INBA A. E.: Conocen los mecanismos generales de acción de las... DPTO DE QUÍMICA
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INBA DPTO DE QUÍMICA PROF. GLADYS ARAYA M. NIVEL: 4º Medio Diferenciado A. E.: Conocen los mecanismos generales de acción de las drogas: las diferentes proteínas que son blanco de ellas, la relación entre su estructura y actividad, la relación entre la dosis de la droga y su efecto. Bibliografía: Química Manual Esencial Ed. Santillana. GUÍA DE ESTUDIO: MECANISMOS DE ACCIÓN NOMBRE : CURSO : El contacto físico entre el fármaco (agonista o antagonista) con el receptor, se producirá siempre que exista cierta similitud estructura con el ligando endógeno, que es la sustancia específica para el receptor, pudiendo ser un neurotransmisor o una hormona. La generación de la respuesta de un fármaco debida a la activación de su receptor necesita la puesta en marcha de un mecanismo efector que en la mayoría de los casos origina un cambio en el flujo de un ión o en el nivel de un segundo mensajero químico, los cuales son sustancias generadas dentro de la célula que inician la respuesta fisiológica. El receptor presenta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir al ligando específico y promover la respuesta efectora. La mayoría de los fármacos actúan mediante la unión a receptores específicos. Sin embargo, existen fármacos cuyos efectos se producen en virtud de su interacción con elementos intracelulares y extracelulares difíciles de considerar receptores en el sentido estricto, pero que se comportan como elemento blanco de fármacos, por ejemplo, una enzima. Dentro de este grupo se incluyen: los fármaco que actúan inhibiendo la actividad de diversas enzimas, como: Na + / K+ -ATPasa, monoaminooxidasa, ciclooxigenasa que es inhibida por los antiinflamatorios no esferoidales (AINEs) los quelantes, que fijan diversos cationes. los fármacos que son análogos estructurales de sustancias endógenas y que actúan como falsos sustratos de enzimas, por ejemplo, los análogos de bases nitrogenadas con actividad antineoplásica y antiviral. los que interfieren en la actividad de los transportadores ligados a los sistemas de recaptación de los neurotransmisores. Fig.1: Representación de un mecanismo de inhibición de una enzima Los antiinflamatorios no esteroidales como la aspirina, el paracetamol e ibuprofeno son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa, enzima que participa en la síntesis de mediadores de la respuesta inflamatoria tales como el tromboxano A2 y las prostaglandinas PGH2, PGD2 y PGE2.Estos mediadores químicos son los responsables de la vasodilatación que produce salida de líquidos que ocasiona la hinchazón o edema,de la sensación de dolor entre otras reacciones que acompañan un proceso inflamatorio. Investiga: ¿Existe una similitud química entre la aspirina y el ácido araquidónico, que permita engañar a la enzima? ¿Cuál es la estructura química del ibuprofeno? -2– Las enzimas como blanco para la acción de las drogas. Las drogas pueden producir sus efectos al actuar sobre reacciones enzimáticas, provocando el aumento o acumulación del sustrato (o sustratos) y la correspondiente reducción del metabolito o metabolitos (productos), deforma que uno de estos dos resultados represente la aparición de un efecto clínicamente útil, esto o pueden hacer de las siguientes formas: compitiendo con el sustrato por el sitio activo de la enzima, o actuando directamente sobre la enzima modificando su actividad. Este efecto puede ser reversible o irreversible. Fig. 2: Mecanismos de acción de las drogas sobre reacciones enzimáticas. Observando la figura puedo concluir que :……………………………………………………………... ……………………………………………………………………………………………………………….. ……………………………………………………………………………………………………………….. Algunos fármacos que alteran la actividad enzimática son: SUSTRATO Acetilcolina Araquidonato Angiotensina l HMG-CoA ENZIMA Acetilcolinoesterasa Ciclooxigenasa Convertasa HMG-CoA reductasa PRODUCTO Colina – acetato Prostanoides AT ll Acido mevalónico INHIBIDOR Neostigmina Aspirina Captopril Simvastatina Folato Dihidrofolato reductasa Tetrahidrofolato Trimetoprim Timidina Transcriptasa reversa DNA polimerasa Desoxirribonucleótidos ---DNA Zidovudina Citarabina USOS Miastenia gravis Inflamación Hipertensión Disminución del colesterol sanguíneo Con Cotrimoxazol como antibacteriano VIH Droga anticancerígena Responde: 1.- ¿Cómo las drogas pueden producir sus efectos? ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… 2.-¿Qué pueden hacer las drogas para producir sus efectos ? -3– FARMACODEPENDENCIA. La fármacodependencia o adicción es una enfermedad biopsicosocial que se produce por el abuso compulsivo de sustancias químicas que modifican el estado de ánimo, capaces de provocar una compulsión irracional e irresistible para continuar con el uso de dichas sustancias y que produce inevitablemente un daño para el individuo y para la sociedad. La drogadicción es el uso excesivo de una droga por consumo individual, o el uso indebido de ella. El uso indebido se refiere a la situación mediante la cual se utilizan los fármacos con fines no médicos o con fines médicos pero en forma irracional, sin tener en cuenta los aspectos farmacocinéticas y farmacodinámicos de las drogas en relación con la fisiopatología de la enfermedad que se pretende tratar. Hábito o acostumbramiento. El uso reiterado de una droga en forma indiscriminada, genera en las personas el hábito o acostumbramiento a ella, no desarrollando todas las características de la fármacodependencia, por lo que genera un daño más individual que social, por ejemplo: no existe compulsión, sino un simple deseo. no se produce dependencia física, ni síndrome de abstinencia. existen efectos perjudiciales solo para el individuo que la consume. Tolerancia. Consiste en la pérdida progresiva de los efectos producidos por una droga ante su uso reiterado en el tiempo, lo que obliga a incrementar la dosis para recuperar el efecto inicial. La tolerancia es una manifestación de la capacidad de adaptación del organismo a la existencia continua de un compuesto extraño. Fig. 3: Tipos de tolerancia. TOLERANCIA Tolerancia Metabólica. Ocurre generalmente por inducción enzimática, se incrementa la tasa metabólica. Tolerancia farmacodinámica Es la consecuencia de cambios adaptativos de la células afectadas por la acción de una droga determinada. Desarrollan mecanismos de regulación de receptores específicos. Responde : 1.- ¿Qué es la fármacodependencia? ¿Qué puede provocar? ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… 2.- ¿Qué aspectos no se toman en cuenta en el uso indebido de una droga? ……………………………………………………………………………………………………………… -4– 3.- ¿Cuándo se produce un hábito o acostumbramiento de una droga? ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. 4.- ¿En que consiste y porque razón se produce la tolerancia a una droga? ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………….. 5.- ¿Qué tipos de tolerancia existen y en qué consisten cada una de ellas? a) ……………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………. b) ……………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………. Dependencia. Existen diversos tipos de dependencia hacia la droga, entre los más comunes encontramos: 1.- Dependencia psicológica. En este tipo de dependencia solo se produce un deseo de consumir la droga, en este caso, el paciente utiliza la droga como un apoyo psicológico y en algunos casos para sentir cierta sensación de bienestar al que se ha habituado, lo que es útil para enfrentar las situaciones de las actividades cotidianas. En este tipo de dependencia no resulta difícil la suspensión de la droga ya que no hay un desarrollo de un verdadero síndrome de abstinencia, sino solamente cierta inquietud psicológica. Es el primer paso para la dependencia física y el desarrollo de formas más complejas de adicción. La dependencia psíquica, en personalidades predispuestas, estimula el uso de otros fármacos adictivos, para el tratamiento de este tipo de dependencia es fundamental la psicoterapia. 2.- Dependencia física. En este tipo de dependencia ocurre la alteración orgánica más importante. Es un estado que se caracteriza por la necesidad inevitable de administrarse un fármaco para mantener un funcionamiento orgánico general. El paciente requiere de la existencia de cierta concentración de la droga en el organismo, por eso la suspensión brusca de esta puede provocar importantes alteraciones en el funcionamiento celular, lo que repercute en el funcionamiento de diversos órganos, originándose una alteración orgánica, generalmente grave, conocida como síndrome de abstinencia. Mecanismos de neuroadaptación. Uno de los cambios que se evidencia cuando hay dependencia física es : a) La droga puede provocar la inhibición de una enzima útil para la síntesis de un neurotransmisor, cuya producción se autorregula por la concentración del neurotransmisor. b) La enzima, al estar inhibida, reduce la síntesis del neurotransmisor. c) Esto origina, por autorregulación, una inducción enzimática e incremento de la síntesis de la enzima para reparar la situación. d) Las enzimas inducidas son a su vez inhibidas parcialmente por la droga. -5– e) En el balance, la síntesis del neurotransmisor se sigue efectuando, aunque esté disminuida. f) Ante la supresión brusca de la droga se crea un estado especial a nivel celular ya que existe una gran cantidad de la enzima que queda disponible para incrementar rápidamente la síntesis del neurotransmisor. g) Se desarrollan entonces lo s efectos de “rebote” ocasionados por el exceso del neurotransmisor. Responde: 1.- ¿Por qué razón debemos tener especial atención con un paciente que presente dependencia física? ……………………………………………………………………………………………………………….. ……………………………………………………………………………………………………………….. 2.- ¿Por qué razón se produce el síndrome de abstinencia? ……………………………………………………………………………………………………………….. ……………………………………………………………………………………………………………….. 3.- ¿Por qué se produce el efecto rebote en la dependencia física? ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… 4.- ¿Existe síndrome de abstinencia en la dependencia psicológica? Explica. ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. MECANISMO DE ACCIÓN DE ALGUNAS DROGAS. Drogas depresoras. En esta clasificaciones incluye el etanol y los hipnótico-sedantes, como las benzodiacepinas (diazepam,clonazepam), que actúan fundamentalmente potenciando el neurotransmisor GABA (ácido aminobutírico) La acción molecular de las benzodiacepinas se basa en dos hechos fundamentales: Facilitan la transmisión fisiológica de carácter inhibidor mediada por el neurotransmisor GABA, produciendo la apertura del canal del ión cloruro ( Cl - ) que provoca el ingreso del ión, por lo que la neurona se hiperpolariza. Se fijan en el Sistema Nervioso Central ( SNC) a sitios específicos con una afinidad que guarda estrecha relación con su potencia ansiolítica. La marihuana está considerada en este grupo. Fig. 4: Canal de Cloro. Receptor de GABA y benzodiacepina. -6– Marihuana . El delta-9-tetrahidrocanabinol ( 9-THC ) es la sustancia responsable de los efectos de la marihuana. Los diversos cannabinoides actúan mediante receptores específicos, de los que hasta el momento se han descrito dos tipos, denominados CBl y CB2. Los cannabinoides desaparecen con rapidez del plasma y del cerebro pero, al ser muy liposolubles, tienden a acumularse en el tejido adiposo, eliminándose lentamente del organismo., por ello, varias semanas después del consumo de cannabinoides es posible detectarlos en la orina. Alucinógenos. Este es un grupo diverso de sustancias capaces de provocar alteraciones sobre los mecanismos cerebrales responsables de la percepción, valorar e interpretar la información sensorial recibida. No se caracterizan por su capacidad para generar dependencia, su uso casi siempre está asociado al consumo de otras sustancias capaces de producirla. El estudio adecuado de su farmacología no es sencillo ya que, generalmente, se trata de brebajes u extractos obtenidos de plantas, cuya ingesta comporta el análisis simultáneo de varios principios farmacológicos con acciones distintas entre sí. Ejemplos de alucinógenos sintéticos son la fenciclidina y LSD, y alucinógenos naturales, la psilocibina (hongo) y el peyote (cactus). Psicoestimulantes. Son fármacos que estimulan la conducta por un mecanismo que implica la reducción del umbral de los sistemas de alerta o vigilia. Algunos ejemplos son: Cocaína: Inhibe la recaptación de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) y serotonina por actuar específicamente en el sistema de recaptación; de hecho lo que a veces se denomina “receptor de la cocaína” es el recaptador de la dopamina. Anfetamina: Bloquea la recaptación de los neurotransmisores dopamina y noradrenalina, es capaz de penetrar en la terminación y provocar la liberación de estos neurotransmisores, también puede activar directamente receptores adrenérgicos pre y postsinápticos. Fig.5: Mecanismos de liberación e inhibición de neurotransmisores. Terminación nerviosa dopaminérgica. Las líneas continuas estimulan la liberación del neurotransmisor, y las líneas segmentadas inhiben la recaptación del neurotransmisor. -7– Responde: 1.- Investiga la función del neurotransmisor GABA (ácido -aminobutírico) ……………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………. 2.- ¿En que se basa la acción molecular de las benzodiacepinas? Explique. ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………. 3.- Investigar la fórmula química del delta-9-tetrahidrocanabinol y señale que grupos funcionales orgánicos se encuentran en esta molécula. 4.- ¿Qué características poseen los cannabinoides? ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. 5.- ¿Qué alteraciones pueden provocar los alucinógenos en el organismo? ……………………………………………………………………………………………………………….. ……………………………………………………………………………………………………………….. 6.- ¿Cuáles son las características de los alucinógenos? ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. 7.- ¿Qué provocan los psicoestimulantes en el organismo? ………………………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………………………. 8.- ¿Cuáles son las alteraciones que pueden provocar en el organismo los siguientes psicoestimulantes: a) Cocaína: …………………………………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………………………………….. b) Anfetamina: ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………… 9.- Observando la fig. Mecanismos de liberación e inhibición de neurotransmisores, que conclusiones se obtienen ……………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………… 10.- Señale ejemplos de alucinógenos sintéticos y naturales. ……………………………………………………………………………………………………………… (Material extraído de Química, Manual esencial . Ed. Santillana )
