factores patológicos que alteran la respuesta a

FACTORES PATOLÓGICOS QUE ALTERAN LA RESPUESTA A
FÁRMACOS. INSUFICIENIA RENAL, HEPÁTICA Y DE OTROS
ÓRGANOS Y SISTEMAS FC15 Dr Carcas
GENERALIDADES
La insuf. hepática o renal no solo afectan a ese órgano, sino a otros procesos.
ACLARAMIENTO
Capacidad de un órgano para eliminar un fármaco, expresada como el volumen de
plasma que ese órgano es capaz de limpiar por unidad de tiempo.
Unidades: volumen/tiempo.
Cl h  Qh  Eh
Clh oscilará entre 0 y Qh: dependerá del flujo de sangre (Qh) y de la Tasa de
Extracción (Eh).
TASA DE EXTRACCIÓN
Medida de la eficiencia del hígado al retirar un fármaco de la circulación sanguínea.
C  Cv
Eh  a
Ca
Fármacos con alta tasa de extracción: 0,7-0,8. (se elimina 70-80%)
Fármacos con baja tasa de extracción: <0,3.
VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN
Cl
, donde
Ke 
Vd
·Cl = aclaramiento.
·Vd = volumen de distribución.
Este rollo lo resume Flórez estupendamente (y sin que sirva de precedente) de esta forma:
En función de su fracción de extracción hepática y de su unión a proteínas plasmáticas,
los fcos se pueden clasificar en 3 grupos:
1. Fcos dependientes de FLUJO sanguíneo hepático:
Tienen una alta fracc. de extracc. Hepática (> 0’8) por lo que el aclaramiento
intrínseco (por parte del Hepatocito) es mucho >or que el flujo sanguíneo, x lo
que: Cl h = Qh.
De modo que su aclaramiento hepático depende cr´ticamente del flujo
sanguíneo hepát., y es relativamente independiente de los cambios en la
capacidad metabólica y en la unión a prots. del plasma, por eso se llama
eliminación no restrictiva. Ej. verapamilo
2. Fcos dependientes de la capacidad metabólica:
Tienen una baja extracción (< 0’2) por lo que el acalaramiento intrínseco es
mucho <or que el flujo sang hepátco, y una pobre unión a proteínas (unión
insensible) (<20%), así Clh = Cli
(Cli es aclaram intrínseco)
El aclaram dependerá de la capacidad metabólica del Hepatocito, siendo
relativamente independiente de cambios de flujo y proteínas.
3. Fcos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a proteínas
plasmáticas: baja extracción y alta unión a proteínas (sensible) (>80%) por lo
que:
Clh= Fls · Cli (donde Fls es la fracción libre de fco en sangre). Es una
eliminación restrictiva.
ENFERMEDAD HEPÁTICA
CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN/BIODISPONIBILIDAD
-Menor efecto de primer paso por  menor metabolismo del fármacos. Se debe a:
·menor capacidad metabólica.
·más colaterales.
-Fármacos con efecto de primer paso↓ que aumentan su biodisponibilidad: clormetazol,
labetalol, meperidina, metoprolol, verapamilo.
-En la absorción como tal hay pocos cambios, excepto si hay edemas (edema
gastrointestinal).
DISTRIBUCIÓN/UNIÓN A PROTEÍNAS
La unión a prot. sobre todo disminuye en la enfermedad avanzada.
-Disminución en la síntesis de albúmina  aumenta la fracción libre del fármaco.
-Disminución de la afinidad por la albúmina, por cambios conformacioneales en la
albúmina.
-Aumento de los reactantes de fase aguda (ej. 1-glicoproteína)  aumenta la fracción
unida y disminuyen el efecto.
-Hiperbilirrubinemia, que desplaza al fármaco de su unión a prot.  aumenta la
fracción libre de fármaco.
-Los fármacos que se afectarán con mayor probabilidad serán los de:
·elevada unión a proteínas. En ellos en condiciones normales la fracción libre
es pequeña  mínimos cambios en ella cambia mucho el efecto terapéutico.
·bajo volumen de distribución. (concentrados en vasos)
·baja tasa de extracción.
-Unión a prot. disminuida con enfermedad hepática en: ác. valproico, clonacepam,
fenilbutazona, fenitoína, propanolol, salicilatos, sulfaciacina, tolbutamida, verapamilo…
Son los antidiabéticos orales, fenitoína y otros.
EXCRECIÓN RENAL
-Retención de agua y sodio.
-Disminución del aclaramiento, no necesariamente reflejado por cambios en la
creatinina sérica. (v FC13)
METABOLISMO HEPÁTICO
Es lo más imp.
Factores de los que depende el metabolismo hepático:
·flujo sanguíneo (la circulac colateral evade al hígado, disminuye el
metabolismo y aumental la biodisponibilidad de los fcos de 1er paso
importante).
·unión a proteínas.
·masa hepática.(si aumenta no hay problemas; pero en cirrosis avanzadas
disminuye y puede haber interacciones).
·actividad microsomal/fracción de extracción o aclaramiento intrínseco hepático.
La fracción libre del fármaco condiciona el aclaramiento hepático: (explicado de
otra forma atrás): fcos flujo dptes, etc
La capacidad se modifica en hepatitis viral y alcohólica y en cirrosis, en las que
disminuye tanto la actividad microsomal como la masa hepatocelular. En todos los
casos disminuye la albúmina.
*Cambios en diferentes enfermedades hepáticas.
Concentración Concentración
Flujo
Masa
Actividad
de albúmina
de bilirrubina
sanguíneo hepatocelular microsomal
Cirrosis moderada
N
N/
N/

N/
Cirrosis grave





Hepatitis viral
N/
N/
N/
N/

Hepatitis alcohólica
N/
N/
/N/


*Pero en la actividad microsomal no hay igual cambio en todos los enzimas.
Se afectan más CYP3A4 y CYP2C19 que la glucuronoconjugación o CYP2D6: así
sería imp saber cómo se metaboliza el fco xa un correcto ajuste de dosis.
*Se desconoce la vía metabólica exacta de cada fármaco  no se puede hacer una
guía de uso individual. Pero sí existe la recomendación general de reducción de dosis al
50% en algunos fármacos en caso de cirrosis moderada.
El problema es que no tenemos un marcador que permita cuantificar bien el grado de
insuficiencia hepática.
Fármacos en los que se recomienda reducción de dosis 50%:
·analgésicos: morfina, meperidina, pentazocina.
·cardiovasc.: propafenona, verapamil, nifedipino, nitrendipino, nisoldipino,
losartán.
·omeprazol, tracolimus…
EXCRECIÓN BILIAR
La alt. de la excreción biliar afectará a los fármacos que se eliminan por esta vía y a los
que tienen recirc. enterohepática.
Ej. cefoperazona, practolol (ya retirado del mercado), estradiol, carbenoxolona,
rifampicina…
CAMBIOS FARMACODINÁMICOS
Son menos conocidos, menos frecuentes y menos predecibles que los farmacocinéticos,
pero en insuficiencia hepática son importantes. Los más destacados:
-Aumento del efecto sobre el SNC, por tardar más en inactivarse: morfina,
barbitúricos, clorpromacina, IMAO, amitriptilina. El más conocido es el
desencadenamiento de una encefalopat hepática por BZD. Cimetidina y psicofcos tb
aumentan su penetración en SNC por IHepat.
-Aumento de la sensibilidad a anticoagulantes orales, por menor síntesis de factores
de la coagulación y/o alteración en la absorción de vit. K.
-Disminución de efectos diuréticos (sobre todo los de asa) si hay afectación renal.
HEPATOTOXICIDAD AGUDA
Hepatocelular
Directa
Metotrexato
Paracetamol
Salicilatos
Tetraciclinas
Colestásica
(sin hepatitis
Directa
Azatioprina
Novobiocina
Idiosincrásica
Ácido tienílico
Cimetidina
Disulfiram
Fenitoína
Halotano
Isoniazida
Ketoconazol
Metildopa
Pirazinamida
Progabida
Propiltiouracilo
Quinidina
Salicilatos
Valproato
Idiosincrásica
Clorpromazinaa
Clorpropamida
Cloxacilina
Dextropropoxifeno
Eritromicina
Nitrofurantoína
Mixta
Directa
Ciclosporina
Idiosincrásica
Alopurinol
Amitriptilina
Captopril
Carbamazepina
Fenilbutazona
Ibuprofeno
Imipramina
Indometacina
Naproxeno
Ranitidina
Sulfamidas
Así, cualquier cuadro hepático puede ser por fcos, y no tenemos pautas concretas de
ajuste de dosis. Debemos estar alertas y sospechar posibles toxicidades ante nuestros
pacientes para luego consultar la ficha técnica del fco a prescribir.
INSUFICIENCIA RENAL
De los factores NO CONSIDERADOS a la hora de dosificar un fco, el pral es la edad
avanzada y el segundo en importancia el daño renal.
CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN/BIODISPONIBILIDAD: x alteración equilibrio H/E y permeab de mbs.
Difícil de predecir.
Disminuida en: D-xilosa, furosemida, pindolol.
Sin modificación en: cimetidina, ciprofloxacino, codeína, digoxina, labetalol,
cotrimoxazol.
Incremento en: dextropropoxifeno, dihidrocodeína, oxprenolol, propanolol.
DISTRIBUCIÓN/UNIÓN A PROTEÍNAS
-Debido a…
·disminución de la albúmina plasmática,
·acumulación de inhibidores endógenos, y
·competición con metabolitos del fármaco…
se produce disminución de la unión a proteínas de fármacos ácidos débiles 
aumento del volumen de distribución y del aclaramiento.
-Aumento de 1-glicoproteína  aumento de unión a proteínas de fármacos bases
débiles. Ej. peridilo, disopiridamol.
-Disminución de la unión a prot. tisular  disminución del volumen de distribución
(↓efecto). Ej. digoxina.
-Ejemplos:
·fenitoína aumenta su volumen de distribución por cambios en la unión a
proteínas (aumenta la Fracción libre con la uremia del 13 al 26%), aunque la
cantidad total en plasma baje. Tb aumenta el Clh.
·amikacina no modifica su volumen de distribución.
METABOLISMO
La actividad de diversos enzimas microsomales es menor en la IRC.
El aclaramiento no renal de algunos fármacos en humanos es menor en el IRC:
aciclovir, aztreonam, imipenem, metoclopramida, etc
ELIMINACIÓN/EXCRECIÓN
Se produce por 3 procesos:
·filtración glomerular: fcos con PM<. Influido por unión a prots.
·secreción tubular: no influidos por unión a prots. Sí por competición a otras
sustancias: furosemida, anfetas, penicilinas, amitriptilina, etc
·reabsorción tubular: x difusión no iónica (fenobarbital (ác débil) y quinidina
(base débil)) y por reabsorción activa: iones (litio).
El dextropropoxifeno es un fco con metabolito de eliminación renal.
PRINCIPIOS DE UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS EN PACIENTES CON IR
 Necesidad del tratamiento farmacológico.
 Selección del fármaco más adecuado:
o Evidencias adecuadas de uso
o Eficacia
o Seguridad en IR (evitar nefrotóxicos)
 Evaluación de la función renal.
 Ajuste de la dosis
 Monitorización
El ajuste de dosis se hace con el ClCr (según la teoría de la neurona intacta).
Hipótesis de la nefrona intacta: la alteración de la función renal podría cuantificarse
mediante una medida de la filtración glomerular.
Sin embargo, hay datos para suponer que diferentes enfermedades renales afectan a las
3 funciones de forma diferente. En realidad no todas las funciones se pueden conocer al
medir la filtración.
En el caso de la enfermedad renal sí que existe un buen marcador de la patología (a
diferencia de la insuficiencia hepática); es el aclaramiento de creatinina. Con él
podemos predecir el aclaramiento del fármaco al conocer el de creatinina, ya que es
propocional; hay que saber la rel. entre el aclaramiento del fármaco y el aclaramiento
de creatinina, ya que ésta puede modificarse en
cada tipo de enf. y con cada tipo de fármaco. Otro
marcador podría ser la cistatina.
Vemos cómo al ↓la fx renal, aumenta la t1/2 y la
concentración sérica del fco ht volver a
estabilizarse (a concentración mayor).
la dosis según el ClCr
↓dosis (la concentración irá
rango terapéutico: en la
resulta incódo de hacer pues
presentaciones habría que
diluirlas, etc)
La otra opción es espaciar
tiempo: el inconveniente
dosis
muy
valles pronunciados)
Para ajustar
podemos
↓ ht llegar a
práctica esto
las
partirlas,
las dosis en el
aquí es que
trabajamos con
muy bajas y
altas. (picos y
Por tanto, la solución acertada es la intermedia: disminuir dosis y espaciarlas en el
tiempo
EFECTOS FARMACODINÁMICOS
-Aumenta el efecto de anticoagulantes.
-Aumenta el riesgo de hiperpotasemia con diuréticos ahorradores de potasio.
-Aumenta riesgo de hipoglucemia con sulfonilureas.
-Aumentan los efectos anticolinérgicos de clorpromazina.
-Aumentan efectos depresores de opiáceos y sedantes.
-Aumenta la sensibilidad a fármacos nefrotóxicos.
INFLUENCIA DE LA DIÁLISIS EN LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
HEMODIÁLISIS
Factores que influyen en la dializabilidad de un fármaco:
·tamaño y PM. Los <500 Da son fácilmente dializables.
·flujo del dializado y sanguíneo.
·superficie de la membrana.
·tipo de filtro. Mayor en los de alto flujo que en los convencionales.
·solubilidad. Mayor los hidrosolubles que los liposolubles.
·unión a proteínas.
·volumen de distribución:
-si es muy alto no es dializable (ej. la digoxina, que está casi toda pegada
a los tejidos y cada vez que eliminas fco del plasma más fco sale de
tejidos reponiendo esa pérdida: ver TOXO).
-si es bajo y el paciente está en diálisis aumenta mucho su aclaramiento
 hay que aumentar la dosis.
DIÁLISIS PERITONEAL CONTINUA
Se caracteriza por:
·aclaramientos bajos pero clínicamente significativos para algunos fármacos
(aminoglicósidos, cefalosporinas…).
·considerar la presencia de peritonitis.
·considerar la biodisponibilidad de fármacos administrados por vía peritoneal
(suele ser menor que por la otra vía).
Todas las enfermedades renales son posibles. Son muy nefrotóxicos: AMG,
anfotericina B, CsA, IECAs, AINEs y contrastes radiológicos.
Toxicidad renal por fármacos
1. Insuficiencia renal aguda
AINE
Dextranos de bajo peso molecular
(si hay hipovolemia o shock)
Diazóxido
Inhibidores de la ECA (hipovolemia)
Opioides (dosis altas)
2.
Lesión tubular
Aminoglucósidos
Anfotericina B
Cefalotina
Ciclosporina
Cisplatino
Colistina
Contrastes radiológicos
Litio
Paracetamol
Polimixina B
3. Lesión glomerular
(proteinuria, síndrome nefrótico glomerulonefritis)
Captopril
Dapsona
Fenoprofeno
Halotano
Heroína
Hidralazina
Indometazina
Litio
Oro
Penicilamina
Piroxicam
Probenecid
Trimetadiona
4. Nefritis intersticial y vasculitis
AINE
Alopurinol
Cefalotina
Contrastes
Fenandiona
Meticilina
Metoxiflurano
Rifampicina
Sulfamidas
5. Necrosis papilar
Analgésicos (abuso crónico a altas dosis)
Otras: Alteraciones de la función tubular, Nefropatía obstructiva, Nefrocalcinosis y Nefropatía por ácido
úrico
A PARTIR DE AQUÍ NO SE DIO EN CLASE
INSUFICIENCIA CARDÍACA
FACTORES FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN
-Disminución del flujo sanguíneo y de la motilidad intestinal. El edema de la mucosa intestinal
condiciona:
·disminución de Cmáx.
·retraso en Tmáx.
·sin cambios en ABC (área bajo la curva).
Es decir, tenemos la misma cantidad de fármaco, pero tardamos más en conseguir esos niveles.
-Reducción del flujo sanguíneo hepático.
-Disminución de la absorción IM y SC.
DISTRIBUCIÓN
-Disminución del volumen de distribución de diisopiramida, lidocaína y quinidina (25-40%).
-Sin modificación en teofilina y digoxina.
-Aumento del volumen de distribución de fármacos hidrosolubles si hay edema. Puede llegar a
existir toxicidad.
ELIMINACIÓN RENAL
-Bajo gasto e insuficiencia renal prerrenal.
METABOLISMO HEPÁTICO
-Disminución del 20-40% en el flujo hepático y disminución del aclaramiento de los fármacos
dependientes de este factor.
FACTORES FARMACODINÁMICOS
En la insuficiencia cardíaca se dan las siguientes situaciones:
·hipoperfusión tisular.
·congestión, edema y tercer espacio.
·alt. hidroelectrolíticas.
·acidosis, por la alteración del equilibrio ácido-base.
Estos factores condicionan:
·aumento de la sensibilidad arritmogénica: digoxina, antiarrítmicos, antidepresivos
tricíclicos, L-dopa.
·disminución de la contractilidad cardíaca: -bloqueantes, verapamilo, diisopiramida,
procainamida.
OBESIDAD
FACTORES FARMACOCINÉTICOS
ABSORCIÓN
Sin datos suficientes.
DISTRIBUCIÓN
-Aumento del GC.
-Aumento del volumen sanguíneo.
-Aumento de la masa de varios órganos.
-Aumento de la masa adiposa.
-Modificación de proteínas de transporte: albúmina, 1-glicoproteína, lipoproteínas…
-Liposolubilidad del fármaco. Los fármacos lipofílicos tienen mayor volumen de distribución 
se alarga su vida media (ej. diacepam tiene menor efecto hipnótico y mayor efecto de
acumulación).
METABOLISMO HEPÁTICO
Los cambios son inducidos por el hígado graso.
-Fase II:
·no se afectan: antipirina, fenitoína, cafeína, alprazolam.
·aumentan su biodisponibilidad: ibuprofeno, nitrazepam, prednisolona.
-Fase II.
·aumenta la glucuronación (loracepam, oxacepam).
·aumenta la sulfatación (paracetamol).
·no se modifica la acetilación (procainamida).
ELIMINACIÓN RENAL
-Aumenta la filtración glomerular: vancomicina, aminoglucósidos.
-Aumenta la secreción tubular: procainamida, cimetidina, cefotaxima.
Otras Situaciones Patológicas Relevantes
o Pacientes críticos.
o Politraumatismos.
o Pacientes post-quirúrgicos.
o Quemados.
o Fibrosis quística.