diseño de Síntesis Orgánica. Cap. 1. pág. 1
[3] BORRELL J.I. Op.
Cit. Pág. 10
[4] BORRELL J.I. Op.Cit.
cap 6
[5] “August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la
dirección de Lieibg fue
importado a Londres desde Alemania. Como ayudante se le
asignó, algunos años más tarde, a un joven
estudiante, William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann especulaba en voz
alta
sobre la posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann
había realizado
investigaciones sobre los productos obtenidos del alquitrán de
hulla, y se preguntaba si sería posible
sintetizar quinina a partir de un producto del alquitrán de hulla como la anilina”
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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
[6]
Georg Wittig (1897-1987) Químico alemán, nació
en Berlín y murió en Heidelberg. Estudió en las
universidades de Tubinga y
Marburgo y se doctoró en esta última en 1926. Enseñó en
la
Universidad Técnica
de Brunswick desde 1932, en la de Friburgo a partir de 1937, en el Instituto
de
Física de Tubinga desde 1944, y en Heidelberg, donde ocupó la cátedra de
química orgánica, desde 1956
hasta su jubilación. En 1979 fue galardonado con el premio Nobel de Química, compartido con el
estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realización de los llamados
«reactivos de Wittig», empleados
en un método de olefinación por él inventado
que permite nuevas posibilidades para sintetizar las
sustancias
biológicamente activas.
[7] BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup
d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon
Llull. España. (Diapositivas
de apoyo para Clases)
[8]
Otto Paul Hermann Diels (1876 – 1954.
Químico alemán. Estudió química en
la
Universidad
de Berlín entre 1895 y 1899,
consiguiendo el doctorado este año. Profesor y jefe del
departamento de
química en laUniversidad de Berlín. En 1916, tomó el puesto de profesor
de
Química en
la
Universidad
de Kiel, cargo que no dejó hasta su jubilación
en 1945.
En 1906 descubrió el anhídrido malónico. Investigó en
reaccionesde deshidrogenación con selenio.
Síntesis de
-dicetonas.Pero su trabajo más importante es la reacción de
Diels - Alder. En
1950 recibió el Premio Nobel junto a Kurt Alder [8]
[9] . CASON J. Química
Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651
[10] Una buena desconexión es:
· Aquella que permite obtener moléculas precursoras, cuya síntesis es mucho más fácil que
desconectada
la molécula
· La
que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reacción involucrada
desconexión
en la
[11] CASON J. Op. Cit. Pág. 665
[12]
Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representación suiza y actuó como secretario
del Congreso de
Química de Ginebra. Como representante de
la Helvética
Chemica Acta, una de
las principales revistas internacionales de química, siguió realizando una intensa labor en las reformas de
la nomenclatura química que siguieron a la de Ginebra.
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