INTRODUCCIÓN AL DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN DE REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN 1

Farmacoterapia 2006
Diseño y optimización de regímenes de dosificación
INTRODUCCIÓN AL DISEÑO Y OPTIMIZACIÓN
DE REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN
Introducción
Cuando se inicia una terapia prolongada, el
clínico debe plantearse un interrogante farmacodinámico: ¿Qué grado de efecto del fármaco es
deseable y alcanzable? Si es posible medir fácilmente algún efecto del fármaco (ej. presión
arterial) entonces este puede ser empleado como guía de la dosificación, siendo posible una
aproximación de la dosificación óptima mediante un procedimiento de ensayo y error.
Aún en este caso ideal surgen ciertos problemas cuantitativos, por ejemplo: ¿con cuanta
frecuencia y en que medida se debe modificar la dosificación?.
Usualmente esto puede ser resuelto con reglas simples basadas sobre los principios ya
mencionados, por ejemplo; modificando la dosificación en no más del 50% y con una frecuencia
no mayor de tres o cuatro semividas.
Por otra parte, algunos fármacos tienen una muy pequeña acción tóxica relacionada con la
dosis y usualmente se desea obtener la eficacia máxima. Para estos agentes, las dosis muy
superiores al promedio requerido asegurarán eficacia (si esto es posible) y una acción
prolongada.
Esta estrategia de “dosis máxima” se emplea con frecuencia para las penicilinas y la mayoría de
los agentes bloqueantes β adrenérgicos.
Parámetros farmacocinéticos y regímenes de dosificación
Es probable que para el estudiante de grado que se encuentra por vez primera con los
conceptos de farmacocinética y la metódica de la estimación de los principales parámetros
farmacocinéticos, pueda parecerle a priori que tales contenidos no tienen mayor alcance que la
de ser una mera explicación teórica de cómo se comporta un fármaco dentro de un organismo
viviente.
No obstante, esos conceptos y metódicas de cálculo tiene su razón de ser cuando se trata de
diseñar y optimizar los regímenes terapéuticos con el fin de alcanzar la respuesta deseada del
fármaco administrado con un mínimo riesgo de toxcicidad. Conceptos tales como
biodisponibilidad sistémica, velocidad de absorción, semivida de eliminación, clearance y
volumen e distribución dejan de ser meros conceptos abstractos cuando el fin que se persigue
es establece una terapéutica de base científica y racional.
Cátedra de Farmacología
Facultad de Ciencias Veterinarias
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Es cierto que para la gran mayoría de los fármacos los regímenes posológicos ya han sido
establecidos en base a los resultados de la experimentación clínica y que el ajuste posológico
no es una situación con la que el profesional veterinario deba enfrentarse a diario.
Sin embargo, se dan situaciones en las que es necesario el control más cuidadoso de la
posología cuando se trata de pacientes en estado grave o delicado.
Nivel efector (concentración plasmática efectiva)
Para algunos fármacos, los efectos son difíciles de medir, como cuando el fármaco se
administra como profilaxis. En ese caso, la toxicidad y la falta de eficacia son dos peligros
potenciales cuando el índice terapéutico es estrecho.
En estas circunstancias, las dosis deben ser tituladas cuidadosamente y se justifica la estrategia
del nivel efector. Se elige una concentración deseada (efectora) del agente (usualmente en
plasma) y se calcula una dosificación que permite alcanzar ese valor. Luego se miden las
concentraciones del fármaco y se ajusta la dosificación según sea necesario para aproximarse
lo más posible a la concentración deseada.
Para aplicar la estrategia del nivel efector, el objetivo terapéutico debe ser definido en términos
de un intervalo deseable para la concentración plasmática en estado de equilibrio (Cpee)
denominado a menudo intervalo terapéutico.
Para aquellos fármacos en los que esto es aplicable como teofilina y digoxina, el límite inferior
del intervalo terapéutico es aproximadamente igual a la concentración del fármaco que produce
la mitad del máximo efecto terapéutico posible y el límite superior (para fármacos con ese
límite), está fijado por la toxicidad del compuesto y no por su eficacia.
En general, el límite superior del intervalo terapéutico es tal que solo un 5 a 10% de los
pacientes sufren un efecto tóxico.
Para algunos compuestos, esto significa que el límite superior no es mayor del doble del límite
inferior.
Por supuesto estas cifras son muy variables y algunos pacientes pueden beneficiarse con
concentraciones de un fármaco que exceden el intervalo terapéutico, mientras que otros pueden
sufrir efectos tóxicos con niveles mucho menores.
En general, salvo que se disponga e información más específica, el nivel efector se elige como
centro del intervalo terapéutico.
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Aplicación clínica de la semivida terminal
La principal aplicación clínica de la semivida terminal consiste en el diseño y la optimización de
los regímenes terapéuticos mediante metodologías complejas cuyo desarrollo no es el objetivo
de este texto.
No obstante y con el objetivo de que el alumno de grado comprenda la utilidad de este
parámetro, se expondrán las principales aplicaciones clínicas de la semivida terminal.
Por
razones didácticas se hará referencia al diseño de un esquema terapéutico para un hipotético
fármaco cuya disposición se explica con un modelo de un compartimiento.
Importancia de la semivida terminal en el diseño de esquemas terapéuticos
La relación entre las concentraciones plasmáticas de un fármaco y las presentes en el sitio de
acción fundamentan el principio de mantener determinados niveles plasmáticos durante un
período de tiempo preestablecido a fin de garantizar el éxito terapéutico.
Ya que la semivida terminal es un indicador de la persistencia del fármaco en el organismo
durante la fase terminal, esta tiene una importancia capital en la selección apropiada del
intervalo entre dosificaciones, y su importancia difiere si se trata de fármacos con semividas
cortas o semividas prolongadas.
Fármacos de semivida corta; fenómeno de flíp-flop
A la hora de establecer un régimen terapéutico los fármacos que presentan semivida corta han
representado siempre un problema.
Una vez que estos han alcanzado el estado de pseudo equilibrio estacionario desaparecen de
la circulación general en término de escasas horas lo que en teoría obligaría a la administración
reiterada de los mismos a intervalos muy cortos de tiempo.
Un esquema posológico de ese tipo implicaría administrar el medicamento varias veces al día y
sería extremadamente incómodo tanto para el paciente como para la persona encargada de
realizar las administraciones.
En estos casos, la industria farmacéutica ha adoptado por el desarrollo de formas farmacéuticas
de liberación sostenida en el tubo digestivo o formulaciones de depósito para uso parenteral
que garanticen la liberación del fármaco la circulación general a una velocidad mucho menor a
la cual se elimina (fenómeno de flip-flop) durante un tiempo que coincide con el necesario para
el éxito de la terapéutica.
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Fármacos con semivida larga; administraciones repetidas
En el caso de los fármacos con semividas prolongadas, el mantenimiento de concentraciones
terapéuticas en plasma se logra administrando el fármaco en forma reiterada a intervalos
regulares.
En estos casos, la semivida se emplea para estimar el tiempo de espera para alcanzar el
estado de equilibrio estacionario, al tiempo que la selección de un adecuado intervalo entre
administraciones permite estimar la amplitud de las concentraciones plasmáticas entre
administraciones.
Otra utilidad reside en la estimación de la acumulación de fármaco para estimar una dosis de
carga cuando las necesidades clínicas impiden esperar que se alcance el pseudo equilibrio
estacionario. Estos puntos son comentados con mayor detalle a continuación:
1- Tiempo para alcanzar el estado de equilibrio estacionario.
2- Acumulación de fármaco en administraciones repetidas.
3- Selección de una dosis de carga.
4- Fluctuaciones de concentración plasmática al estado de equilibrio estacionario.
Tiempo de espera para llegar al estado de equilibrio estacionario
Tanto en los tratamientos de administraciones reiteradas como en los casos en que el fármaco
ingresa al organismo vía perfusión intravenosa a velocidad constante, el tiempo al que se
alcanza el estado de equilibrio estacionario es una función de la semivida terminal.
Si bien desde el punto de vista estrictamente farmacocinético el estado de equilibrio se
alcanzaría luego de haber transcurrido 10 semividas, desde un punto de vista práctico se
considera que este se alcanza luego de haber transcurrido 5 semividas.
En la siguiente gráfica se presentan las concentraciones plasmáticas obtenidas tras la
administración de un fármaco a intervalos que coinciden con su semivida terminal (línea
gruesa).
El estado de equilibrio estacionario se alcanza transcurridas cinco administraciones. La línea
fina corresponde a los niveles plasmáticos de un fármaco cuya administración se realiza por
perfusión intravenosa a ritmo constante (orden cero).
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Concentración plasmática
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Tiempo
Para fármacos con semividas terminales entre 8 y 12 horas, las concentraciones al estado de
equilibrio estacionario se alcanzarían aproximadamente entre los dos y tres días
respectivamente.
Por el contrario, los fármacos que presentan semividas mayores a 24 horas el tiempo de
espera (mayor a 5 días) seria excesivamente largo, por lo cual estaría indicado administrar una
dosis de carga inicial para lograr este nivel plasmático desde la primera administración.
Acumulación de fármaco en administraciones repetidas
La semivida terminal es empleada para predecir la acumulación de un fármaco durante un
tratamiento de administraciones repetidas. La acumulación es expresada por un índice (RA) que
corresponde a la relación del área bajo la curva al estado de equilibrio (ABCSS) el área bajo la
curva obtenida tras la primera administración (ABC1), tal como se presenta en la siguiente
gráfica.
ABCSS
C on c e n tr a c ió n p la s m á tic a
ABC1
T ie m p o
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RA 
ABCSS

ABC1
1
1 e
-
0.693

t1/2

1
1  0.5
 t1/2
La ecuación indica que la acumulación de un fármaco depende de su semivida terminal y del
intervalo entre administraciones representado por la letra griega thau (τ). El índice de
acumulación de un fármaco o ratio accumulation (RA) es indispensable para la estimación de
una dosis de carga en los casos en que la semivida terminal supera las 24 horas.
El índice de acumulación (RA) puede ser controlado por el clínico, quien selecciona el intervalo
entre administraciones adecuado. Si el intervalo entre dosis (τ) es igual a la semivida de
eliminación (t1/2) el valor de RA será de 2. El valor del RA opera como el factor de corrección por
el cual hay que multiplicarla dosis de mantenimiento (DM) para estimar la dosis de carga (DC)
que permitirá obtener concentraciones al estado de equilibrio estacionario a partir de la primera
dosis. En la siguiente tabla se presentan los valores de RA para diferentes valores de τ/ t1/2
asumiendo la administración de una dosis estable.
τ/t1/2
RA
P/T
0.125
0.25
0.5
1
2
4
12
6
3
2
1.3
1.07
1.09
1.2
1.4
2
4
16
P/T es el cociente entre la concentración máxima (CpMAX) y mínima (CPMIN) en un esquema de
dosificación intermitente.
Estimación de una dosis de carga
Como se explicó anteriormente, ya sea por razones inherentes a la disposición plasmática de
una molécula, como por ejemplo el poseer una semivida terminal mayor a 24 horas o en el caso
en que por la gravedad del caso clínico se torna imperativo evitar el tiempo de espera para
alcanzar el estado de equilibrio estacionario, entonces se puede estimar una dosis de carga a
partir de la siguiente ecuación:
Dosis de carga = Dosis de mantenimiento x RA
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Si bien en esta ecuación la semivida no está considerada de manera explícita, si lo está de
manera implícita en la estimación del índice RA. La dosis así estimada permitirá alcanzar las
concentraciones terapéuticas a partir de la primera administración tal como se presenta en la
siguiente gráfica en donde se puede apreciar el efecto de una dosis de carga sobre el perfil de
concentraciones plasmáticas de un fármaco administrado con un régimen de dosis múltiples. El
Concentración plasmática
estado de equilibrio estacionario se alcanza a partir de la primera administración.
Tiempo
Fluctuaciones de concentración plasmática al estado de equilibrio estacionario
En un perfil de concentraciones plasmáticas obtenido tras la administración reiterada se
caracteriza por una sucesión de picos (Cmax ee) y valles (Cmin ee) de concentración plasmática.
La amplitud de estas fluctuaciones está determinada por la semivida terminal (t 1/2) y el intervalo
entre administraciones (τ) y se expresa con el índice P/T resultante del cociente entre Cmax ee y
Cmin ee, tal como se lo presenta en la siguiente ecuación:
P C max ee

 2 τ/t1/2
T C min ee
Siendo el valor de la semivida terminal invariable para cada fármaco, la amplitud entre picos y
valles de concentración plasmática puede reducirse en la medida que se acorta el intervalo
entre administraciones. En la siguiente gráfica se presenta el caso de un fármaco cuya dosis
diaria se administra en una toma (una cada 24 horas).
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Concentración plasmática
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Concentraciones tóxicas
Concentraciones terapéuticas
Tiempo
La amplitud entre picos y valles logra reducirse a concentraciones plasmáticas incluidas dentro
de la ventana terapéutica acortando el intervalo entre administraciones de 24 a 8 horas. En este
caso la dosis diaria deberá ser dividida en tres tomas. Este procedimiento es útil en el caso de
fármacos con escaso margen terapéutico en donde las elevadas concentraciones se hallan
cercanas a los niveles tóxicos.
Otro esquema práctico parta estimar una dosis de carga
En un régimen terapéutico en donde el fármaco se administra por vía intravascular o
extravascular la dosis de carga o dosis inicial (DI) se estima multiplicando la dosis de
mantenimiento (DM) por un factor cuyo determinado por el valor del intervalo entre
administraciones (t) que puede ser igual o distinto del valor de la semivida terminal o t1/2.
Según sea el valor de “τ” la relación entre la dosis de carga o inicial (DI) y la dosis de
mantenimiento (DM) dará un valor variable. En el caso de la administración extravascular se
incluye otra variable que el la velocidad de absorción.
Dado que en la mayoría de los casos los fármacos se absorben más rápidamente de lo que se
distribuyen y eliminan, la evolución de las concentraciones plasmáticas en el tiempo pueden ser
adecuadamente descriptas por un modelo de un compartimiento.
En este caso y cuando la constante de absorción (ka) es mayor al valor de la constante de
eliminación multiplicada por 5 (kel x 5) entonces se pueden aplicar los factores de cálculo que se
presentan a continuación.
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Relación DI/DM
Valor de τ
Intravascular
Extravascular
0.50 t1/2el
3.45
1.16
0.75 t1/2el
2.46
2.65
1 t1/2el
2.00
2.05
2 t1/2el
1.33
1.33
3 t1/2el
1.14
1.14
4 t1/2el
1.07
1.07
5 t1/2el
1.03
1.03
10 t1/2el
1.00
1.00
Los valores extravasculares son aplicables si ka > kel x 5
En la tabla se presenta la relación entre dosis inicial o de carga (DI) y dosis de mantenimiento
(DM) para diferentes intervalos de administración en un modelo de un compartimiento
En la siguiente figura se presentan diversos esquemas terapéuticos con dosis inicial y sin ella.
Obsérvese la influencia del cociente dosis inicial/dosis de mantenimiento (DI/DM) cuando el
intervalo de administración (τ) es igual a la semivida de eliminación (t1/2)
Intervalo de dosificación intermitente
En general las fluctuaciones pronunciadas en las concentraciones de los fármacos entre dosis
no son convenientes. Si la absorción y la distribución fueran instantáneas, las fluctuaciones de
la concentración entre las dosis están gobernadas totalmente por la semivida de eliminación del
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compuesto. Ya vimos que si el intervalo entre dosis (τ) elegido coincide con la semivida,
entonces la fluctuación total sería el doble. Esta es una variación usualmente tolerable.
Las consideraciones farmacodinámicas modifican lo expresado. Si un agente es relativamente
no tóxico, de modo que una concentración plasmática varias veces superior ala terapéutica para
la terapia puede ser bien tolerada, es posible aplicar la estrategia de la dosis máxima y el
intervalo entre dosis puede ser mucho más prolongado que la semivida de eliminación.
Un ejemplo es el uso de la penicilina G La semivida de la penicilina G es inferior a una hora,
pero a menudo se administra en dosis muy altas cada 6 o 12 horas.
Para algunos fármacos con intervalo terapéutico estrecho, es importante estimar las
concentraciones máximas y mínimas que se obtendrán en un intervalo dado. Es posible calcular
razonablemente la concentración mínima del estado mediante la siguiente ecuación:
 F  Dosis 


V
ee
d

Cp ee,min  
1  exp k el .τ 
Donde kel es igual a 0.693 dividido la semivida de eliminación y τ es el intervalo entre dosis y
Vdee es el volumen de distribución al estado de equilibrio estacionario. El término exp(-kel. τ), es
en realidad la fracción de la última dosis (corregida por su biodisponibilidad) que permanece en
el organismo al final del intervalo.
Uso clínico de los volúmenes de distribución
Una interpretación a priori del valor de los VD puede darnos una idea general de la ubicación del
fármaco en el organismo (vascular o extravascular). Sin embargo la limitante de los V D es que
no estos aportan información acerca del sitio exacto de ubicación del fármaco (óranos o tejidos)
o en que estado se hallan (libre o unido).
Debemos tener presente que tanto el VD como el resto de los parámetros farmacocinéticos
fueron concebidos para sentar bases racionales y cuantificables en el diseño de los regímenes
terapéuticos.
En el caso de los VD, la función de los mismos tiene por objeto la estimación de la cantidad de
fármaco remanente en el organismo y el cálculo de las dosis.
El VC en anestesiología es útil para estimar la concentración plasmática inicial luego de una
administración intravenosa en bolo para evitar posibles efectos colaterales (depresión –
muerte).
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El Vdarea es empleado para estimar la cantidad remanente de fármaco en el organismo cuando
durante la fase de eliminación.
Estimación de la dosis de carga
El Vdee es el VD más útil ya que nos permite estimar la dosis de carga (DC) en base a las
concentraciones deseadas en el estado de equilibrio estacionario (Cpee) tal como se presenta
en la siguiente ecuación:
DC 
Vdee  Cp ee
F
donde F (0-1) es la fracción biodisponible de la dosis administrada también llamado factor de
biodisponibilidad. Una dosis de carga permite alcanzar el equilibrio estacionario rápidamente
ante situaciones de extrema urgencia como por ejemplo fármacos empleados para tratar crisis
epilépticas, fármacos antiarrítmicos y fármacos antiinfecciosos.
Estimación de fluctuaciones de concentraciones plasmáticas al estado de equilibrio
El VSS también es empleado para predecir las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas
durante el intervalo entre administraciones en un régimen terapéutico de dosis múltiples. La
amplitud de la fluctuación de las concentraciones plasmáticas puede ser estimada por la
siguiente ecuación:
Cpmax  Cpmin 
FD
Vdee
donde D es la dosis, Cpmax es la concentración máxima esperada entre dosis y Cpmin es al
concentración mínima esperada entre dosis.
Dosificación individualizada
Para diseñar un régimen de dosificación razonable, el clínico debe conocer los valores de F, Cl,
Vdee y t1/2 y tener cierto conocimiento acerca de las velocidades de absorción y distribución.
Además es necesario tener en cuenta las posibles variaciones de estos parámetros que pueden
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darse en un paciente determinado. Los valores usuales de los parámetros más importantes se
pueden hallar en la literatura clásica. En los textos “Principios de la Farmacología Clínica
Veterinaria” y
“Terapéutica Antimicrobiana Veterinaria” del Dr. JD Baggot se reportan los
valores de los parámetros farmacocinéticos de los fármacos comúnmente empleados en la
práctica veterinaria así como ejemplos y recomendaciones para el uso racional de los fármacos
Sin embargo, existen variaciones impredecibles entre individuos normales; para muchos
compuestos, la desviación estándar para los valores observados de F es del 20%, para el Cl del
50% y para el Vdee es del 30%. Esto significa que durante el 95% del período en el cual se
alcanza la Cpee, esta se encontrará entre un 35% y un 270% de la concentración deseada, lo
cual es un intervalo inaceptablemente amplio para un agente con índice terapéutico bajo.
Si se miden los valores de Cp, es posible estimar directamente los valores de F, Cl y Vdee, lo
que permite un ajuste mas preciso del regimen de dosificación. Esta medición y ajuste son
apropiados para muchos compuestos con un índice terapéutico bajo como es el caso de los
glucósidos cardiotónicos, agentes antiarrítmicos, anticonvulsivantes, teofilina y otros.
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