Estudio bioquímico de la función adrenal y gonadal.

ESTUDIO BQ DE LA FUNCION ADRENAL Y GONADAL BQ13
FUNCION GONADAL
INTRODUCCIÓN
Está integrada en el sistema hipotálamo-hipofisario y como tal requiere:
- transformación de señales nerviosas a señales hormonales: secreción pulsátil de
GnRH por el hipotálamo (inhibida por la dopamina y por la prolactina)
- secreción hipofisaria de gonadotropinas: LH y FSH (por la acción de GnRH.)
- acción de las gonadotropinas en las gónadas (ovario y testículo) con la consiguiente
secreción hormonal (estradiol y testosterona)
Mantiene un sistema de regulación feed-back negativo, en el que:
- interviene la hipófisis y el hipotálamo de forma equitativa (50% uno y 50% el otro)
- la regulación de la secreción de LH y d FSH es distinta:
 la LH está fundamentalmente relacionada con las hormonas secretadas por la
gónada (testosterona en el varón y estradiol en la mujer). Depende por tanto del
fenotipo masculino o femenino
 la FSH está fundamentalmente relacionada con la secreción gonadal de
inhibina que se relacionan con la formación de los óvulos (en la mujer es
sintetizada por el folículo) y espermatozoides (en el varón es sintetizada por las
células de Sertoli). Depende por tanto de la fertilidad.
ALTERACIÓN DE LA FUNCION GONADAL
Según la localización del fallo, podemos diferenciar:
 Alteración de la glándula periférica: fallo gonadal primario.
Bioquímicamente se observa un hipogonadismo hipergonadotropo:
- elevación de las hormonas hipofisarias (LH y FSH altas);
- disminución de las hormonas gonadales (testosterona o estradiol bajos).
Esta situación se produce fisiológicamente en la mujer postmenopaúsica (fallo ovárico).
 Alteración de la hipófisis: fallo secundario.
Existe un hipogonadismo hipogonadotropo:
- hormonas gonadales bajas;
- gonadotropinas bajas (inadecuadamente altas, menos altas de lo que debieran estar
según el nivel de hormonas gonadales).
 Alteración suprahipofisaria, hipotalámica o central: fallo terciario (la causa más
frecuente es el síndrome de Kallman).
Se observa un hipogonadismo hipogonadotropo. Esta situación analítica es compatible
con el fallo central. Para diferenciar ambos, se utiliza la prueba de estimulación con GnRH
sintética: se estimula de forma repetitiva (de forma pulsátil, durante varios días) con
GnRH y en el fallo central se induce la expresión del gen de las gonadotropinas en la
hipófisis y se produce la liberalización de gonadotropinas; revierte la situación (la
respuesta en el adulto es mayor para LH que para FSH). En el fallo hipofisario (ie. tumor
de hipófisis que destruya las células gonadotropas) no se observa respuesta a la GnRH.
El la clínica la utilización de este test de estimulación es limitada dada la baja
incidencia de la patología hipofisaria o hipotalámica.

Alteración intermedia o síndrome de tallo hipofisario: lesiones ocupantes de espacio que
compriman e interrumpan la comunicación hipotálamo-hipofisaria. Se comporta como
causa hipotalámica. Responde a GnRH.
PARÁMETROS BIOQUIMICOS UTILES PARA EL DX DE PATOLOGÍA GONADAL
 EN LA MUJER:
Estradiol, gonadotropinas y PRL NO tienen utilidad en ciclos menstruales normales de 24-35
días. Su relevancia se manifiesta en amenorrea primaria y oligo-amenorrea de no
embarazada.
1.
Determinación de 17 estradiol:
Se utiliza para el estudio de la función ovárica, que está sometida a una regulación cíclica (a
diferencia del ciclo espermático que es más o menos constante) que viene desde el SNC.
Según la fase del ciclo en la que nos situemos, existirá un patrón hormonal característico.
- En la primera fase del ciclo (hasta el día 14), los
estrógenos van aumentando progresivamente hasta que se
produce un aumento y descenso bruscos (pico) que
corresponde con la inducción de la ovulación.
- En la segunda fase del ciclo, la cantidad de estrógenos
liberados (sintetizados en el cuerpo lúteo) es mayor que la
del primer ciclo (producidos por el folículo) .
Cuando existen ciclos anovulatorios (amenorrea), como no
se produce ovulación, tampoco se produce cuerpo lúteo, y
la tasa de secreción total de estrógenos y la de la segunda
fase del ciclo (es la que más se afecta), están disminuidas.
2.Determinación de gonadotropinas:
Se produce un pico brusco en la mitad del ciclo. No utilidad
clínica salvo en la diferenciación, ante hormonas gonadales
bajas, de un fallo primario (altas) de uno secundario o terciario (bajas). Es sobre todo
útil en el diagnóstico del fallo ovárico primario: postmenopausia. El marcador
específico es la FSH, regulada por hormonas sintetizadas en el folículo (inhibina
sobretodo).
- Cuando se agotan los folículos (menopausia) existe un patrón analítico hormonal
característico:
 estradiol menor de 20 pg/ml;
 FSH mayor de 25-35 mU/ml.
- Cuando es por fallo secundario o terciario: E2 bajo con gonadotropinas
bajas/normales, con PRL normal o elevada
3. Determinación de progesterona:
Es una hormona propia de la segunda fase del ciclo. Es liberada por el cuerpo lúteo. Sólo
aparece cuando ha existido ciclo ovulatorio, es el marcador analítico de la ovulación. La
fecha del ciclo mejor para su determinación el entre los días 22 y 24.
• >6 ng/ml: luteinización adecuada y diagnóstica de ciclo ovulatorio
• > 2 ng/ml: sugiere ovulación, pero luteinización puede ser inadecuada
Para que no interfiera con este patrón hormonal, cuando existe sospecha de patología suprarrenal (déficit
de 21 hidroxilasa, en la que aumentan los niveles de 17 hidroxiprogesterona), para el diagnóstico de la
misma, se determinará en torno a los días 3 y 5 del ciclo.
• Perimenopausia: “No existe ningún parámetro clínico ni prueba de laboratorio que
permita confirmar/descartar perimenopausia. Debe diagnosticarse en base a la historia
menstrual y edad” (Bastian LA et al JAMA 2003; 289: 895-902)

EN EL VARON:
1.Determinación de testosterona total circulante:
En el adulto (mayor de 18 años) se consideran normales niveles mayores de 300 ng/dl.
2.Determinación de gonadotropinas:
Su hallazgo de forma aislada no tiene utilidad clínica ya que sus niveles son variables
debido a su secreción pulsátil. Al igual que en la mujer, su utilidad radica en diferenciar
el fallo gonadal primario de las alteraciones situadas a niveles superiores. En el varón la
causa más frecuente de alteración primaria es el síndrome de Klinefelter (alteración
genética que conlleva una disminución de la función de las células de Sertoli y de las de
Leydig con pérdida total de la espermatogénesis). Analíticamente existe una
disminución de la testosterona y un aumento de las gonadotropinas. Aumenta tanto la
FSH como la LH (a diferencia de la postmenopausica en la que sobretodo aumenta la
FSH) porque falla tanto la espermatogénesis como la síntesis de testosterona.
A diferencia de la mujer donde el hipogonadismo afecta sobre todo a la fertilidad, en el
varón afecta más a la función sexual y al líbido. Para que se produzca dicha alteración se
necesitan niveles de testosterona inferiores a 200 ng/dl.
RESUMEN CLASE
EVALUACION HORMONAL DEL HIPERANDROGENISMO
•Testosterona (T2) (suprarrenal/ovárica)
•DHEA-S (suprarrenal)
•Androstendiona (suprarrenal/ovárica) (día 3-5 ciclo)
•17-OHProgesterona (día 3-5 ciclo, suprarrenal)
•T2 TOTAL 60/90-200 ng/dl: Hiperandrogenismo no tumoral (SOP, otros)
•T2 TOTAL >200 ng/dl: Sospecha de neoplasia ovárica o suprarrenal:
•SUPRESION CON DEXA (0.5 mg/6h, 4 días):
•T2 total < 50% : Probable origen suprarrenal
•T2 total > 50%: Probable origen ovárico
•Cortisol <5 mcg/dl: toma medicación
•DHEA-S 400-600 mcg/dl: Hiperandrogenismo no tumoral (SOP, otros)
•DHEA-S >600 ng/dl: Sospecha de neoplasia suprarrenal
•SUPRESION CON DEXA (0.5 mg/6h, 4 días):
•> 50%: Tumor suprarrenal
•17-OHP en día 3-5 ciclo:
•basal >2 ng/dl: sospecha de déficit parcial de 21-hidroxilasa.
>5 ng/dl: diagnóstico
•Pico de >10 a los 30 o 60´ de ACTH1-24 (250 mcg IV):
Diagnóstico
FUNCION SUPRARRENAL
El eje afecta sobretodo al cortisol ya que es el único que ejerce efecto sobre el
hipotálamo e hipófisis. La ACTH estimula la liberalización de glucocorticoides y andrógenos.
El fallo o hiperestimulación se puede situar también en las tres estaciones del eje.
PRINCIPALES ALTERACIONES SUPRARRENALES CON SIGNIFICACIÓN BQ
1. SÍNDROME DE CUSHING
Producido por un exceso de cortisol, siendo su producción autónoma en casi todos
los casos (no funciona el feedback). La clínica que se produce es característica pero
inespecífica y muy variable de un paciente a otro, por ello tiene mucha importancia aquí
las pruebas complementárias. El cortisol tiene una serie de características que hace que su
determinación puntual no tenga significado clínico:
- secreción pulsátil, niveles muy variables (es una hormona de estrés, al igual que su
hormona liberadora ACTH); tiene un rango analítico muy amplio;
- regulación nictameral, con valores máximos a primera hora de la mañana (mayores de
8 g/ml);
- se transporta en plasma unida a una globulina (CBG) por lo que sus niveles pueden
variar por alteraciones de ésta (inflamación hepática, toma de anticonceptivos,
embarazo...).
DGCO BQ del SD CUSHING:
Debido a ello no se puede utilizar los niveles de cortisol circulante para dx un Cushing.
Debe demostrarse una tasa de secreción aumentada: cortisol total/unidad de tiempo. Para
ello se utilizan:
- cortisol libre urinario en orina de 24 horas (es la utilizada normalmente como
screening);
- índice cortisol/creatinina en orina (marcador más específico para valorar la tasa de
secreción aumentada).
- Test de supresión con dexametasona (v. más adelante)
La ACTH comparte las características citadas para el cortisol a excepción de que carece
de proteína transportadora. Sus niveles circulantes (medidos por RIA: radioinmunoensayo o con mayor sensibilidad por IRMA: método inmunoradiométrico) si se utilizan,
sobre todo para el dx etiológico del Cushing. Así diferenciamos:
 SÍNDROME DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE: (85%)
Cursan con cifras de ACTH altas (mayores de 5-10 pg/ml). Distinguimos sobretodo 2
cuadros:
- Enfermedad de Cushing o de causa hipofisaria:
Es la causa más frecuente. Mayoría de veces producido por un adenoma
hipofisario (microadenoma) que produce de forma autónoma ACTH (se inhibe
por el cortisol circulante pero aun umbral mucho mayor).
- Síndrome de Cushing ectópico:
Por producción de ACTH por células tumorales ubicadas fuera de la hipófisis (el
más frecuente el microcítico de pulmón; tb pulmón, páncreas o timo).
- Un tercer cuadro, muy poco frecuente es producido por una hipersecreción
autónoma hipotalámica de CRH que estimula la secreción de ACTH. El cortisol
circulante no inhibe la secreción hipotalámica pero sí la hipofisaria. A pesar de
esto, prevalece el efecto de estimulación de todo el eje. (Carcinoides)
 SÍNDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDIENTE:
Cursan con cifras de ACTH indetectables (menores de 5-10 pg/ml). Es producido por
un tumor benigno o maligno de la glándula suprarrenal que produce de forma
autónoma cortisol y como sí funciona el feedback, la ACTH se encuentra disminuida:
(NO CLASE) tumores adrenocorticales (adenomas o carcinomas), Hiperplasia
micronodular (PNAD), Hiperplasia macronodular y, más discutido, aumento de la
respuesta periférica al cortisol.
 CUSHING YATRÓGENO: CAUSA +FRECUENTE DE SD CUSHING
Por admón de GC sintéticos que inhiben CRH y ACTH, lo que produce atrofia
adrenocortical bilateral. Esta categoría no la dijo en CLASE.
El mayor problema que se presenta en la clínica, suele ser el diferenciar el síndrome
de Cushing hipofisario del ectópico. Para ello se utiliza el cateterismo de los senos
petrosos inferiores. Se evalúa la existencia o no de un gradiente petroso-periférico (2:1).
Cuando éste ocurre la causa es hipofisaria (caso contrario, probablemente el origen sea
ectópico, buscar el tumor). Es la forma más precisa de diferenciar Cushing ACTH-dpte
Hipofisiario (HF) del ectópico.
Para una mayor seguridad diagnóstica, esta prueba se realiza con estimulación con
CRH: tumores HF tienen Receptores para ACTH; tumores NO HF NO tienen esos
Receptores.
Existe una situación de hipersecreción no autónoma de cortisol que a veces puede
plantear confusiones diagnósticas, es el llamado pseudocushing. Se produce sobretodo en
la obesidad extrema, en la depresión, el alcoholismo crónico o enfermedades que causan
gran estrés. En estos casos el hipotálamo produce unos niveles de CRH altos (tiene un
grado de autonomía situado entre un tumor y una regulación fina sensible). Para
diferenciarlo se puede utilizar el test de inhibición con dexametasona, que nos da el grado
de autonomía, según se inhiba con cantidades altas o bajas de glucocorticoides.
- Supresión débil con DXT (Liddle débil): 0.5 mg/6 horas durante 2 días.
- Supresión fuerte con DXT (Liddle fuerte): 2 mg/6 horas durante 2 días (este test se
utiliza para diferenciar el macroadenoma (no suprime) del microadenoma (si suprime)
hipofisarios).
- Hay otra forma de realizar este test, más usado en clínica: supresión rápida con 1mg a
las 23h (cortisol plasma a las 8am < 5μg/ml).
RESUMEN:
HIPERSECRECION DE CORTISOL:
 Cortisoluria libre en orina de 24 h (N: 50-90 mcg) en 2-3 días.
Diagnóstico diferencial: Obesidad. ¿Cómo?:
Test de supresión con 1 mg de Dexametasona a las 11 PM día
anterior y medir Cortisol sérico a las 8 AM día siguiente:
•Obesos: Cortisol < 5 mcg/dl
HIPERSECRECION AUTONOMA : Se confirma con el test standard de
supresión con Dexa (0.5 mg/6h x 8 dosis)
Cortisoluria libre en orina de 24 h del 2º día > 10 mcg y
Cortisol sérico a las 8 AM, 5 h tras la última dosis de Dexa > 5
mcg/dl:
Confirman Cushing y PseudoCushing por exceso de CRH
Eje Glucocorticoide
NORMAL
CRH
ACTH
Cortisol
SINDROME DE CUSHING
EXCESO CRH:
ENFERMEDAD
NEOPLASIA
SUPRARRENAL
ACTH
ECTOPICA
CRH
CRH
CRH
ACTH
Cortisol
ACTH
Cortisol
ACTH
•ESTRÉS
•DEPRESION
•ETOH
•ANOREXIA
CRH
Cortisol
ACTH
Cortisol
2. SÍNDROME DE ADDISON
Es el fallo suprarrenal primario:
- cortisol bajo (menos de 5 g/dl a las 8 de la mañana);
- ACTH alta (no tanto como cifra aislada sino respecto a los valores de cortisol
circulantes).
Se confirma con el test de estimulación suprarrenal con ACTH exógeno. Se considera
normal la prueba si a los 60 minutos de la infusión se obtienen valores de cortisol mayores
de 8 g/dl.
Entre las causa más frecuentes de este síndrome se encuentran:
 Destrucción autoinmune de la glándula (síndrome de Addison autoinmune): el
marcador bioquímico más especifico de autoinmunidad suprarrenal es la medición de
anticuerpos anti-21 hidroxilasa.
 Adrenoleucodistrofia: enfermedad por depósito. Para su diagnóstico se piden
niveles plasmáticos de ácidos grasos de cadena muy larga circulantes.
 Otras: Tuberculosis, infecciones fúngicas, SIDA, hemorragia bilateral, MTS, Fcos
(ketoconazol), Linfomas, sarcoidosis, Qx y RT, Sds adrenogenitales,…
Basal:
•Na, K, Cr, glucemia y
calcemia
•ACTH >100 pg/ml
•Cortisol sérico (9 AM):
•< 3 mcg/dl (patológico)
•> 19 mcg/dl (normal)
Test dinámico de ACTH corto (antes 10 AM): 250 mcg ACTH1-24 IV con
•Renina
cortisol basal,
30 (ARP)
y 60´ > 10 ng/ml/h,
con dieta normosódica
•Normal: cortisol basal y pico de > 20 mcg/dl en algún tiempo
••Aldosterona
sérica con dieta
Patológico: cortisol basal y pico < 20 mcg/dl
normosódica < 7.7 ng/dl
3. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA
Causas:
Panhipopituitarismo, admón crónica de GC (la supresión ecológica del eje puede producir
una ISSR aguda cd no se realice correctamente el tto)y postQx en sd Cushing.
Protocolo:
Basal:Cortisol sérico 3-18 mcg/dl ( 9 AM en ausencia de tratamiento estrogénico).
(< 3 es dgco; problema son las determinaciones intermedias).
Confirmación :
1.-HIPOGLUCEMIA INSULINICA (con 0.1 U/Kg IV). Contraindicada
en enfermos coronarios o epilépticos y ancianos:
Patológico: pico de cortisolemia < 18 mcg/dl con glucemia < 40 mg/dl
2.-TEST DE METYRAPONA CORTO ( Metopirona- 30 mg/Kg; 2000 mg
con algo de comida a media noche
Normal: 11-deoxicortisol a las 8 AM  7 mcg/dl con cortisol < 8 mcg/dl
y ACTH >150
3.-TEST DE ACTH1-24 DE DOSIS BAJA (1 mcg IV):
Patológico: pico de cortisolemia < 18 mcg/dl
4.-TEST DE ACTH1-24 (250 mcg IV antes de las 10 AM)
Patológico: pico de cortisolemia < 18 mcg/dl. Si 13-17 mcg/dl, repetir
LAB: hiponatremia, Hiperpotasemia (sólo en la 1ª con déficit de aldosterona) e
hipoglucemia (+freq SIR 2ª).
-
TTO de la ISR PRIMARIA CRÓNICA
Sustitución glucocorticoide: Hidrocortisona (Hidroaltesona)
•Mínima dosis que cure síntomas:
•Inicial: 15-20 mg 9 AM; 10 mg 9 PM
•Reducir a 10-15 mg AM; 5 mg PM
•Ajuste dosis según:
•Síntomas (astenia, fatiga, pérdida de peso, anorexia, baja forma)
(Vigilar osteoporosis y ganancia peso)
•Glucemia
•Cortisoluria/24 h
•MEDALLA/TARJETA DE IDENTIFICACION
•DISPONER DE GLUCOCORTICOIDES I.M. O SUPOSITORIOS
•Duplicar o triplicar dosis de hidroaltesona si fiebre o accidente
Sustitución mineralocorticoide: Fludrocortisona (Astonin): 50-200 mcg/día
en 1 dosis a las 9 AM
•Ajuste según TA, K y ARP:
•ARP <1 ng/ml/h, TA alta o K bajo: bajar sal en la dieta o Astonin
•ARP > 10 ng/ml/h, TA baja o K alto: subir ingesta sal y Astonin
4. SÍNDROME DE CONN
Es el hiperaldosteronismo primario. Produce un cuadro clínico de HTA. Ante todo
paciente con HTA se debe hacer un screening para no pasar por alto un síndrome de
Conn. Se utiliza la determinación del potasio circulante (marcador de que la HTA es
producida por un exceso de mineralocorticoides). Cuando las cifras son menores d 3.5
mEq/l:
- se retiran los diuréticos que estuviera tomando durante 2-6 semanas antes del estudio;
- se retiran los IECAs que estuviera tomando 3-4 días antes del estudio;
- se le administra suficiente sal (80 mEq/día, unos 6 g/día);
- se determina:
 aldosterona circulante;
 aldosterona en orina;
 actividad de la renina plasmática;
Cuando la relación aldosterona/renina plasmática es mayor de 25 se diagnostica de
hipersecreción autónoma.
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
HIPOKALIEMIA
±
HTA
HTA TRATADA CON DIURÉTICOS
HTA NO TRATADA O
SIN DIURÉTICOS
SUSP. DIURÉTICOS ( 3-6 SEM )
( Pasar a CARDURAN NEO 4-8 mg/día en 1 toma )
+
REPLECIÓN DE K ( 80 mEq /día )
+
DIETA CON SAL ( ~9 gr /d ía de CI Na 5 días )
SUSPENDER IECA/ARA2 X 3-4 DÍAS
Na, ALDO, CORTISOL
Kuria
Creatinina
2-3 semanas
KALIEMIA
NORMAL
ARP
ALDOSTERONA
CORTISOL
18-OH CORTICOSTERONA
HIPOKALIEMIA
HIPERALDO
ORINA 24h.
ORTOSTATISMO 4h.
IMPROBABLE
>1 cm
ADENOMA
ALTER
MORFOLOGÍA
UNILATERAL
CIRUGÍA UNILAT.
< 1 cm O NORMAL
O DUDOSA
ESTUDIO POSTURAL
SOSPECHA POSITIVA SI > 1 CRITERIO
• HIPOKALIEMIA ESPONTÁNEA + KURIA > 30 mEq /24 h
•ARP < 3 ng
TAC
O
RM
B
4h
ARP
ARP
ALDO
ALDO (
•ALDO ( ng/dl) / ARP ( ng /ml/h)> 25
•ALDOSTERONURIA > 14
µg/24 h.
( o 10-14 µ g/d ía con Nauria de > 250 mmol /d ía )
60% ) : Hiperplasia
5. FEOCROMOCITOMA:NO CLASE
Es la hipersecreción autónoma de catecolaminas producida por un tumor suprarrenal
benigno o maligno. El marcador más específico es la determinación en orina de 24 horas
de epinefrina y norepinefrina o metanefrina y normetanefrina (más del 90% de seguridad
diagnóstica, siempre y cuando el paciente no esté tomando bloqueantes. La
determinación en sangre no es tan práctica.
Se debe hacer un screening de catecolaminas en todo paciente con sintomatología
vasomotora que le ocurre de forma episódica (sudoración, palpitaciones...).