FISIOLOGIA DE INFERTILIDAD Hay dos lugares de acción fundamentales en el encéfalo que son importantes en la regulación de la función reproductora, el hipotálamo y la hipófisis El ciclo menstrual está controlado por los esteroides sexuales y péptidos producidos en el propio folículo destinado a ovular. El hipotálamo y su dirección, y la hipófisis, son esenciales para el funcionamiento del mecanismo completo, pero la función endocrina que induce la ovulación se debe a la retroalimentación endocrina en la adenoipófisis. HIPOTÁLAMO Fig. Nº 2 UBICACIÓN DE LAS HORMONAS FEMENINAS El hipotálamo es una pequeña estructura nerviosa situada en la base del cerebro por arriba del quiasma óptico y por debajo del tercer ventrículo; se ha dividido en tres zonas: peri ventricular (adyacente al tercer ventrículo), medial (sobre todo cuerpos celulares) y lateral (primordialmente axoniano) El hipotálamo no es una estructura aislada dentro del sistema nervioso central, sino que contiene Interconexiones múltiples con otras regiones del cerebro Hay diversos niveles de retroalimentación para el hipotálamo que se conocen como asas de retroalimentación larga. Cortas y ultracortas. El asa de retroalimentación larga está compuesta por estimulación endocrina proveniente de las hormonas circulantes, y del mismo modo aquí se produce retroalimentación de andrógenos y estrógenos sobre los receptores de esteroides presentes en el hipotálamo. De manera semejante, las hormonas hipofisarias pueden retroalimentar al hipotálamo y sirven como funciones reguladoras importantes del asa de retroalimentación corta. Por último las secreciones hipotalámicas pueden retroalimentar directamente al propio hipotálamo por medio de un asa de retroalimentación ultracorta. Los productos secretores principales del hipotálamo son los factores liberadores de hormonas hipofisarias: 1. Hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), que controla la secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). 2. Factor liberador de corticotropina (CRH), que controla la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). 3. Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), que regula la secreción de la hormona del crecimiento (GH) 4. Hormona liberadora de tirotropina (TRH), que regula la secreción de la hormona estimulante del tiroides (TSH). En el hipotálamo se producen las hormonas Neurohipofisiarias Hormonas de reproducción Hipotálamo: Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) La GmRH (llamada también hormona liberadora de hormona luteinizante, o LHRH) es el factor encargado del control de la secreción de gonadotrofina La GmRH tiene características únicas porque regula de manera simultánea la secreción de dos hormonas: FSH y LH (hormona estimulante del folículo y hormona luteinizante), Aunque la GnRH participa principalmente en la regulación endocrina de la secreción de gonadotrofinas por la hipófisis, hoy se sabe que dicha molécula tiene funciones autocrinas y para crinas en todo el cuerpo; hay receptores en muchas estructuras extra hipofisarias, incluidos el ovario y la placenta. Los Opiáceos endógenos son sustancias producidas por el sistema nervioso central que representan los enlaces naturales para los receptores de opioides así mismo con efectos sobre la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH).se conoce tres clases de opiáceos endógenos que a su vez derivan de moléculas precursoras: 1.- la endorfinas dicho nombre es producto de su actividad endógena, se produce en el hipotálamo a partir de la sustancia precursora proopiomelanocortina (POMC) y tiene como funciones regulación de la temperatura, el apetito, el humor y la conducta. 2.-Las encefalinas funcionan sobre todo en la regulación del sistema nervioso autónomo 3.-Las dinorfinas son opioides endógenos producidos por la precursora proencefalina B y tienen funciones semejantes a las de las endorfinas. Los opiodes endógenos desempeñan una función importante en la regulación de la función hipotalamo hiporfisaria. Las endorfinas parecen inhibir la secreción de GmRH dentro del hipotálamo, lo que genera inhibición de la secreción de gonadotrofinas. Los esteroides sexuales ováricos pueden incrementar la secreción de endorfinas centrales, con lo que disminuirán en mayor grado aún las concentraciones de gonadotrofina Fig. Nº 3. MECANISMO DE ACCION DE LA GnRH HIPÓFISIS La hipófisis se divide en tres regiones o lóbulos: anterior, intermedia y posterior. La hipófisis anterior (adenohipófisis) Secreción de hormonas hipofisarias: Hipófisis anterior: La hipófisis anterior es la encargada de la secreción de factores liberadores de hormonas de primera importancia. FSH, LH, TSH y ACTH, lo mismo que GH y PROLACTINA. Hay un tipo específico de célula hipofisaria que secreta cada hormona. Gonadotrofinas Las gonadotrofinas FSH y LH se producen en las células gonadotrofinas de la hipófisis anterior y son las encargadas de la estimulación folicular ovárica. Desde el punto de vista estructural hay gran semejanza entre la FSH y la LH. Prolactina Clínicamente un aumento en las concentraciones de prolactina ocasionan amenorrea y galactorrea, y debe sospecharse hiperprolactinemia en cualquier mujer con síntomas de algunos de estos trastornos. Hormona estimulante del tiroides (TSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona del crecimiento (GH) Las otras hormonas producidas por la hipófisis anterior son TSH, ACTH y GH. Además de estimular la secreción de TSH, la TRH es también importante en la liberación de la prolactina. La TSH estimula la secreción de T3 y T4 de la glándula tiroides, hormonas que a su vez retroalimentan de manera negativa a la secreción de TSH por la hipófisis. Las anomalías de la secreción tiroidea (tanto hipertiroidismo como hipotiroidismo) se acompañan a menudo de disfunción ovulatoria a causa de las diversas acciones sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. FISIOLOGÍA DEL CICLO MENSTRUAL Durante el ciclo menstrual normal, hay producción cíclica ordenada de hormonas y proliferación paralela de la capa interna del útero (endometrio), como preparación para que se implante el embrión. Las alteraciones del ciclo menstrual y, de manera semejante, los de la fisiología menstrual pueden ocasionar diversos estados patológicos, entre ellos esterilidad, aborto de repetición y lesiones malignas. Las alteraciones de la menstruación son uno de los motivos más frecuentes por los que las mujeres solicitan asistencia médica entre ellas tenemos: Oligomenorrea: Hemorragias poco frecuentes y de aparición irregular que suelen ocurrir a intervalos de más de 35 días. Polimenorrea: Hemorragias frecuentes pero de aparición regular que suelen ocurrir a intervalos de 21 días o menos. Menorragia: Hemorragias de aparición regular que son excesivas (<80 ml) y de duración prolongada del flujo (> 5 días) Metrorragia: Hemorragia de aparición irregular. Menometrorragia: Hemorragia prolongada excesiva que se produce a intervalos frecuentes pero irregulares. Hipomenorrea: Hemorragia que ocurre con regularidad y en cantidad disminuida. Hemorragia intermenstrual: Hemorragia (por lo general no en cantidad excesiva) que se produce entre ciclos menstruales por lo demás normales Fig. Nº 4 CICLO MESTRUAL DE LA MUJER El ciclo menstrual humano normal se puede dividir en dos partes: el ciclo ovárico y el ciclo uterino; a su vez se puede dividir en fases folicular y luteínica, El ciclo uterino se divide en las fases proliferativa y secretora. 1.-Fase folicular: La retroalimentación hormonal promueve, el desarrollo ordenado de un solo folículo dominante, que debe madurar a la mitad del ciclo y prepararse para la ovulación. La duración promedio de la fase folicular humana varía entre 10 y 14 días, 2. Fase luteínica: es el tiempo transcurrido entre la ovulación y el principio de la menstruación, con una duración promedio de 14 días. El ciclo menstrual normal varía entre 21 y 35 días, con dos a seis días de flujo sanguíneo y un promedio de pérdida de sangre de 20 a 60 ml. Órganos involucrados: Útero: en el útero el endometrio sufre cambios histológicos cíclicos los cuales son debidos a la producción cíclica de los ovarios, y se consideran de dos tipos: las glándulas endometriales y el estroma circundante. Los dos tercios superficiales del endometrio constituyen la zona que prolifera y que acaba por desprenderse con cada ciclo si no sobreviene el embarazado. Esta porción cíclica del endometrio se conoce como decidua funcional, y está compuesta por una zona intermedia profunda (capa esponjosa) y una zona compacta superficial (capa compacta). La decidua basal es la región más profunda del endometrio y no experimenta proliferación mensual importante: mejor dicho, es la encargada de la regeneración endometrial después de cada menstruación. Fase proliferativa POR CONSENSO GENERAL, EL PRIMER DÍA DE LA HEMORRAGIA VAGINAL, SE DENOMINA PRIMER DÍA DEL CICLO MENSTRUAL. Después de la menstruación, la decidua basal está compuesta por glándulas primordiales y estroma denso escaso en su localización adyacente a la biometría. La fase proliferativa se caracteriza por crecimiento mitótico progresivo de la decidua funcional como preparación para que se implante el embrión en respuesta a las concentraciones circulantes crecientes de estrógenos. Después de iniciarse la fase proliferativa, el endometrio es relativamente delgado (1 a 2 mm). Fase secretora Un ciclo de 28 días, en donde el día 14 es considerado que se lleva a cabo la ovulación, el inicio de la secreción de progesterona produce un cambio en el aspecto histológico del endometrio hacia la fase secretora, denominada así por la presencia clara de productos secretores eosinófilos ricos en proteínas, esto ocurre en un plazo de 28 a 72 horas luego de ocurrida la ovulación. En esta fase hay tantos efectos celulares de la progesterona y de los estrógenos. La progesterona tiene efectos opuestos a los estrógenos a parte de haber una disminución progresiva en la concentración de los receptores de estrógenicos en las células endometriales La menstruación no es más que la ausencia de la implantación, se interrumpe la secreción glandular y ocurre una desintegración irregular de la decidua funcional. El resultado del desprendimiento de esta capa del endometrio, es el proceso denominado menstruación. La destrucción del cuerpo amarillo (lúteo) y de su producción de estrógenos y progesterona es la causa más directa del desprendimiento. Fig. Nº 5 CICLO MESTRUAL FEMENINO DE 28 DIAS Durante todo el ciclo menstrual se producen prostaglandinas, y su concentración más alta ocurre durante la menstruación. La prostaglandina F2 es una sustancia vasoconstrictora potente que produce vasospasmo arteriola ulterior e isquemia endometrial. La PCF2 produce también contracciones miometriales que disminuyen el flujo sanguíneo local de la pared uterina, y que pueden servir además para la expulsión física del tejido endometrial desprendido desde el útero. Ovario El desarrollo del folículo en el ovario es un proceso dinámico que comienza desde la menarquía hasta la menopausia y cuya función es reclutar un gran número de folículos en donde mensualmente haya la liberación de un maduro dominante Folículos primordiales. Poco después del reclutamiento la FSH toma el control de la diferenciación y el crecimiento foliculares La disminución de la progesterona durante la fase luteínica y la producción en estos momentos a partir del ciclo previo permiten el incremento de la FSH que estimula el crecimiento folicular Folículo preantral A pesar de que días después haya la desintegración del cuerpo lúteo (amarrillo) se sigue produciendo folículos en donde la hormona estimuladora de folículos es la responsable Folículo preovulatorio La elevación de los niveles de concentración de estrógenos, produce una reacción negativa en la secreción de FSH. A la inversa, la LH experimenta regulación bifásica por acción de los estrógenos circulantes. A concentraciones más bajas, los estrógenos son inhibidores para la secreción de LH. A su vez las elevadas concentraciones de estrógenos producen un efecto positivo de reacción (feed back) y una secreción importante en forma de ola de LH. al mismo tiempo ocurre interacción estrógeno FSH a nivel local del folículo dominante estimula los receptores LH en las células de la granulosa (capa interna del folículo ovárico).en donde la concentración alta de LH ocasiona una reacción específica del folículo dominante: el resultado final es la luteinización (formación del cuerpo amarillo) de las células de la granulosa, la producción de progesterona y el desencadenamiento de la ovulación, la cual acontece en un folículo único maduro (folículo de De Graaf) entre 10 y 12 horas después del pico (elevación máxima) de LH ó entre 34 y 36 horas desde el inicio del incremento a mitad del ciclo de LH. Ovulación La fase rápida de secreción de LH a la mitad del ciclo es la causa del incremento impresionante de las concentraciones locales de prostaglandinas y enzimas proteolíticas en la pared folicular. Estas sustancias debilitan de manera progresiva la pared folicular y permiten, por último, que se forme una perforación. La ovulación representa con mayor probabilidad una expulsión lenta del ovocito a través de esta abertura en el folículo Fig Nº6 Ovulacion Fase luteínica Estructura del cuerpo amarillo. Después de la ovulación, la corteza folicular restante se transforma en el regulador primario de la fase luteínica: el cuerpo lúteo (amarillo), son estructuras secretoras activas que producen progesterona, que brinda apoyo al endometrio de la fase luteínica se producen estrógenos e inhibina A en cantidades importantes. Función y regulación hormonales Los cambios hormonales de la fase luteínica se caracterizan por una serie de interacciones de retroalimentación negativa diseñadas para producir regresión del cuerpo amarillo si no sobreviene el embarazo. Los esteroides del cuerpo amarillo (estradiol y progesterona) producen retroalimentación central negativa lo mismo que disminución de las secreciones del FSH y LH. La secreción sostenida de ambos esterioides disminuirá los estímulos para el reclutamiento folicular subsecuente. De manera semejante, la secreción luteínica de inhibina potencia también la supresión de hormona estimulante del folículo. En el ovario, la producción local de progesterona inhibe el desarrollo y el reclutamiento ulteriores de folículos adicionales. La función sostenida del cuerpo lúteo (amarillo) depende de la producción sostenida de LH. En ausencia de esta estimulación, el cuerpo lúteo regresará de manera invariable después de 12 a 16 días. En ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo experimenta regresión y se pierden las concentraciones de estrógenos y progesterona., elimina la inhibición central de la secreción de gonadotrofina y permite que se incrementen de nuevo las concentraciones de FSH y LH, y recluten otra grupo de folículos. Si sobreviene el embarazo, la gonadotrofina coriónica humana placentaria (hCG) imitará la acción de la LH y estimulará de manera sostenida el cuerpo lúteo para que secrete progesterona. http://www.aego.es/fisiologia_reproduccion.asp ASOCIACION ESPAÑOLA DE GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA