Queratoconjuntivitis infecciosa bovina (QIB)

Informe Técnico
Tilmicosina 300 Tecnofarm
Tecnofarm s.r.l.
Departamento Técnico
Final/Julio/2007
Tilmicosin 300 Tecnofarm es un nuevo producto presentado al mercado Veterinario
que se incorpora a la categorizada línea de antimicrobianos para uso parenteral de Tecnofarm
s.r.l.
A base del antibiótico Tilmicosina, 300 mg/ml, y agentes de formulación que garantizan las
propiedades farmacodinámicas de adecuada absorción y excelente distribución tisular del
mismo, es además elaborada cumpliendo estrictas normas de control y aseguramiento de
calidad.
Tilmicosina
Tilmicosina (TMS) es un antibiótico (ATB) Macrólido semisintético de acción sistémica,
derivado de Tilosina y de uso exclusivo en Medicina Veterinaria. Tiene un espectro
antibacteriano predominante contra bacterias Gram (+), aunque algunas Gram (-) y
Micoplasmas también resultan sensibles.
El término Macrólido hace referencia a un grupo de antibióticos de origen natural y sintético
que comparte características químicas y estructurales. En términos generales, los
semisintéticos poseen mejores propiedades farmacocinéticas, mayor margen de seguridad,
menores efectos adversos y mayor espectro antimicrobiano.
TMS fue fundamentalmente desarrollado para el tratamiento de la enfermedad causada por
Mannheimia (Pasteurella) haemolytica en bovinos, pero su empleo se ha extendido al
tratamiento de enfermedades respiratorias de bovinos, ovinos y porcinos asociadas a
Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Actinomyces (Corynebacterium) pyogenes,
Actinobacillus pleuropneumoniae y Mycoplasma spp y de otras patologías como
Queratoconjuntivitis infecciosa bovina y Pietín.
En bovinos y ovinos se emplea exclusivamente por vía parenteral, y en porcinos por vía oral
agregado al alimento.
Química
Nombre químico: Tilosin, 4A-O-de(2,6-dideoxi-3-Cmetil-alpha-L-ribo-hexopiranosil)-20deoxo-20-(3,5-dimetil-1-piperidinil)-, [20(cis)]-, fosfato.
Fórmula molecular: C46H80N2O13·H3O4P.
Peso molecular: 967,13
Apariencia: Sólido amorfo blanco a casi blanco sólido, libremente soluble en solventes
orgánicos, ligeramente soluble en agua (566 mg/ml a pH 7 a 25° C).
Consideraciones generales
Como todo Macrólido es primeramente bacteriostático a concentraciones terapéuticas frente a
la mayoría de microorganismos pero puede presentar acción bactericida tiempo dependiente a
concentraciones elevadas frente a algunas bacterias cuando se hallan en fase de crecimiento
logarítmico (como Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida y Streptococcus
spp). Las Concentraciones Inhibitorias Mínimas (CIM) son inferiores a pH elevado así como
su acción antimicrobiana es superior. Por este mismo motivo, suele ser poco efectivo para el
tratamiento de abscesos y de procesos infecciosos con tejido necrótico.
Posee actividad in vitro contra microorganismos Gram (+) y Mycoplasma (dispar, bovirhinis,
bovoculi), y resulta muy efectivo contra algunos Gram (-) miembros del grupo HAP
(Haemophilus, Actinobacillus y Pasteurella).
Otros Gram (-) como Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella spp, Klebsiella
pneumoniae y algunas cepas de Actinomyces son resistentes y su empleo para el tratamiento
de infecciones producidas por éstos carece de sentido.
Farmacocinética
Administrado por la vía subcutánea (10 mg/kpv), es absorbido muy rápidamente del punto de
inyección alcanzando en los bovinos un pico de concentración sérica de 0,13 µg/ml a las 1,8
horas, manteniéndose concentraciones de 0,63 – 0,68 µg/ml durante 12 horas.
Por ser sumamente liposoluble y estar parcialmente ligado a proteínas tiene un elevado
volumen de distribución distribuyéndose con facilidad por todos los tejidos, aunque alcanza
concentraciones elevadas en hígado y riñones.
TMS rápidamente se concentra en el tejido pulmonar y a los 3 días de administración el
rango pulmón:suero es de 60:1. Concentraciones significativamente superiores se acumulan
en el tejido pulmonar infectado en comparación con el no infectado.
La Concentración Inhibitoria Mínima de 3,12 µg/ml para Mannheimia haemolytica persiste
por un mínimo de 3 días tras una administración única.
Es metabolizado en el hígado. Del total de la dosis administrada por la vía subcutánea en los
bovinos, un 24 – 30 % se recupera en orina y el 68 – 70 % en materia fecal.
No sufre grandes modificaciones metabólicas y sólo se reconocen dos derivados, aunque en
materia fecal y orina el 20 y 65 % de los residuos están constituidos por la droga original.
La incorporación en la formulación de Tilmicosin 300 Tecnofarm de un compuesto
orgánico y el pH final de la solución aseguran una rápida disponibilidad sin que se alcancen
en el suero y los tejidos concentraciones cercanas a los niveles tóxicos.
Con una dosis única de 1 ml cada 30 kpv por la vía subcutánea, se logran en el tejido
pulmonar concentraciones superiores a las Concentraciones Inhibitorias Mínimas que
persisten hasta cuatro días después de su administración, aprovechando de esta manera al
máximo las propiedades químicas y farmacocinéticas de la droga.
Mecanismo de acción
Beneficiado por sus propiedades lipofílicas que favorecen el pasaje a través de las
membranas celulares, ingresa a las células y se une de manera reversible a la subunidad
ribosomal 50S del microorganismo sensible, inhibiendo la traslocación de los péptidos, la
síntesis proteica y de esa manera impidiendo su multiplicación.
La localización intracelular es trascendental ya que numerosos patógenos bacterianos tienen
esta distribución. Además, del 70 al 80 % de TMS ingresado a la célula se encontrará a nivel
lisosomal.
Ya que las concentraciones de TMS son relativamente bajas en el suero, se ha postulado la
interacción de este ATB con células fagocíticas para explicar su eficacia clínica y su muy
buena llegada al sitio de infección. La capacidad de un antimicrobiano para penetrar a
células con propiedades fagocíticas es fundamental para que el mismo actúe contra
microorganismos intracelulares.
Los macrófagos residentes recién diferenciados a partir de Monocitos sanguíneos
constituyen la primera línea de defensa frente a la agresión bacteriana. Una vez activados
liberan citoquinas, que definen el reclutamiento y la llegada de los polimorfonucleares
neutrófilos periféricos.
La actividad bactericida de macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos activados es
semejante: la fagocitosis de sustancias o partículas extrañas. Una vez que una partícula
extraña ha sido fagocitada, los lisosomas y otros orgánulos citoplasmáticos toman contacto
con la vesícula de fagocitosis y sus membranas acaban fusionándose (fagolisosoma). De esa
manera las enzimas proteolíticas y lipolíticas lisosomales inician inmediatamente la digestión
de la partícula fagocitada.
Se ha demostrado que no son muchos los antimicrobianos que poseen la habilidad de no sólo
ingresar a las células, sino además de acumularse en los fagocitos. Los Macrólidos en general
y TMS en particular, poseen esa habilidad que resulta terapéuticamente oportuna y adecuada.
Numerosos estudios demuestran que en definitiva, la TMS tiene una mayor concentración
intracelular que plasmática, y además una mayor concentración en el fagolisosoma que en el
citoplasma, lo que lo hace especialmente indicado para tratar las infecciones causadas por
microorganismos intracelulares y de difícil acceso.
Se ha demostrado que TMS posee efecto post antibiótico concentración dependiente in vitro
frente a Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica y
Actinobacillus pleuropneumoniae. Suprime de manera persistente el crecimiento de los
microorganismos sensibles y tanto la rapidez como la extensión de su acción antimicrobiana
aumentan proporcionalmente al incrementarse las concentraciones de la droga por encima de
la Concentración Inhibitoria Mínima.
Como para la mayoría de los antimicrobianos, la resistencia a TMS es posible.
Algunas bacterias presentan resistencia cruzada con los Macrólidos; otras presentan
resistencia disociada. Sin embargo estudios realizados con cepas autóctonas de
Actinobacillus pleuropneumoniae demostraron que el comportamiento de este agente frente a
TMS con relación a otros Macrólidos es diferente.
Por lo tanto, si bien la posible resistencia cruzada debería ser tenida en cuenta al momento de
decidir las alternativas al tratamiento de las enfermedades respiratorias de bovinos y ovinos,
sólo estudios con cepas locales de los agentes vinculados podrían aclarar definitivamente esta
cuestión.
Indicaciones
Neumonías bacterianas
La Enfermedad respiratoria de bovinos y ovinos es de origen multifactorial con la cual han
sido implicados numerosos agentes virales y bacterianos y Micoplasmas.
Las bacterias comúnmente asociadas son Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida y
Haemophilus somnus, a los que suelen agregarse Actinomyces pyogenes, Mycoplasma dispar
y M. bovis entre otros.
La Pasteurelosis neumónica es una enfermedad de los terneros pero que potencialmente
puede extenderse a animales de todas las edades causada por Mannheimia haemolytica
biotipo "A, serotipo “1”.
En bovinos además se describen la Septicemia hemorrágica causada por Pasteurella
multocida, y la Fiebre de Transporte causada por interacción de M. haemolytica, P.
Multocida, H. somnus y agentes virales.
En los ovinos, la Neumonía Enzoótica de los corderos menores al año de edad, la
Pasteurelosis ovina en sus dos formas clínicas, la Mannheimiosis Neumónica (M.
haemolytica biotipo "A") y la Septicemia fulminante (Pasteurella trehalosi biotipo "T") son
de frecuente manifestación.
Presentadas básicamente como bronconeumonías fibrinosas o fibrinopurulentas,
acompañadas a menudo con abscedación, bronquitis y bronquiolitis, su patogénesis
involucra a factores de virulencia bacterianos y a factores de la inflamación del huésped que
de manera asociada causan la lesión del epitelio bronquial y el tejido pulmonar en general.
Los macrófagos alveolares, células fagocíticas residentes en el tejido pulmonar, acumulan
TMS en niveles muy elevados. Esta gran cantidad de antibiótico debería incrementar la
habilidad del fagocito de destruir a la bacteria ingerida en el fagolisosoma.
La interacción de TMS con los fagocitos y su efecto sobre el destino de la bacteria
intrafagocítica confirma el beneficio de elegir este Macrólido para el tratamiento de las
neumonías de bovinos y ovinos y de otros procesos infecciosos en los cuales la llegada al
sitio de infección puede estar dificultada por condiciones físico-químicas o biológicas
inadecuadas.
Queratoconjuntivitis infecciosa bovina (Q.I.B.)
Como es sabido, la Q.I.B. es una enfermedad altamente contagiosa que suele transmitirse
con particular rapidez en los rodeos. Caracterizada por la inflamación aguda a crónica del
ojo, puede afectar a animales de cualquier categoría y manejo productivo, perjudicando
frecuentemente y de manera definitiva la visión y causando severas pérdidas económicas.
Además de lo dificultoso de tratar en forma individual a los bovinos afectados, los
tratamientos que habitualmente se practican no suelen dar los resultados esperados y las
recurrencias son frecuentes.
Moraxella bovis piliada, que invade los tejidos subconjuntivales durante la etapa agresiva
de infección, puede ser aislada a partir de secreciones conjuntivales, lo que permite realizar
estudios de sensibilidad antimicrobiana.
Considerando que como muchas bacterias Moraxella bovis puede desarrollar mecanismos de
resistencia a los antimicrobianos, que las tasas de sensibilidad a los mismos suele diferir entre
diferentes cepas de diferentes regiones y que algunos de los antimicrobianos tienen poco o
ningún acceso a los tejidos oculares, seguramente deberíamos reconsiderar cuáles son los
más indicados para tratar esta enfermedad.
Conociendo algunas de sus características físicas y químicas como liposolubilidad y pKa y
sabiendo que presenta una adecuada tasa de extracción y mayor persistencia en los tejidos
oculares, TMS se presenta como una excelente alternativa a los tratamientos tradicionales
por las vías parenteral e intrapalpebral.
Pietín
El Pietín (Foot rot, Flemón interdigital agudo) es una conocida enfermedad podal causada
por la acción sinérgica de bacterias anaeróbicas como Fusobacterium necrophorum,
Bacteroides melaninogenicus, Dichelobacter (Bacteroides) nodosus y Actinomyces pyogenes,
agentes que cuando las condiciones ambientales les resultan favorables, proliferan y luego
colonizan estableciendo infecciones persistentes. A menudo, se le agregan otros agentes
como Streptococcus sp., Staphylococcus sp. y Spirochaeta penortha.
Es una pododermatitis aguda que se presenta con intensa inflamación, edema e infiltración
del tejido subcutáneo por leucocitos polimorfonucleares con posterior necrosis extensa de la
epidermis interdigital y de la dermis subyacente y hasta desprendimiento de la pezuña y otras
secuelas graves si no es tratada convenientemente y a tiempo.
Se ha mencionado la capacidad de TMS para concentrarse en las células monocíticas como
macrófagos y en polimorfonucleares activados en niveles muy superiores a los encontrados
en suero y tejidos, células que pueden alcanzar fácilmente los sitios de infección.
La habilidad de las mismas para matar a las bacterias vinculadas esta enfermedad se
incrementa por la presencia intracelular del antibiótico, lo que asegura la utilidad del mismo
en el tratamiento de la misma.
Difteria de los terneros
También llamada Laringitis Necrótica o Necrotizante afecta a terneros de 15 a 20 días de
edad, inmunodeprimidos o en mal estado general. De muy baja incidencia y presentación
esporádica, es causada por Fusobacterium necrophorum, aunque se supone que previamente
debe producirse alguna lesión, trauma o infección en las mucosas afectadas ya que este
patógeno es incapaz de penetrar las membranas mucosas intactas.
El exudado generado por el proceso inflamatorio laríngeo es a veces aspirado causando una
neumonía por aspiración y hasta infecciones sistémicas.
Conocida la actividad de TMS contra Fusobacterium necrophorum debería probarse su
eficacia con pruebas de sensibilidad con cepas locales.
Terapia de la mastitis en el secado
Los estudios clínicos de TMS administrado en la dosis de 10 mg/kpv a vacas lactantes
muestran el patrón farmacocinético típico de los Macrólidos, baja concentración sérica,
inclusive a los 60 minutos de la administración, elevadas concentraciones en pulmón y una
rápida y extensa penetración en la leche, seguida de una lenta eliminación.
Las mastitis causadas por Staphylococcus aureus o Streptococcus uberis suelen ser de difícil
resolución con los ATBs tradicionales.
Sin embargo, la infusión intramamaria de 1500 mg de TMS por cuarto mamario, permite la
curación de un porcentaje muy elevado de infecciones intramamarias por Staphylococcus.
Además de la ya mencionada interacción con macrófagos y polimorfonucleares, se ha
demostrado que TMS también se concentra en células no fagocíticas de la glándula mamaria.
Por este motivo, parece ser una buena opción para el tratamiento de la mastitis, durante el
período de secado.
Conclusiones

TMS posee una vida media prolongada y muy buena penetración tisular.

TMS se acumula y concentra en las células como resultado de sus propiedades lipofílicas
que favorecen su pasaje a través de las membranas celulares.

Hay una marcada acumulación de TMS en macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos
lo que aumenta la habilidad del fagocito para destruir a la bacteria fagocitada. Esto es
importante ya que numerosos patógenos bacterianos tienen localización intracelular y
hasta intralisosomal.

TMS se puede considerar de elección para el tratamiento de las Pasteurelosis pulmonares
y seguramente es un ATB conveniente para tratar toda enfermedad neumónico –
septicémica causada por miembros de la familia Pasteurellaceae.

TMS ha demostrado gran eficacia para tratar procesos tan diversos como la
Queratoconjuntivitis Infecciosa del bovino y el Pietín.

Sabiendo que Staphylococcus aureus tiene ubicación intracelular e intralisosomal, y que
TMS se concentra en células no fagocíticas de la glándula mamaria debería considerarse
la ventaja de su empleo para el tratamiento de la mastitis causada por dicho agente
durante el período del secado.
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