Sintesis Acidos Grasos
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Biosintesis de acidos grasos: A semejanza de muchos otros procesos degradativos y sintéticos (por ejemplo, glucogenólisis y glucogenesis), la síntesis de los ácidos grasos lipogénesis fue considerada anteriormente como la reversión simple de la oxidación. Sin embargo, parece claro en la actualidad que un sistema mitocondrial para la síntesis de los ácidos grasos que implique alguna modificación de la secuencia de la -oxidación sea el responsable solamente del alargamiento de los ácidos grasos existentes, de cadena moderadamente larga mientras que un sistema extramitocondrial muy activo y radicalmente diferente es el responsable de la síntesis completa de palmitato a partir de acetil-CoA. Un sistema activo para el alargamiento de la cadena se halla tambien presente en el retículo endoplásmico hepatico. Este sistema está presente en muchos tejidos, incluyendo el hígado, rinón, encefalo, pulmón, glandula mamaria y tejido adiposo. Sus requerimientos de cofactores incluyen el NADPH, ATP, Mn2+ y HCO3- (como fuente de CO2). La acetil-CoA es el substrato inmediato y el palmitato libre es el producto final. Estas características contrastan en forma notable con las de la -oxidación. La producción de malonil-CoA es el paso inicial y de control en la síntesis de ácidos grasos. El bicarbonato como fuente de CO2 resulta necesario en la reacción inicial para la carboxilación de la acetil-CoA a malonil-CoA en presencia de ATP y acetil-CoA carboxilasa. Esta última requiere de la vitamina biotina. La enzima contiene un número variable de subunidades idénticas, conteniendo biotina, biotina carboxilasa, proteína acarreadora de carboxibiotina y transcarboxilasa, así como también un sitio alostérico regulador. Es por lo tanto una proteína multienzimática. La reacción tiene lugar en dos pasos: 1. la carboxilación de la biotina (que utiliza ATP) 2. la transferencia del carboxilo a la acetil-CoA para formar malonil-CoA. Al parecer hay dos tipos de sistemas de sintetasa de los ácidos grasos, que son localizables en la porción soluble de la célula. En las bacterias, plantas y formas inferiores, las enzimas individuales del sistema están separadas y los radicales acilo se encuentran en combinación con una proteína llamada proteína transportadora de acilos (ACP). Sin embargo, en las Ievaduras, los mamíferos y las aves, el sistema sintetasa es un complejo multienzimatico que no puede subdividirse sin la pérdida de actividad y la proteína transportadora de acilos es parte de este complejo. Tanto la ACP como el complejo multienzimático de las bacterias contienen la vitamina ácido pantoténico en la forma de 4’-fosfopanteteína. En este sistema la ACP asume el papel de la CoA. La agregación de todas las enzimas de una vía particular en una unidad funcional multienzimática ofrece gran eficacia y libertad de interferencia por procesos competitivos, logrando así el efecto de compartimentalización de la actividad en la celula, sin necesidad de erigir barreras de. permeabilidad. Otra ventaja del polipéptido multienzimático único es que la síntesis de todas las enzimas del complejo es coordinada. El complejo sintetasa de los ácidos grasos es un dímero, cada monómero es idéntico al otro, y están formados por una cadena polipeptídica notable que contiene las seis enzimas de la sintetasa y una ACP con un grupo 4’fosfopanteteína-SH. En proximidad estrecha está otro tiol de un residuo de cisteína adherido a la 3-cetoacil sintetasa (enzima condensante) de otro. Aunque ambos tioles participan en la actividad de la sintetasa, sólo el dimero es activo. En un principio, una molécula cebadora de acetil-CoA se combina con un grupo – SH de cisteína catalizada por transacilasa. La malonil-CoA se combina con el grupo -SH en el 4’-fosfopanteteína de ACP del otro monómero, catalizada por la malonil transacilasa, para formar acetil (acil)-malonil enzima. Estudios recientes han demostrado que acetiltransacilasa y maloniltransacilasa son quizá la misma enzima. El grupo acetilo ataca al grupo metileno del residuo malonil catalizado por 3-cetoacil sintetasa para liberar CO2 y formar una enzima 3-cetoacilo (enzima acetoacetilo). Esto libera el grupo -SH de la cisteína, ocupado hasta el momento por el grupo acetilo. Esta descarboxilación permite que la reacción prosiga hasta su terminación y actúa como una fuerza de conducción para la secuencia entera de reacciones. El grupo 3-cetoacilo es reducido, deshidratado y reducido de nuevo para formar la acil-S-enzima saturada correspondiente. Estas reacciones son análogas a las de la -oxidación, excepto en que el 3- hidroxiácido es el isómero D( – ) en lugar del isómero L(+) y el NADPH, en lugar del NADH, sirve como donador de hidrógeno para ambas reducciones. Una nueva molécula de malonilCoA se combina con el -SH de la 4’-fosfopanteteína, desplazando al residuo acilo saturado en el grupo -SH libre de la cisteína. La secuencia de las reacciones se repite seis veces más incorporandose un nuevo residuo malonilo en cada secuencia, hasta que se ha ensamblado un radical acilo saturado de 16 carbonos (palmitilo). Este es liberado del complejo enzimático por la actividad de una sexta enzima en el complejo, la tioesterasa (deacilasa). El palmitato libre debe ser activado a acil-CoA antes de que pueda proceder a otra ruta metabólica. El destino habitual es su esterificación a acilgliceroles. La acetil-CoA utilizada como puntal forma los átomos de carbono 15 y 16 del palmitato. La adición de todas las unidades C2 subsiguientes es a través de la formación de malonil-CoA. La butiril-CoA puede actuar como molécula iniciadora en el hígado de los mamíferos y en la glándula mamaria. Si el propionil- CoA actúa como molécula inicial, se producen ácidos grasos de cadena larga con un número impar de átomos de carbono. Estos se encuentran en forma particular en los rumiantes, donde el propionato es formado por la acción microbiana en el rumen. La fuente principal de equivalentes reductores (NADPH) es la vía de la pentosafosfato. El NADPH interviene como coenzima en ambas reducciones, la de los derivados 3-cetoacilos y la de los derivados acilo 2,3-insaturados. Las reacciones oxidativas de la vía pentosafosfato son la fuente principal del hidrógeno que se requiere para la síntesis reductora de ácidos grasos. Es significativo que los tejidos que poseen una vía pentosafosfato activa, son también los especializados en la lipogénesis activa, es decir, hígado, tejido adiposo y glándula mamaria en lactación. Además ambas vías metabólicas son halladas en la región extramitocondrial de la célula, de manera que no hay barreras de membranas ni de permeabilidad para la transferencia de NADPH/NADP de una vía a la otra. Otras fuentes de NADPH incluyen la reacción que convierte el malato a piruvato que es catalizada por la ”enzima málica” (NADP malato deshidrogenasa) y la reacción extramitocondrial de la isocitrato deshidrogenasa (probablemente no sea una fuente substancial). La acetil – CoA se forma a parlir de los carbohidratos a través de la oxidación del piruvato dentro de las mitocondrias. Sin embargo, la acetil-CoA no se difunde con facilidad en el interior del compartimiento extramitocondrial sitio principal de la síntesis de los ácidos grasos. La actividad de la ATP-citratoliasa extramitocondrial, al igual que la de la ”enzima málica”, aumenta en condiciones de buena nutrición, en correlación estrecha con la actividad del sistema de síntesis de ácidos grasos. Se considera en la actualidad que la utilización del piruvato para la lipogénesis es mediante el citrato. La vía involucra la glucólisis seguida por la descarboxilación oxidátiva del piruvato a acetil-CoA dentro de las mitocondrias, seguida por la condensación con oxalacetato para formar citrato como parte dcl ciclo del ácido cítrico. A esto sigue la translocación del citrato dentro del compartimiento extramitocondrial, donde en presencia de CoA y ATP sufre la fragmentación a acetil-CoA y a oxalacetato, catalizada esta fragmentación por la ATP-citratoliasa. La acetilCoA se tiene después disponible para la formación de malonil-CoA y la síntesis de palmitato. El oxalacetato puede formar malato mediante la malato deshidrogenasa enlazada al NADH, seguida por la generación de NADPH a través de la enzima málica. A su vez, el NADPH se tiene disponible para la lipogénesis. Esta vía es un medio de transferir equivalentes reductores del NADH extramitocondrial al NADP. En forma alterna, el malato puede ser transportado al interior de la mitocondria donde puede reformar el oxalacetato. Es de notarse que el transportador de citrato (tricarboxilato) en la membrana mitocondrial requiere malato para que sea intercambiado con el citrato. El alargamiento de la cadena de los ácidos grasos tiene lugar en el retículo endoplásmico. La vía (”sistema microsomal”) convierte a los compuestos acil-CoA de los ácidos grasos a derivados acilo con dos átomos de carbono más, utilizando malonil-CoA como donador de acetilo y el NADPH como reductor. Los intermediarios en el proceso son los tioésteres de la CoA. Los grupos acilo que pueden actuar como moléculas iniciadoras incluyen las series saturadas desde el C10 hacia adelante, al igual que ácidos grasos insaturados. El ayuno suprime principalmente el alargamiento de las cadenas. El alargamiento del estearil-CoA en el encéfalo aumenta con rapidez durante la mielinización con el fin de proporcionar ácidos grasos con 22 y 24 átomos de carbono que están presentes en los esfingolípidos. El estado nutricional regula la lipogenesis: Muchos animales, incluyendo el hombre, toman su alimento como comidas espaciadas y por tanto, deben almacenar gran parte de la energía de su dieta para usarla entre alimentos. El proceso de lipogénesis se ocupa de la conversión de glucosa e intermediarios como piruvato, lactato y acetil-CoA a lípido, lo cual constituye la fase anabólica de este ciclo. El estado nutricional del cuerpo y los tejidos es el factor principal de control de la tasa de lipogénesis. De este modo, la tasa es alta en el animal nutrido cuya dieta contiene una elevada proporción de carbohidratos. Se deprime en situaciones de ingestión calórica restringida, con dietas ricas en lípidos o cuando hay deficiencia de insulina, como en diabetes sacarina. Todos estos estados se acompañan de incremento en la concentración plasmatica de ácidos grasos libres. Existe una relación inversa entre lipogénesis hepática y la concentración sérica de acidos grasos libres. La inhibición mayor de lipogénesis ocurre por arriba de los valores de ácidos grasos libres (0.3 a 0.8 mol/ml de plasma) en los que ácidos grasos plasmáticos aumentan durante la transición de la alimentación a la inanición. La grasa de la dieta tombien deprime la lipogénesis en el hígado y cuando la alimentación contiene más de 10% de lípidos, es escasa la conversión de carbohidrato dietético a grasa. La lipogénesis es mayor cuando se ingiere sacarosa en lugar de glucosa debido a que la fructosa esquiva el punto de control de fosfofructocinasa en la glucólisis e inunda la vía lipogénica . Regulacion de la lipgenesis: La síntesis de ácidos grasos de cadena larga se regula a término corto por modificación alostérica y covalente de enzimas y a largo plazo por cambios en las tasas de síntesis y de degradación de enzimas. La concentración de citrato y acil-CoA regula a la acetil-CoA carboxilasa La reacción limitante de la velocidad en la vía lipogénica es el paso de la acetil-CoA carboxilasa. Esta enzima es activada por citrato, cuya concentración aumenta en estado de nutrición adecuada y es un indicador de suministro completo de acetilCoA. Sin embargo, la inhiben moléculas acil-CoA de cadena larga, un ejemplo de inhibición metabólica por retroalimentación negativa por un producto de la secuencia de reacciones. Así, si acil-CoA se acumula debido a que no se esterifica con suficiente rapidez, reducirá de manera automática la síntesis de ácido graso nuevo. De igual modo, si acil-CoA se acumula como resultado de aumento de lipólisis o del flujo de ácidos grasos libres hacia el tejido, también se inhibirá la formación de ácido graso nuevo. Acil-CoA puede inhibir también al transportador mitocondrial de tricarboxilatos, impidiendo de este modo la salida de citrato de las rnitocondrias al citosol. Acil-CoA regula también a la piruvato deshidrogenas, Existe también una relación inversa entre la concentración de ácidos grasos libres y la proporción de piruvato deshidrogenasa activa a inactiva que regula la disponibilidad de acetil-CoA para lipogénesis. Acil- CoA inhibe a piruvato deshidrogenasa por bloqueo del transportador del intercambio ATP-ADP de la membrana interna mitocondrial, lo cual conduce a incremento en las proporciones [ATP]/[ADP] dentro de la mitocondria y por tanto a conversión de piruvato deshidrogenasa activa a inactiva. Además, la oxidación de acil-CoA por aumento de la concentración de ácidos grasos libres puede elevar las proporciones [acetil-CoA]/[CoA] y [NADH]/[NAD+] en las mitocondrias, inhibiendo la piruvato deshidrogenasa. Las hormonas también regulan la lipogénesis La insulina estimula la lipogénesis por diversos mecanismos; acelera el transporte de glucosa al interior de la célula (por ejemplo, en tejido adiposo) y por consiguiente aumenta la disponibilidad de piruvato para la síntesis de ácido graso y de glicerol 3- fosfato para esterificación de estos ácidos grasos. La insulina convierte la forma inactiva de piruvato deshidrogenasa a la forma activa en el tejido adiposo pero no en el hígado. Además, acetil-CoA carboxilasa es una enzima que puede regularse por fosforilación reversible. La insulina activa a acetil-CoA carboxilasa, quizá por estimulación de una proteinfosfatasa. También, la insulina, por su propiedad de deprimir la concentración de AMPc intracelular, inhibe la lipólisis y por tanto, reduce la concentración de acil-CoA de cadena larga, un ínhibidor de la lipogénesis. Por este mismo mecanismo, la insulina antagoniza las acciones de glucagón y adrenalina, los cuales inhiben a acetil-CoA y por consiguiente la lipogénesis, por incremento de AMPc, que permite a las proteincinasa dependiente de AMPc que inactive a la enzima por fosforilación. En el último tiempo, se ha descrito una proteincinasa dependiente de AMP que detecta los estados de baja energía de la célula respondiendo a concentraciones elevadas de AMPc. Esta cinasa nueva inactiva también a acetil-CoA carboxilasa por fosforilación. Además, las catecolaminas inhiben la enzima a través de receptores adrenérgicos alfa y de una proteincinasa dependiente de Ca +/calmodulina. El complejo de la ácido graso sintetasa y acetil-CoA carboxilasa son enzimas adaptativas. Esto es, se ajustan a los requerimientos fisiológicos del organismo por incremento en la cantidad total en estado de nutrición adecuada y disminución en ayuno, dieta rica en lípidos y diabetes. La insulina es una hormona importante que induce biosíntesis enzimática y glucagón antagoniza este efecto. Las acciones sobre lipogénesis recién descritas emplean varios días para manifestarse en forma plena y aumentan el efecto directo e inmediato de ácidos grasos y hormonas con insulina y glucagón.