PROCESOS CATALÍTICOS

PROCESOS
CATALÍTICOS
EN LA SÍNTESIS DE
POLÍMEROS
BIODEGRADABLES:
LACTIDAS
Y
OTROS BIOPOLÍMEROS
Asignatura: Procesos catalíticos.
Curso: 2008/2009.
Profesor: Dr. Jesús Cano.
Alumnos: Iván Arenas, Carlos ¿? y Sandra Medel.
ÍNDICE
1. Introducción.
2. Desarrollo.
2.1 Polilactida (PLA).
- Polimerización del ácido láctico para obtener el PLA:
o Por policondensación.
o Con apertura del anillo.
2.2 ROP (Polimerización con apertura de anillo).
- Tipos de polimerizaciones:
o Aniónica.
o Nucleofílica.
o Catiónica.
- Estereoquímica.
- Catalizadores.
o Grupo 1: Li.
o Grupo 2: Mg, Zn, Ca.
o Grupo 13: Al.
2.3 Otros polímeros biocompatibles (poliésteres).
- Poliglicol (PGL).
- Policaprolactona (PCL).
2.4 Aplicaciones.
3. Conclusiones.
4. Perspectivas de futuro.
5. Bibliografía.
1
INTRODUCCIÓN
De la variedad de polímeros biodegradables conocidos, los poliésteres lineales alifáticos
son particularmente atractivos y muy usados, especialmente aquellos derivados del
ácido láctico (PLA), ácido glicólico (PGA) y sus copolímeros (PLGA).
Destacablemente estos polímeros no son sólo biodegradables (el esqueleto alifático del
poliéster es intrínsecamente sensible al agua y el calor) sino también bioasimilables, ya
que su hidrólisis en medios fisiológicos da ácido láctico y glicólico, componentes no
tóxicos que se eliminan en el ciclo de Krebs como agua y CO2.
Además, el ácido láctico se puede obtener por fermentación de fuentes renovables como
el maíz y la remolacha.
Los poliésteres están entre los polímeros sintéticos más versátiles, y se han usado
ampliamente como fibras, plásticos y recubrimientos. En las tres últimas décadas, los
poliésteres, especialmente polilactida (PLA), poliglicolida (PGL), policaprolactona
(PCL) y sus copolímeros, han atraído la atención debido a sus aplicaciones biomédicas
y farmacéuticas, como suturas quirúrgicas biodegradables y apoyos postoperativos de
clavos y tablillas, o como medio para la liberación controlada de medicamentos. Los
materiales de partida para PLA biodegradable y bioasimilable derivan del maíz, la
remolacha y otras fuentes renovables. Dado que el agotamiento de fuentes
petroquímicas está cerca, los polímeros renovables y respetuosos con el medio ambiente
son importantes cada vez más para un futuro sostenible.
2
.
Este trabajo se basa en los procesos catalíticos de la síntesis de polímeros
biodegradables, como son los poliésteres. Partiendo del caso particular de las lactidas,
se desarrollarán los dos tipos de polimerizaciones usadas: condensación y
polimerización con apertura de anillo. Haciendo especial hincapié en esta última y sus
distintos tipos: polimerización catiónica, nucleofílica y aniónica. Se explicarán a su vez
los aspectos estereoquímicos de varios procesos, así como comparativas entre distintos
sistemas cuando sea posible.
A continuación, se mostrarán algunos de los ejemplos de catalizadores posibles para
este tipo de procesos, haciendo una clasificación de acuerdo a los grupos de metales, y
siempre teniendo en cuenta su carácter biocompatible.
Se tratarán brevemente otros poliésteres, como son los poliglicoles y las
policaprolactonas.
Por último, se verán algunas de las aplicaciones y usos de estas síntesis poliméricas, así
como sus perspectivas de futuro.
3
DESARROLLO
2.1. POLILACTIDA (PLA).
La síntesis del Ácido Poliláctico (PLA) permite potencialmente reemplazar polímeros
provenientes de recursos no renovables. Debido a su biodegradabilidad, propiedades de
barrera y biocompatibilidad, el biopolímero PLA ha encontrado numerosas aplicaciones
ya que presenta un amplio rango de propiedades, desde el estado amorfo hasta el estado
cristalino; propiedades que pueden lograrse manipulando las mezclas entre los isómeros
D (-) y L (+), los pesos moleculares, y la copolimerización.
El éxito de la polilactida hace resaltar el potencial comercial y medioambiental de las
plantas como fuente para los plásticos, debido a ciclos de vida renovables en los cuales
el carbono es neutro.
4
Es importante elaborar estrategias hacia la síntesis de poliésteres alifáticos
funcionalizados y en particular, desarrollar rutas para funcionalizarlos con relevancia
biológica y moléculas compatibles.
-
POLIMERIZACIÓN DEL ÁCIDO LÁCTICO PARA OBTENER EL
PLA:
Existen dos tipos de síntesis para obtener el PLA: la polimerización por condensación, y
la polimerización con apertura de anillo (ROP: Ring-Opening Polimerization).
o POR POLICONDENSACIÓN.
La reacción de condensación de un diol con un ácido dicarboxílico o la condensación de
un hidroxiácido, ambas con eliminación de agua, fueron las primeras síntesis de
poliésteres alifáticos.
Puesto que la condensación es una reacción de equilibrio, existen dificultades para
eliminar cierta cantidad de agua durante las últimas etapas de la polimerización lo cual
limita el peso molecular del polímero obtenido por este método. Que el polímero
obtenido sea de bajo peso molecular supone una desventaja.
Otro inconveniente de esta polimerización es la necesidad de conseguir muy altas
conversiones para producir polímeros y esto da lugar a rigurosos requisitos en la
posición del equilibrio de esterificación. Los métodos tradicionales para conducir al
equilibrio de polimerización no suelen ser adecuados para la síntesis de poliésteres
alifáticos.
En consecuencia, la mayoría de las investigaciones se han centrado en el método ROP.
Sin embargo, Mitsui Toatsu Chemicals ha patentado un proceso destilador azeotrópico
usando un disolvente que permite un proceso de esterificación directo y finalmente
obtener PLA de elevado peso molecular.
5
Otra técnica basada en esta polimerización se basa en la incorporación de carbohidratos
en el esqueleto del poliéster. Los carbohidratos centran su interés en su alto grado de
funcionalidad química. Son también una fuente renovable, abundante y relativamente
económica, que acaban de establecerse como materiales biodegradables.
La síntesis química de poliésteres alifáticos con incorporación de carbohidrato requiere
métodos de protección de los grupos funcionales hidroxilo secundarios. Guan y
colaboradores han descrito recientemente un método de síntesis de un poliéster
altamente sustituido de metil éter, derivado del dulcitol:
Este poliéster está altamente funcionalizado y es degradable, además de tener un
comportamiento parecido al polietilenglicol (PEG).
o POLIMERIZACIÓN CON APERTURA DEL ANILLO.
6
Un método particularmente conveniente para la síntesis de poliésteres es la
polimerización con apertura de anillo (ROP) de ésteres cíclicos o lactonas.
La ventaja de la polimerización por ROP es que la reacción se puede controlar más
fácilmente, variando así las características del polímero resultante de una manera más
controlada. Debido a las ventajas de un buen control del peso molecular y la baja
polidispersidad, muchos químicos se han centrado en desarrollar nuevos catalizadores
para la ROP. En este aspecto, los complejos de coordinación con ligandos modificados
juegan un papel importante no sólo en el peso molecular y la distribución de peso
molecular, sino también en la producción de poliésteres estereorregulares.
El mecanismo general aceptado para la ROP implica iniciación por polimerización
aniónica, catiónica o coordinación-inserción; o bien un mecanismo de monómero
activado.
El mecanismo de coordinación-inserción comienza con la coordinación de la lactona al
metal ácido de Lewis del complejo metal-alcóxido. El enlace acilo se rompe para dar la
apertura del anillo y se genera una nueva especie metal-alcóxido a partir de la cual el
ciclo puede reiniciarse:
7
Muchos metales han sentado precedente para iniciar la polimerización por
coordinación-inserción. La característica común es poseer ácidos de Lewis con un
metal-alcóxido lábil o un enlace amida a partir del cual se inicie la polimerización.
2.2. ROP.
-
TIPOS DE POLIMERIZACIONES.
POLIMERIACIÓN ANIÓNICA
La polimerización aniónica ha sido menos estudiada que la polimerización por
inserción-coordinación. En este tipo de reacciones actúan especies con un marcado
carácter básico y nucleofílico. Por ello los procesos de transesterificación y
racemización pueden llegar a ser importantes, sobre todo en especies aniónicas cuya
esfera de coordinación no esta saturada. Este echo hace que sea difícil de controlar la
estereoquímica de la polilactida preparada.
Desde el punto de vista del mecanismo de reacción este puede ser de dos tipos. La
reacción de polimerización por ROP puede iniciarse por una deprotonación del
hidrógeno situado en alfa con respecto al grupo carbonilo del monómero cíclico. Tras
este equilibrio ácido base el carbanión generado, estable por deslocalizacion con el
grupo carbonilo, realiza un ataque nucleófilo sobre el grupo carbonilo de otro
monómero, iniciándose así la polimerización.
Otro tipo de iniciación es por ataque nucleófilo del catalizador al grupo carbonilo del
monómero, abriéndose el heterociclo y generando un intermedio alcóxido, capaz de
reaccionar otra vez con otro monómero. El intermedio alcóxido esta estabilizado por
coordinación al metal del catalizador.
8
Es fácil distinguir estos dos tipos de polimerización aniónica, pues en el primero el
polímero solo contiene átomos procedentes del monómero, mientras que en el segundo
caso el polímero contiene un grupo R proveniente del iniciador. Esta diferencia se puede
estudiar, por ejemplo, por resonancia magnética nuclear.
Los ejemplos de iniciadores que dan polimerización aniónica son los alquil y alcoxi
derivados de litio, potasio y magnesio.
Se ha estudiado la polimerización mediante terbutóxido de potasio y butil litio. Cuando
se usan teste tipo de iniciadores se ve que actúan mediante ataque nucleófilo al
monómero. La conversión no suele superar el 80% y, además, este tipo de iniciadores
suele inducir procesos de racemización, con lo que la estereoquímica del polímero
formado no se puede controlar.
También se ha estudiado este tipo de procesos mediante la generación in situ de
alcóxidos primarios y secundarios de potasio y litio. Se observa que los rendimientos
son significativamente mayores. Atendiendo a los espectros de 1H RMN se identifican
los grupos terminales del polímero formado, concluyendo que existe una importante
fracción de alcóxido usado en el iniciador que se ha incorporado a la cadena polimérica,
por tanto se puede concluir que el proceso es mediante ataque nucleófilo del iniciador.
A pesar de usar una temperatura de unos 50º C se observa que apenas se da la
racemización del polímero. además se obtiene la poli (L-lactida) isotactica, con una
pureza óptica superior al 95%.
También se ha estudiado el efecto de añadir éter corona a los catalizadores de
tercbutóxido de potasio y litio. Se esperaba que la adicción de este tipo de compuestos
aumentara la conversión de la lactida en polímero, pero tuvo el efecto contrario. Esto se
atribuyo a la formación de complejos entre al ión alcalino con la lactida.
9
Otro tipo de catalizadores que se estudio fue los complejos mixtos alquilitio-alcoxido de
litio. Estos compuestos se prepararon con bifenol y EDBP como ligandos alcoxo. Se
comprueba que usando un ligando voluminoso como el bencil alcoxi se evitan
reacciones secundarias y se consigue una distribución de pesos moleculares estrecha.
Estudios de 1H RMN permiten concluir que hay grupos bencil ester en el extremo de la
cadena. Esto hace pensar que el mecanismo de polimerización no es un ataque
nucleófilo del grupo bencil alcoxi, sino que primero se da una coordinación del
monómero sobre el complejo de litio. Después el grupo bencil alcoxi ataca a la lactida
cíclica sobre el carbono carbonílico, abriendo el heterociclo. Tras esto se coordina de
nuevo otra molécula de monómero y la polimerización continua.
Se comprueba además que durante este proceso no se da la epimerización de los
carbonos quirales de la lactida.
POLIMERIZACIÓN CATIÓNICA
La polimerización nucleófila y por coordinación-inserción son los métodos más
comunes para realizar las ROP de lactidas y glicoles pero la polimerización catiónica
también da buenos resultados .Se han realizado tres insatisfactorios intentos para este
tipo de polimerización como fueron, en 1971, los de Schultz, sin embargo otros tuvieron
mas suerte como fue el caso de Kricheldorf en 1980.
10
De todos los compuestos estudiados como iniciadores eficientes sólo el ácido
metafluorosulfónico (HOTF) promueve los mismos así como su sal,
metafluorosulfonato de metilo (MeOTF).El disolvente más efectivo usado en este tipo
de polimerización es el nitrobenceno a unos 50 ºC para así obtener las condiciones de
reacción más óptimas.
En relación con el espectro H-RMN y usando como iniciador MeOTF obtendremos
grupos metil ester como terminales en el polímero y la polimerización ocurre vía
compuestos de alquil-oxo y se presenta un crecimiento de cadena en dos pasos en los
que se involucra un intermedio con apertura de anillo mediado por el iniciador MeOTF.
Con todo ello se obtiene una polilactida ópticamente activa como demuestra el siguiente
esquema:
Las cantidades de monómero e iniciador pueden ser variables. Como comenta la
publicación, se obtienen resultados de polímeros de viscosidad similar pero no se sabe
con exactitud cuales son los datos de pesos moleculares de los mismos por lo que los
resultados obtenidos son inconsistentes. Sin embargo, si es posible demostrar que se ha
obtenido un copolímero de lactida y glicol mediante este mecanismo de polimerización
catiónica.
Por otro lado, resultados prometedores se obtuvieron combinando un acido (HCl en
Et2O) y un agente prótico (H2O o ROH) para la polimerización de ε-caprolactona y δvalerolactona en una disolución de CH2Cl2 y a 00C.En estos casos se obtiene una cadena
con grupos éster terminales. Se demostró por H-RMN su estructura y además se
concluyó que su peso molecular oscilaba entre 3000 y 14300 Da. La linealidad de la
cadena se incrementó usando cualquiera de los dos agentes próticos mencionados.
Todos estos datos fueron obtenidos mediante el uso de la técnica polimerización
11
catiónica con monómero activo y fue desarrollada por Pencek. En ella el HCl actúa
como catalizador en la reacción de transesterificación y el ROH es el iniciador. El
siguiente esquema muestra un posible mecanismo para la reacción de polimerización de
lactonas:
La polimerización catiónica es una alternativa al uso de la polimerización nucleófila.
POLIMERIZACIÓN NUCLEÓFILA.
Los usados en catálisis cada vez tienen más interés económico y medioambiental como
alternativa viable para síntesis orgánicas. En este tipo de polimerización vamos a tratar
con catalizadores como son enzimas (lipasas) y compuestos organocatalíticos (aminas,
fosfinas, carbenos N-heterocíclicos) para reacciones de transesterificación como las
ROP de lactidas. La catálisis nucleófila es muy usada con fines médicos porque genera
productos no contaminantes.
Consideraciones mecanísticas.
Para las ROP de lactidas las enzimas, aminas, fosfinas y carbenos N-heterocíclicos
requieren un agente prótico (H2O o ROH) como iniciador para realizar las reacciones de
transesterificación en las que éstos participaran como catalizadores. En catálisis
nucleófila la polimerización sucede mediante el mecanismo del monómero activado
como se demuestra en el siguiente esquema:
12
Los iniciadores próticos como ROH reaccionan con el complejo nucleófilo lactida en las
ROP y así la propagación de la cadena procede de la reacción entre un grupo ωhidroxilo y el monómero activado resultando la polilactida con un agente acido o éster
en ele extremo α según el iniciador prótico.
Las diferentes formas de polimerización dependen de los complejos metálicos usados.
La catálisis nucleófila sólo activa el monómero para las ROP pero las reacciones en las
que interviene este complejo metálico no sólo hacen lo mismo sino que además inician
la polimerización y permanece unido al monómero que hace crecer la cadena.
Catálisis
Se va a subdividir en tres tipos:
Enzimas: Vamos a usar las lipasas como Pseudomonas cepacia PS que tiene la
capacidad de lograr altas conversiones del monómero en las ROP de lactidas durante
varios días a temperaturas de 80-130º C con un peso molecular de 270000 Da y baja
polidispersidad (PDI).Pueden darse también la formación de oligómeros que hacen que
se den periodos de inducción. Los resultados experimentales demuestran la eficacia de
las enzimas como catalizadores de en al polimerización de lactidas peor son poco
versátiles.
13
Catalizadores orgánicos: Ejemplos de ellos son las aminas, fosfinas y carbenos Nheterocíclicos que dan polimerización nucleófila y demuestran una relación lineal entre
el peso molecular y el grado de conversión del monómero. También aquí podemos ver
un control del peso molecular y bajos valores de PDI de la polilactida obtenida por la
relación existente entre el monómero y el iniciador (según si el iniciador es un alcohol
1ª o 2ª se obtendrá en el extremo α de la cadena un éster funcionalizado u otro).
El tipo de aminas usado para esta catálisis fueron piridinas como DMAP y PPY que se
observan en el siguiente esquema:
Estas piridinas tienen una alta actividad para las ROP de lactidas cuando usamos
CH2Cl2 como disolvente a 35º C durante varios días o a 135º C durante unas pocas
minutos. Si lo comparamos con la catálisis con la de los complejos metálicos no se
observan cambios en el peso molecular, no se observa tanpoco reacciones laterales de
transesterificación, ni equilibrios de polimerización/despolimerización. El catalizador
DMAP inmovilizado en poliestireno da resultados similares para el peso molecular,
PDI, y cinética. Además, por ser soportada, el polímero puede separarse por filtración.
Otros catalizadores orgánicos son las fosfinas que, aunque menos activas que las
aminas, su actividad va a depender de los ligandos unidos a las mismas llegando a dar
bajas cantidades de polímero. Si queremos aumentar la conversión del monómero
recurriremos a elevar la temperatura. El principal problema de las fosfinas es la
presencia de numerosas reacciones secundarias.
Por otro lado, existen otros catalizadores orgánicos como son los carbenos Nheterociclos que dan resultados más prometedores para las ROP de lactidas que aminas
o fosfinas. Usando bajas concentraciones de monómero dan elevados grados de
14
conversión tratados en THF durante una hora. Las polilactidas obtenidas tienen
elevados pesos moleculares y baja polidispersidad. La estructura de este tipo de
catalizadores hace que la polimerización nucleofílica varíe y estas estructuras se
observan en el siguiente esquema:
Los tipos de catalizadores son el imidazol-2-ilideno (IMes), el tiazol-2-ilideno o el
imidazolin-2-ilideno. Son sensibles al aire por lo que se han de generar “in situ”. Con
ellos también podemos realizar catálisis soportada aunque dan problemas de
solubilidad. Mejores resultados se obtuvieron usando catálisis bifásica y como
disolvente THF/disolución iónica para las ROP de lactidas y regeneraremos el
catalizador con una sal de amonio.
Control estereoquímico de las ROP de lactidas.
El control estereoquímico de la catálisis nucleófila se dará en función del tipo de
catalizador usado para este fin:
- Aminas: no ocurre racemización cuando usamos el catalizador DMAP y
adicionalmente, obtenemos el enantiómero ópticamente puro (L-lactida).
- Enzimas: con las lipasas obtenemos una mezcla de enantiómeros (D-L-lactida)
- Fosfinas: requieren condiciones más drásticas, sin embargo se obtiene un producto
quiral.
- Carbenos N-heterociclos: poseen un elevado control estereoquímico.
15
Despolimerización
Catalizadores piridina como DMAP y PPY tienen tendencia a que sus cadenas polímero
sufran despolimerización al usar alcoholes primarios como se observa en el siguiente
esquema:
Cuando usamos catalizadores amina la influencia del alcohol iniciador se muestra en la
selectividad de la reacción de transesterificación. Los alcoholes primarios no reaccionan
sólo con la lactida sino también abriendo los anillos del éster, mientras que los alcoholes
secundarios sólo reaccionan con la lactida y son inertes frente a otros productos. Esta
marcada diferencia es demostrada en la formación de los mono- y di-aductos catalizados
con DMAP según el alcohol usado:
Como vemos, es más aconsejable el uso de alcoholes secundarios para las ROP de
lactidas.
16
-
ESTEREOQUÍMICA.
La estereoquímica de las polilactidas y el control de los centros quirales de las
polilactidas tiene un papel fundamental a la hora de sintetizar este tipo de compuestos.
Dependiendo de la estereoquímica de sus centros quirales las polilactidas pueden tener
distintas propiedades físicas. Por ejemplo dependiendo de la composición
estereoquímica tendrán distintos valores de punto de fusión, temperatura de transición
vítrea y cristalinidad. Esto es debido en gran parte a las distintas formas de
empaquetamiento que pueden darse dependiendo de la situación de los grupos metilo
unidos a la cadena polimérica.
Si nos fijamos en los monómeros utilizados en la síntesis de las polilactidas a través de
un mecanismo de ROP podemos tener tres tipos de monómeros, atendiendo a la
estereoquímica de estas. Por un lado esta la meso-lactida, en donde los dos grupos
metilo están en orientaciones distintas. Esos centros quirales son R y S respectivamente.
Por otro lado tenemos la L-lactida y D-lactida, que se denominan comúnmente raclactida. En este caso tenemos que los dos grupos metilo están hacia el mismo lado, es
decir los dos tienen configuraciones RR o SS respectivamente.
Estos monómeros se pueden obtener y usar de forma enantioméricamente pura para la
síntesis de las polilactidas. Si nos fijamos en las distintas micro estructuras de las
polilactidas estas pueden ser diferentes dependiendo de que tipo de monómeros formen
parte de ella. Así podemos tener polilactidas isotácticas, sindiotácticas y heterotácticas.
17
En las polilactidas isotácticas tenemos los centros quirales en la misma configuración
relativa, mientras que en las polilactidas sindiotácticas tenemos los centros quirales con
la configuración relativa de forma alternante. A este tipo de polímeros se le llama poli
(meso-lactida). Por ultimo las polilactidas heterotácticas están constituidas por la
repetición continua de L y D-lactidas. También podemos encontrar las polilactidas
atácticas, sin ningún tipo de control estereoquímico.
El estudio de los distintos tipos de polilactidas se realiza mediante resonancia magnética
nuclear. Para ello se estudia las regiones del grupo metilo y grupo carbonilo (en 13C
RMN). Las propiedades físicas de las polilactidas dependen fuertemente de los distintos
tipos de estereoquímica que estas presenten. Así las temperaturas de fusión y transición
vítrea pueden diferir notablemente entre los distintos tipos de polilactidas. Esta
propiedad se ha utilizado ampliamente para caracterizarlas. Por ejemplo la poli (Llactida) isotáctica pura presenta una gran cristalinidad y una Tm de 180º C. Si este
polímero se contamina con meso lactida la cristalinidad y el Tm descienden. Lo mismo
sucede para una polilactida amorfa, cuyo Tm es de unos 130º C.
POLILACTIDAS ISOTÁCTICAS
La principal vía de síntesis de las polilactidas isotácticas es usar monómeros de Llactida o D-lactida puros. Además deben usarse catalizadores y condiciones de reacción
de tal forma que no se de la epimerización de los centros quirales durante la
polimerización. Casi todos los catalizadores probados que dan la ROP de la lactida lo
18
hacen con retención de la configuración, es decir que esta condición la cumplen gran
parte de los catalizadores que se han desarrollado.
Sin embargo disponer de los monómeros puros es muy caro. Por ello en los últimos
años se han desarrollado otro tipo de catalizadores de tal forma que la polimerización se
de con la mezcla racémica de la D y L-lactida. Este tipo de catalizadores se basan en la
resolución cinética de uno de los dos enantiómeros respecto del otro. De esta forma se
puede conseguir poli (D-lactida) o poli (L-lactida) isotáctica enantioméricamente pura.
Uno de los primeros complejos en ser usados para este tipo de polimerización de
polilactidas fue un complejo de aluminio con un ligando SALEN quiral derivado de la
(R,R)-binanaftlildiamina. Este complejo enantioméricamente puro presentaba una
preferencia por la D-lactida, dejando sin polimerizar la L-lactida.
De esta forma se partía de una mezcla de rac-lactida y se obtenida poli (D-lactida)
isotáctica enantioméricamente pura.
Otro tipo de catalizadores que presenta este tipo de comportamiento es un complejo,
también de aluminio, derivado de la (R,R)-ciclohexano diamina. Este, al contrario que
el compuesto anterior, presenta preferencia por la L-lactida.
19
En ambos compuestos el control estereoquímico procede de un mecanismo de control
de sitio. La polimerización selectiva de uno de los dos enantiómeros y la síntesis de
polilactidas isotácticas se consigue a bajas conversiones de monómero. A mas altas
conversiones el otro enantiómero empieza a aparecer en la cadena polimérica.
Los polímeros con altas temperaturas de fusión y transición vítrea no solo se consiguen
con compuestos isotácticos óptimamente puros. Se pueden conseguir compuestos con
Tm superiores a 230º C (los isotácticos llegan a 170-180º C) mediante polilactidas en
estereobloques y estereocomplejos.
Los estereocomplejos de polilactida se pueden definir como una mezcla de cadenas de
poli (D-lactida) y poli (L-lactida), mientras que los estereobloques son cadenas de poli
D y L lactida en bloques, es decir, las cadenas presentan tramos de poli (D-lactida) y
poli (L-lactida).
Para sintetizar este tipo de compuestos se usó el complejo de aluminio:
20
con R= i-Pr. Como antes se ha mencionado a bajas conversiones uno de los dos
enantiómeros del complejo solo reacciona con uno de los dos enantiómeros del
monómero. De esta forma se pensó que una mezcla racémica de ese compuesto rendiría
un polímero en forma de estereocomplejo. Al sintetizarlo se comprobó que se obtuvo un
polímero cristalino con una alta temperatura de transición vítrea.
Al hacer un estudio profundo de su espectro de 1H RMN se obtuvo un pico grande de
las tetradas mmm, confirmando la gran proporción de polímero isotáctico. Además se
obtuvo tres picos de similar intensidad debido a las tetradas rmm, mmr y mrm. Además
se obtuvo un pico de menor intensidad debido a las tetradas rmr. Si el polímero
sintetizado estuviera compuesto por cadenas isotácticas se obtendrían secuencias del
tipo RRRRRRSSRRRRRR o SSSSSSRRSSSSSS debido al control se sitio
enantiomorfico que se lleva a cabo en la reacción. Esto daría lugar a tetradas mmr, mrm,
rmr y rmm con una proporción de 1:2:1:1.
Como todas tienen la misma proporción se concluye que no pueden tener estructura de
estereocomplejos. El polímero debe tener una estructura en estereobloque, con bloques
de ( R ) y (S) lactida en la misma cadena principal. Además este tipo de estructura
debería poder adoptar una morfología de estereocomplejo en estado sólido.
21
Para explicar como se sintetiza este tipo de compuestos se propuso un mecanismo de
reacción. En el matraz de reacción se ponen juntos la mezcla de rac-lactida y un
precursor del complejo de aluminio, el Al(Oi-Pr)3, junto con la mezcla racémica de los
dos ligandos SALEN. Cuando uno de los dos enantiómeros del ligando sustituye a dos
de los grupos isopropil alcoxo para formar el complejo activo en la catálisis se
polimeriza el compuesto, introduciendo solo uno de los enantiómeros de la lactida. En
un determinado punto de la polimerización se interrumpe la entrada de ese enantiómero.
Esto se debe a un intercambio de los enantiómeros de los ligandos en el complejo que
cataliza la reacción. De esta forma es mas favorable la entrada del otro enantiómero de
la lactida, creando el polímero en bloques.
POLILACTIDAS SINDIOTÁCTICAS
Las polilactidas sindiotácticas presentan alternancia en la estereoquímica de sus centros
quirales. Para preparar este tipo de polilactidas se recurre a la polimerización de la meso
lactida mediante apertura de anillo. Para este propósito se han utilizado varios
catalizadores. El catalizador de aluminio con un ligando SALEN usado en la obtención
de polilactidas isotácticas también puede ser usado para la elaboración de la polilactida
sindiotáctica. Usando este catalizador rinde un polímero con baja polidispersidad y una
22
relación lineal entre el peso molecular y la conversión. Esto indica que sigue una
polimerización viva.
Mediante estudios de 1H RMN se observa que aparece un pico alto debido a las tetradas
rrr. Esto indica que el polímero obtenido posee un alto grado de polímero sindiotáctico.
Esta reacción es inusual, pues se parte de un monómero aquiral y se obtiene un
polímero aquiral, y para conseguir un alto grado de sindiotacticidad se necesita un
catalizador quiral.
Otro catalizador activo en la polimerización de lactidas sindiotácticas es un complejo
dímero de zinc, con un ligando β-diiminato. Este al igual que en el caso anterior sigue
una polimerización viva. Además sigue un mecanismo de coordinación-inserción. El
proceso por el cual lleva a cabo el control estereoquímico es un por control de sitio. El
catalizador tiene una preferencia cinética por uno de los dos enlaces O-CO
enantiotópicos de la lactida cíclica.
POLILACTIDAS HETEROTÁCTICAS
Las polilactidas heterotácticas presentan centros estereoquímicos alternos por parejas, es
decir, debemos tener los centros quirales con configuración relativa RRSS. Para la
síntesis de polilactidas heterotácticas por apertura de anillo se parte del racemato. El
hecho de que se parta de los dos isómeros hace que sea difícil controlar la
estereoquímica de la reacción. Si en el caso de las polilactidas isotácticas el catalizador
debía tener preferencia cinética para reaccionar con un isómero de la misma
configuración que el monómero en el cual terminaba la cadena en este caso debe ser al
revés. Para que la polilactida en crecimiento sea heterotáctica el catalizador debe tener
preferencia por el isómero contrario al cual termina la cadena en crecimiento.
23
Uno de los catalizadores que mejor resultado ha dado en la síntesis de este tipo de
polilactidas ha sido el catalizador dímero de zinc con un ligando anterior. En este
catalizador el ligando β-diiminato, que ejerce una gran tensión estérica al ser muy
voluminoso, tiene un papel fundamental a la hora de controlar la estereoquímica de la
reacción. Este control se realiza mediante un mecanismo de control de fin de cadena.
El grupo isoropilo unido al oxigeno puente ejerce una gran influencia en la reacción de
polimerización. si se cambia el grupo propilo por etilo la estereoselectividad se reduce
del 90% para el i-Pr al 79% para etilo y 76% para n-propilo. Además el compuesto
homonuclear análogo al de zinc, pero usando estaño como metal tiene una
estereoselectividad menor.
Mediante estudios de espectrometría de masas se ha determinado que el ligando activo
en la polimerización es el isopropil alcoxo. El β-diiminato no reacciona con la lactida,
este ligando solo da control estereoquímico a la reacción. El hecho de que haya un
rango estrecho de polidispersidad y que el peso molecular del polímero sea proporcional
al avance de la reacción hace pensar que se trata de una polimerización viva, como en el
caso de la reacción de este mismo catalizador con la meso-lactida.
-
CATALIZADORES.
Estudios recientes muestran que un buen inciador catalítico para la ROP de lactidas y
ésteres cíclicos requiere las siguientes condiciones:
1. El metal debe ser inerte e inactivo ¿?
2. La plantilla inorgánica LnM debe ser inerte con respecto al ¿?
3. El ligando alcoxo en el complejo LnMOR debe ser lábil al intercambio del
alcohol y las reacciones de inserción con enlaces C-X múltiples.
EJEMPLOS DE ZINC
LIGANDOS TRÍPODE TRIDENTADO
24
Para el zinc existen unos cuantos ejemplos de complejos con ligandos tipo trípode
tridentado activos en polimerización de polilactidas por apertura de anillo. Uno de los
catalizadores mas activos se muestra en la siguiente figura.
Este tipo de catalizadores se ha desarrollado para zinc y
magnesio, presentando cada uno de ellos ciertas
similitudes y diferencias. El derivado de magnesio es
más activo en cuanto a la polimerización se refiere, en
cambio el complejo de zinc es mas estable al aire. La
mayor actividad del complejo de magnesio se debe a la
mayor polaridad del enlace Mg-OR, sin embargo el
hecho de que sea muy sensible al aire y al agua hace
que se desactive y pierda su efectividad como catalizador.
Sin embargo el complejo de zinc, al ser mas estable al aire (es estable en estado sólido
durante varios días) no se desactiva, aunque es mas lento. Esto hace que las condiciones
de reacción en que se lleva a cabo con este tipo de complejos es mas fácil de mantener
que en el caso de los catalizadores de magnesio.
Si nos fijamos en el mecanismo de la polimerización el primer paso es la coordinación
de la lactida al metal mediante un par de electrones libres de un átomo de oxigeno
unido al carbono carbonílico. Una vez coordinado se realiza un ataque nucleófilo del
grupo alcóxido unido al zinc. Seguidamente se produce la apertura de anillo. El átomo
de oxigeno que formaba parte de la lactida establece una interacción con el zinc, al
mismo tiempo que el enlace O-CO(OEt) se debilita, lo que posibilita la apertura del
ciclo. Esto hace que la lactida una vez polimerizada tenga un grupo ester terminal,
formado por el grupo alcóxido que inicialmente formaba parte del complejo.
Una vez conocido es fácil comprender porque es mas activo el complejo de magnesio
que el de zinc. El magnesio es mas electropositivo que el zinc, por tanto el enlace M-OR
esta mas polarizado para el caso del Mg que para el de Zn. Por ello en el caso del metal
alcalinotérreo la nucleofilia del grupo alcóxido esta mas favorecida que en el caso del
metal de transición.
Si atendemos a la estereoquímica de la reacción este tipo de catalizador tiene
preferencia por la meso-lactida, siendo mas activa para esta configuración que para la D
25
o L-lactida. La copolimerización de una mezcla 1:1 de meso y rac-lactida en
diclorometano deuterado indica que a bajas conversiones ambos reaccionan en la misma
proporción. Pero a partir del 30% de conversión la meso-lactida reacciona mas
rápidamente que la mezcla racémica
LIGANDOS TIPO DIOL.
También se pueden usar complejos de zinc con ligandos tipo diol unidos a zinc. Este
tipo de compuestos es sintetizado mediante reacción del ligando con dietilzinc en
presencia de alcohol terc-butílico, que entra como ligando. De esta forma se forma un
trímero con dos grupos terbutóxido y un diol como puente a dos centros metálicos.
Si se estudia la actividad de este catalizador para la polimerización de la lactida por
apertura de anillo se comprueba que hay una gran dependencia con la temperatura en su
actividad. Si la polimerización se lleva a cabo a temperatura ambiente a las 40 horas de
reacción se llega a una conversión del 96%. El polímero que se obtiene tiene un índice
de polidispersidad de 1.41y es fundamentalmente heterotáctico. En cambio si la
reacción se lleva a cabo a 80ºC se tarda 4 horas en obtener un 99% de conversión. En
este caso el polímero obtenido tiene un índice de polidispersidad de 2.23 y su
estereoquímica es atáctica. También cabe destacar que en el caso de la reacción a 80º C
se obtiene un polímero de mayor peso molecular que en el caso de la reacción a
temperatura ambiente.
26
LIGANDOS TIPO BASES DE SCHIFF
Otro tipo de compuestos que pueden dar la polimerización de polilactidas mediante un
mecanismo tipo ROP son los complejos de zinc con ligandos tipo bases de Schiff. Este
tipo de compuestos es interesante desde el punto de vista de catálisis, pues permiten
variar las propiedades estéricas y electrónicas del centro metálico.
Existen varios tipos de complejos que pueden dar la polimerización por ROP. Pueden
ser dímeros o mononucleares.
Para los complejos tipo mononucleares, como el
mostrado siguiente figura, hay dos tipos de
catalizadores, numerados 38 y 39, dependiendo de
si el ligando X unido al metal sea la imina o el
alcóxido aromático. Existen similitudes y
diferencias entre ellos en cuanto a la velocidad de
polimerización y su estereoselectividad. Si nos
fijamos en la cinética de reacción, cuando se
polimeriza lactida usando este tipo de compuestos como iniciadores, con un radio de
20:1 monómero: iniciador, y a temperatura ambiente, se comprueba que para el
compuesto 38 se necesitan 3 horas para llegar a un 90% de conversión, mientras que
para el caso del compuesto 29 se necesitan 72 horas. Esta diferencia de reactividades la
podemos achacar a la diferencia de velocidades entre las etapas de iniciación para
ambos compuestos. Para el compuesto 39 dicha etapa es mucho más lenta que para el
38 debido al ligando 2,6-bis(terc-butil)fenóxido, muy voluminoso.
Si nos fijamos en la estereoquímica de la reacción al polimerizar L-lactida en benceno
y a temperatura ambiente, se obtiene polilactida isotáctica con ambos catalizadores. En
cambio si polimerizamos el racemato obtenemos la poli(rac-lactida) atáctica.
27
EJEMPLOS DE LITIO
Introducción
El tipo de compuestos que se usan en síntesis orgánica como agentes alquilantes o
deprotonantes y como agentes catalíticos en polimerización de lactidas por ROP son los
alquilitiados y alcoxilitiados. Se generan por reacciones de alcoholes con organolitiados
y dan estructuras oligoméricas.
Metales del tipo Li o Al son usados para las ROP de lactidas y lactonas y en el campo
de aplicaciones médicas por su biocompatibilidad y biodegradabilidad, aunque el Al
presenta menor actividad y otros, como el Zn, con el mismo uso anterior para las ROP,
son tóxicos lo que le excluye del campo médico.
Resultados y discusión
El catalizador de Li que vamos a tratar se sintetiza por reacción de EDBP-H2 con nBuLi
en Et2O como disolvente dando lugar a un compuesto cuya estructura se ha
caracterizado por rayos-x. Este compuesto se mantiene unido por ligandos tipo quelato
y en el cual definimos dos partes. Los ligandos oxo se unen a tres átomos de Li dando
lugar a una coordinación asimétrica que se refleja en distintas distancias de enlace Li-C
pero la estructura en sí estable con exceso de Et2O (nos referiremos al compuesto como
1)
El compuesto 1 reacciona con nBuOH para dar el compuesto 2 en el que tenemos
átomos de Li puenteados como en el compuesto1. Así mismo, el nBuOH también
puentea a los átomos de Li. Debido al impedimento estérico de los grupos EDBP los
28
átomos de Li que son puenteados presenta carácter de ácido de Lewis.(el siguiente
esquema ilustra la reacción anteriormente comentada) :
El compuesto 1 reacciona con 2-etoxietanol da lugar al compuesto 3 cuya estructura es
similar a la del compuesto 2 excepto porque los átomos de oxígeno de los grupos etoxi
otorgan un menor impedimento estérico que en el caso del nBuOH, además de que en
éste compuesto tenemos dos átomos de Li tetracoordinados y cuarto tricoordinados
como se observa en el siguiente esquema:
29
En cuanto a las ROP de lactidas los catalizadores alcoxilitiados son excelentes
iniciadores pero presentan reacciones secundarias que dan lugar a macrociclos con el
correspondiente aumento de la polidispersidad. Estos se pueden evitar usando ligandos
que interactúen con el par de iones activos que promueva una barrera para que no se den
estas reacciones laterales
Por otro lado, el compuesto 2 realiza las ROP en CH2Cl2 a una temperatura de 0-25º C
durante una hora dando resultados satisfactorios con una PDI que va desde 1.06 hasta
1.12 y un peso molecular que varia linealmente con la proporción de monómeroiniciador usada como se observa en el siguiente esquema:
El espectro de 1H-RMN de la polilactida obtenida muestra un éster bencílico y una
cadena hidroxílica en el otro extremo. Se exhibe una inserción del grupo alcoxibencílico
en el iniciador y no resulta reacciones secundarias. El espectro da señal en δ = 5.16 ppm
lo que nos indica que no existe ciclación porque si no la señal aparecería en otros
valores. Tampoco se observa que ocurra la epimerización de los centros quirales le la
lactida puesto que no nos aparece una señal a valores de δ = 7.2 ppm.
30
Con respecto al compuesto 2, en su reacción de formación se observa la presencia de un
intermedio que sufre el ataque de un grupo alcoxibencilo para promover la ROP de la
lactida. El compuesto 3 muestra una excelente actividad en las ROP de lactidas, muy
similar a la del compuesto 2. El comportamiento del compuesto 2 se aprecia en el
siguiente esquema:
En conclusión, ambos compuestos dan reacciones controladas para las ROP de lactidas
y lactonas siendo usados como catalizadores de las mismas.
31
EJEMPLOS DE ALUMINIO
Introducción
Muchos poliésteres como la policaprolactona tienen especial interés por sus propiedades
en campos médicos, carácter biodegradable y biocompatible etc. Las ROP de ésteres
cíclicos es un método muy adecuado para la síntesis de poliésteres como se observa en
el siguiente esquema:
Este tipo de polimerización permite obtener una baja distribución del peso molecular y
un buen control del mismo. Este control se debe a que la reacción se da vía
polimerización viva mediante el uso de sistemas catalíticos. Los catalizadores más
comunes son complejos alcoxi-metálicos como los complejos de Al que trataremos de
explicar.
Uno de los tipos de compuestos de Al que van a usarse en las ROP de lactidas son los
complejos bisamido de aluminio. En general, estos son usados en aplicaciones médicas
debido a su biocompatibilidad sin embargo, debido a su baja actividad son generalmente
reservados a un segundo plano. Estos complejos de Al dan una estrecha distribución del
peso molecular en, por ejemplo, la polimerización de ε-caprolactona y β-butirolactona.
Hemos de tener en cuenta que estos compuestos son sensibles al aire por lo que
trabajaremos en atmósfera inerte, además de usar como disolvente tolueno y una
temperatura de 110º C. La reacción, los ligandos y el complejo catalítico final se
encuentran en el siguiente esquema:
32
Cuando la polimerización de la ε-caprolactona fue realizada por éste complejo se
obtenían similares PDI a distintos tiempos como se observa en la siguiente tabla:
lo que demuestra que el peso molecular no aumenta mucho con el tiempo, sin embargo
la PDI, a distintos pesos moleculares, nos indica la diferente actividad de la especie
activa.
Por otro lado, el espectro de 13C-RMN de la policaprolactona no muestra la inserción
del monómero en el enlace metal-amida por lo que se piensa en una coordinación
aniónica del grupo etilo.
Finalmente, se observa una doble actividad del compuesto de Al que dan lugar a unos
pesos moleculares y polidispersidades comparables en ambos casos.
En conclusión, estos complejos bisamido de Al pueden ser usados de forma efectiva
para una rápida polimerización de lactonas a poliésteres.
33
2.3. OTROS POLIMEROS BIOCOMPATIBLES.
Algunas lactonas, en función del tamaño del anillo:
Muchos complejos lactonas pueden dar la polimerización por ROP, incluidos aquellos
con sustituyentes funcionales. La clase más investigada ha sido la derivada de la εcaprolactona sustituida en las posiciones 3-, 4- y 5-.
2.4. APLICACIONES.
CONCLUSIONES
PERSPECTIVAS DE FUTURO
BIBLIOGRAFÍA
34