neuro

AVANCES EN LA NEUROBIOLOGÍA Y NEUROPSICOLOGÍA DE
LAS ADICCIONES
Introducción
La adicción se define como un trastorno crónico recidivante caracterizado por
un consumo abusivo y continuo de sustancias adictivas, a pesar de las
consecuencias negativas (DSM-IV).
La clasificación CIE-10 introduce el matiz de que en la adicción el consumo
tiene un carácter compulsivo y se caracteriza por la falta de control por parte
del individuo.
Definida de esta manera, las alteraciones que definen la adicción tienen
importantes correlatos neuropsicológicos a nivel de una presumible disfunción
de las habilidades encargadas de organizar y programar conductas dirigidas a
objetivos y tomar decisiones adaptativas (habilidades que se han denominado
“funciones ejecutivas”).
Desde una perspectiva neuropsicóloga, se considera que la adicción es
resultado de un conjunto de alteraciones cerebrales que afectan a múltiples
sistemas neurobiológicos, emocionales, cognitivos y conductuales.
La adicción no se había reconocido previamente como resultado de un
trastorno cerebral, de la misma manera que las enfermedades psiquiátricas ó
neurológicas. Sin embargo, con los recientes avances en las neurociencias,
resulta evidente que la adicción es un desorden cerebral. Esto ha permitido
cambiar completamente la conceptualización que de este trastorno se tenía, y
que ha evolucionado desde ser considerada como un vicio (hábito), a
contemplarse como un trastorno psico-orgánico crónico que requiere
tratamientos médico y psicológico adecuados.
Este avance ha permitido dar respuesta a muchas preguntas que hace pocos
años la comunidad médica y científica se formulaba a sí mismas acerca de este
trastorno, como por ejemplo:






¿Los adictos nacen o se hacen a lo largo de la vida?. Es decir,
cualquiera de nosotros podría convertirse en adicto?
¿Por qué actualmente podemos hablar con toda seguridad de trastorno
cuando hablamos de adicción?
¿Cómo se llega a ser adicto?
¿Por qué son tan frecuentes la recaídas en el consumo?
¿La adicción es un trastorno crónico?
¿Qué cambios se producen en el cerebro de un adicto que le provocan
la pérdida de control sobre su conducta de consumo, incluso
experimentando las consecuencias dañinas de la droga?
Diversas estructuras del sistema nervioso central (SNC) se encuentran
involucrados en la génesis del trastorno adictivo, por lo que iniciaremos con un
breve repaso de la neuroanatomía de dichas estructuras.
NEUROANATOMIA
El SNC se divide en:





Telencéfalo (cerebro anterior): compuesto por los hemisferios
cerebrales, los ganglios basales y el sistema límbico.
Diencéfalo: compuesto por el tálamo y el hipotálamo
Mescencéfalo (cerebro medio)
Metaencéfalo (cerebro posterior): compuesto por el puente y el cerebelo
Mielencéfalo: compuesto por el bulbo raquídeo y médula espinal
Telencéfalo
Metaencéfalo
Diencéfalo
Mescencéfalo
Mielencéfalo
TELENCÉFALO:
Constituido por los hemisferios cerebrales (corteza cerebral), los ganglios
basales y el sistema límbico.
HEMISFERIOS CEREBRALES:
Unidos por el cuerpo calloso. Tiene en su superficie y en su interior, una serie
de pliegues denominados circunvoluciones.
Cuerpo
calloso
Los hemisferios cerebrales, se dividen en lóbulos:
-
Lóbulos frontales
Lóbulos parietales
Lóbulos occipitales
Lóbulos temporales
Lóbulo de la ínsula
Lóbulo límbico (giro cingulado)
Los lóbulos de la ínsula y el límbico, no se aprecian en la estructura externa de
los hemisferios cerebrales, sino que son lóbulos que se encuentran en el
interior de los mismos.
Cada uno de los lóbulos, tiene funciones específicas
Para el tema que nos atañe, nos vamos a enfocar en el lóbulo frontal.
Lóbulo frontal: Es el lóbulo más voluminoso del encéfalo. Se encuentra en la
parte más anterior del cerebro.
Lóbulo
frontal
El lóbulo frontal está subdividio en 4 regiones, según sus funciones: el área
promotora, el área motora, la región prefrontal y la región límbica.
Divisiones del lóbulo frontal
Funciones del lóbulo frontal:
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




Movimientos voluntarios
Lenguaje expresivo
Funciones cognitivas (cálculo, memoria, atención, concentración)
Funciones ejecutivas
Comportamiento
Intuición
Control inhibitorio sobre la vida emocional e impulsiva
Corteza prefrontal:
Lóbulo
prefrontal
Esta región de la corteza cerebral, es la última en desarrollarse, tanto
ontogénica como filogenéticamente.
Constituye el 29% de toda la corteza cerebral. Es la región NO motora del
lóbulo frontal y es donde radican las funciones ejecutivas.
En la corteza prefrontal (CPF) es donde se le da significado a las cosas. Es la
parte consciente, donde radican la personalidad y la moral. Es la parte
decente, amante, acatadora de la ley, responsable, social y espiritual.
La CPF a su vez, está dividida en 4 regiones: la corteza orbito frontal, la
corteza dorsolateral, la corteza ventromedial y la corteza cingulada anterior.
Divisiones de la CPF
1.- Corteza orbito frontal: Está región de la CPF está involucrada en:
-
La toma de decisiones
Procesa el valor gratificante y/o valencia afectiva de los estímulos
Evalúa las consecuencias futuras de las acciones del individuo.
Adecuación en tiempo e intensidad de la conducta en respuesta a un
estímulo externo.
Corteza
orbito
frontal
Cuando existe una alteración (disfunción) en el funcionamiento de la corteza
orbito frontal (COF) encontramos los siguientes síntomas:
-
Síndrome de desinhibición caracterizado por impulsividad y
comportamiento inadecuado.
Incapacidad de disfrutar estímulos agradables.
Comportamiento infantil.
Pérdida de apreciación de las normas sociales.
Bajo nivel de afecto.
2.- Corteza prefrontal ventro medial.-
Cuando existe una disfunción de ésta región de la corteza prefrontal, vamos a
encontrar los siguientes datos:
-
No anticipar las posibles consecuencias de los actos
Tender a negar o no ser consciente de tener un problema.
-
Tendencia a elegir la recompensa inmediata o ignorar las consecuencias
futuras.
Pobre control de impulsos (deficiente control inhibitorio)
3.- Corteza prefrontal dorsolateral.- Cuando existe una disfunción de ésta
región, vamos a encontrar las siguientes características:
-
Cambios depresivos
Indiferencia afectiva
Hipoespontaneidad verbal
Inercia motriz, apatía
Falta de iniciativa para la acción
Desinterés por el futuro.
4.- Corteza cingular anterior.-
Las principales funciones de la corteza cingular anterior son:
-
Funciones ejecutivas
Toma de decisiones
Supervisión de las violaciones a las normas individuales (autocontrol)
Procesos valorativos y adaptativos.
La disfunción de ésta región de la CPF se ha relacionado ampliamente con la
esquizofrenia y la psicopatía. Así mismo, se ha relacionado con el Trastorno
obsesivo compulsivo, y en las adicciones (falla de toma de decisiones
adecuadas).
La función ejecutiva, reguladas principalmente por la corteza cingular
anterior, se refiere a la función directiva, gerencial y rectora del cerebro. Es el
cerebro del cerebro. Es un conjunto de funciones directivas que incluyen
aspectos muy variados de la programación y ejecución de las actividades
cerebrales.
La función ejecutiva es la función mental o cognitiva por excelencia. De nada
serviría tener una excelente habilidad lingüística, de memoria, de capacidad
visoperceptual y habilidades motoras, si no hubiera un gerente que coordine y
oriente todas estas habilidades. En este sentido, es preferible que la vida nos
dote de una buena capacidad para manejar un talento pobre, que un gran
talento con poca capacidad de manejarlo. De ahí la importancia de la función
ejecutiva, la más importante de las funciones mentales superiores emergentes
en la evolución.
En esta etapa altamente evolucionada del proceso, emerge un sistema de
control ejecutivo para poner riendas en la perspectiva de anarquía y caos que
paradójicamente aumenta con el aumento de complejidad de cualquier sistema.
Componentes de las funciones ejecutivas: En realidad, más que de una
función ejecutiva, deberíamos hablar de funciones ejecutivas, o del cerebro
ejecutivo, porque la función rectora del cerebro es más bien un conjunto de
funciones directivas que incluyen aspectos muy variados de la programación y
ejecución de las actividades cerebrales, entre las cuales podemos mencionar:
1. Iniciativa, volición, creatividad: tener creatividad e iniciativa para
planificar y programar acciones, es uno de los componentes
fundamentales de la función ejecutiva. Se refiere a la capacidad de ser
creativo para inventar opciones y alternativas ante situaciones nuevas y
necesidades adaptativas, y a la capacidad de activar el deseo y la
voluntad para la acción.
2. Capacidad de planificación y organización: no basta con tener voluntad,
iniciativa y creatividad, es necesario planificar y organizar planes de
acción para llevar a cabo las iniciativas que conduzcan al cumplimiento
de metas.
3. Fluidez y flexibilidad para la ejecución efectiva de los planes de acción:
se debe contar con una fluidez en los procesos de ejecución del plan.
Esta fluidez incluye flexibilidad para retroceder, corregir, cambiar el
rumbo de los planes.
4. Proceso de atención selectiva, concentración y memoria operativa: las
funciones ejecutivas requieren de la participación de la atención
selectiva para acciones específicas y de una adecuada memoria
operativa o memoria de trabajo para mantener activos los diferentes
pasos y ejecutar con éxito los planes de acción.
5. Procesos de monitoreo y control inhibitorio:
se requiere además
capacidad de monitorear todos los pasos, inhibir impulsos que puedan
poner en riesgo el éxito de un plan y activar otros que dinamicen el
proceso y monitorear todos los pasos para garantizar el feliz
cumplimiento de los objetivos y metas.
En el contexto de las actividades de la vida del individuo, cualquiera de estos
aspectos de la función ejecutiva puede estar alterado o volverse disfuncional,
con un impacto clínico en su vida cotidiana.
En el caso de las adicciones, las investigaciones han demostrado que en un
porcentaje importante de los pacientes adictos, se encuentran alteraciones de
las funciones ejecutivas, lo que tiene una importante implicación clínica en el
ámbito de la rehabilitación.
Ya revisamos la anatomía y las funciones del lóbulo frontal, componente del
telencéfalo, y ahora, vamos a revisar un sistema de suma importancia que se
involucra en el desarrollo del trastorno adictivo: el sistema límbico.
SISTEMA LÍMBICO
Es un conjunto de elementos del SNC mal definidos en sus límites anatómicos,
pero estrechamente relacionados desde el punto de vista estructural y
funcional.
Su nombre se deriva del lóbulo límbico, que es el conjunto de estructuras
corticales que rodean al tallo cerebral (limbos = borde). Estas estructuras se
consideran filogenéticamente como la corteza más antigua o primitiva.
En el telencéfalo el sistema límbico inculye a una serie de anillos corticales:
-
la corteza prefrontal medial
el córtex cingulado
el hipocampo y sus áreas corticales adyacentes
Corteza
cingulada
CPF
medial
hipocampo
amígdala
Sistema límbico
Este anillo de pliegues corticales, rodea a una estructura subcortical: la
amígdala cerebral.
En el diencéfalo, el componente principal es la zona lateral del hipotálamo y en
el mesecenféfalo (cerebro medio), la estructura que participa en el sistema
límbico es el área tegmental ventral.
El sistema límbico juega una papel fundamental en la regulación de los
procesos emocionales y en orquestar los comportamientos motivados, que son
vitales para la sobrevivencia (alimento, bebida, sensación de bienestar,
comportamiento social y reproductor). Para ello, trabaja en estrecha relación
con el sistema endócrino (hormonal) y el sistema nervioso autónomo.
Algunas de las estructuras límbicas son piedras claves en el procesamiento
cognitivo, especialmente en lo que atañe a los procesos de memoria
declarativa (episódica) e implícita (hábitos y condicionamientos).
Vamos a hacer una breve revisión de las estructuras del SNC que constituyen
el sistema límbico, ya que estas estructuras tienen mucha importancia en la
comprensión de cómo se genera un trastorno adictivo.
Amigdala cerebral:
En forma de 2 almendras que se sitúan a ambos lados del tálamo, en el
extremo inferior del hipocampo.
tálamo
amígdala
hipocampo
Las principales funciones de la amígdala son:
- Memoria de los eventos emocionales
- Aprendizaje condicionado
- Consolidación de la memoria
- Identificación del peligro
La estimulación eléctrica de la amígdala ocasiona agresividad, y su extirpación,
docilidad. Las disfunciones de la amígdala tienen un papel sustancial en
algunos trastornos mentales, como el Trastorno límite de la personalidad, la
fobia social y la esquizofrenia.
Hipocampo
Otra estructura que compone el sistema límbico es el hipocampo. Dicha
estructura consisten 2 “cuernos” que describen una curva que va desde el
hipotálamo hasta la amígdala cerebral.
hipocampo
Sus funciones principales son:
-
Formación de nuevas memorias de eventos vividos (memoria episódica
o autobiográfica.
Memoria espacial.
Ya revisada la anatomía funcional del sistema límbico, vamos a revisar la
tercera estructura que compone el telencéfalo: los ganglios basales.
Ganglios basales:
Formados por un grupo de núcleos (acúmulo de neuronas), localizados en las
partes profundas de los hemisferios cerebrales, a ambos lados del tálamo.
Ganglios
basales
Los núcleos que los componen son:
-
El núcleo caudado y el putamen, que en conjunto constituyen el cuerpo
estriado.
El globos pallidus
El núcleo subtalámico
La sustancia nigra
EL CIRCUITO DE LA GRATIFICACION
(VÍA MESOLÍMBICA DOPAMINÉRGICA)
Como ya mencionamos, cada área del cerebro tiene una función específica, y
dentro de el, existen circuitos (comunicaciones entre neuronas), que regulan
ciertas funciones. En la profundidad de los hemisferios cerebrales y en sus
regiones subcorticales, existen una serie de estructuras que se intercomunican
entre sí y que constituyen el circuito de la gratificación o recompensa.
En 1954 James Old y su entonces alumno Meter Miner., estaban realizando
estudios en ratas sobre la motivación y el aprendizaje, y para ello situaban
electrodos en la formación reticular, que se localiza en el tallo cerebral, pero
por lo menos en un caso se equivocaron y situaron los electrodos en el
hipotálamo. Tras realizar estimulaciones eléctricas siempre que el animal
entraba en una de las esquinas de la jaula, se sorprendieron al observar que el
animal volvía rápidamente a la misma esquina después de una breve salida, y
así varias veces.
Al darse cuenta de esto, abandonaron su proyecto original y comenzaron a
desarrollar lo que se conociera como la técnica de la autoestimulación
eléctrica del cerebro. Implantaron electrodos intracraneales y permitieron que
las ratas se autoadministraran ellas mismas la corriente por medio de presionar
una palanca.
La implatación de electrodos en ciertas zonas del encéfalo y el paso de
corriente, produce en el sujeto una gama de sentimientos agradables de
bienestar, euforia, placer y satisfacción.
A este conjunto de zonas encefálicas a partir de las cuales se obtienen estos
resultados, constituyen el circuito de la recompensa.
Sus componentes son, dentro del sistema límbico, el área tegmental ventral, la
zona lateral del hipotálamo, la amígdala, el hipocampo, la parte anterior de la
circunvolución del hipocampo, y el núcleo caudado (ganglio basal). Además,
la Corteza prefrontal y el polo temporal.
A diferencia de ello, la implantación de electrodos en otras zonas encefálicas y
su excitación, provoca sentimientos disfóricos, desagradables,, penosos e
incluso dolorosos. A este grupo de estructuras se le denomina el sistema de
castigo o de aversión. Dicho sistema desde el punto de vista anatómico está
menos definido y las estructuras importantes que lo conforman son: ciertos
grupos neuronales del mesencéfalo, la parte medial del hipotálamo y la
circunvolución del hipocampo.
En los años 70’s, Yokel y Wise llegaron a la conclusión que las drogas adictivas
causan en último término la liberación de dopamina en el núcleo accumbens.
LA DOPAMINA:
La dopamina es un neurotransmisor formado y liberado en las neuronas
dopaminérgicas que conforman varias vías, distribuyéndose en el SNC,
principalmente en el sistema límbico y corteza frontal.
Estas vías
dopaminérgicas parten de la sustancia nigra (ganglio basal) y del Area
Tegmental Ventral (ATV).
Una de estas vías es la denominada vía dopaminérgica mesolímbica, que
como su nombre lo dice, va del mescencéfalo (área tegmental ventral), a
estructuras del sistema límbico (hipotálamo, hipocampo, amígdala ) y de ahí, se
dirige al Núcleo accumbens. La vía mesolímbica, es el circuito de la
gratificación.
En cada ocasión que existe un estímulo placentero (por ejemplo la comida o el
sexo), ésta vía dopaminérgica produce dopamina, brindándole a la persona,
sensación de bienestar o placer, pero una vez saciado el bienestar, los niveles
de dopamina regresan a la normalidad.
Cuando se libera dopamina a la sinapsis, ésta actúa sobre su receptor en la
célula postsináptica, e inmediatamente es retirada de la sinapsis, por medio de
una proteína denominada bomba de recaptura, y es vuelta a almacenar en la
neurona presináptica.
Neurona presináptica
Bomba de recaptura de
dopamina
dopamina
Receptor de
dopamina
Neurona
postsináptica
Una vez que la dopamina se une (estimula) a su receptor correspondiente, se
inicia una compleja serie de eventos bioquímicos en el interior de la neurona
postsináptica, con el fin de que se transmita la señal eléctrica.
Cuando la dopamina se une al receptor, se activa una molécula denominada
AMP cíclico (adenosin monofosfato cíclico), y con esto, se activan todos los
eventos bioquímicos en el interior de la neurona postsináptica.
dopamina
receptor
AMPc
La producción de dopamina también es regulada por otros neurotransmisores,
como las endorfinas y endocannabinoides.
La dopamina tiene diversas funciones en el SNC, pero las más importantes
son:
-
Brindar recompensa
Motivación
Comportamiento
Regulación de la cognición
Actividad motora
Regulación del estado de ánimo
Regulación de la atención y aprendizaje
La dopamina liberada, debe de permanecer solo unos segundos en la
sinapsis, ya que de otra manera el receptor se excitaría en exceso, y eso
trae como consecuencia alteraciones en los eventos bioquímicos que
suceden en el interior de la neurona postsináptica.
Cuando por alguna razón los niveles de dopamina se elevan fuera de los
niveles normales, o disminuyen, se producen alteraciones de las funciones
mentales que regula la dopamina. Por ejemplo, los niveles anormalmente
elevados de dopamina en la vía mesocortical, contribuyen a los síntomas de
la esquizofrenia.
Cuando la producción de dopamina se encuentra
disminuida en la sustancia nigra (ganglio basal), se produce la Enfermedad
de Parkinson.
Cuando los niveles de dopamina se elevan excesivamente por el uso y
abuso de sustancias adictivas, se instala el proceso de la adicción.
Todas las sustancias adictivas, ya sean estimulantes o depresoras del SNC,
actúan en el circuito de la recompensa (vía mesolímbica), estimulando la
producción de dopamina, y dando por lo tanto, una gran sensación de
bienestar, estado que es sumamente reforzante y que motiva a volverse a
experimentar.
Todas las drogas adictivas elevan los niveles de dopamina en el
circuito de la gratificación
Como ya mencionamos, el circuito de la gratificación está constituido por
varios elementos del SNC: el ATV, el núclero accumbens, el hipocampo, el
cuerpo estriado (ganglios basales), la amígdala y la corteza prefrontal.
El AREA TEGMENTAL VENTRAL, se encuentra en el techo del
mesencéfalo y ésta región es el soporte anatómico del fenómeno de
sensibilización a las drogas, el cual estudiaremos más adelante.
El NUCLEO ACCUMBENS se localiza en el cerebro anterior, entre el
núcleo caudado y el putamen (ganglios basales). Sus funciones son la
gratificación, la risa, el efecto placebo y las emociones inducidas por la
música.
La CORTEZA PREFRONTAL como parte de la vía mesolímbica (circuito de
la gratificación), es donde se le otorga saliencia, es decir importancia, a un
estímulo dado, y es donde radica la motivación.
Las elevaciones excesivas de dopamina en la vía mesolímbica, están
asociadas con el efecto de refuerzo de las drogas (relevancia).
Las elevaciones de dopamina producidas como efecto de las drogas,
facilitan el proceso de aprendizaje condicionado (droga = placer)
TEORÍAS DE LA ADICCIÓN
EL CEREBRO ADICTO
Antes de revisar las teorías más recientes del cómo es que se produce un
trastorno adictivo, vamos a revisar los avances, que en terreno de la
neurobiología se han hecho.
Las elevaciones anormales de dopamina, causan una hiperestimulación del
receptor de dopamina, lo que hace que se estimule la producción de AMPc
y a su vez, se incremente la producción de una molécula denominada
CREB, que es un factor de transcripción. Un factor de transcripción es
una proteína que participa en la regulación del DNA de la neurona. Al ser
activado adquiere la capacidad de regular la expresión génica, ya sea
reprimiendo o activando la expresión (transcripción) dediversos genes, lo
que produce cambios en el funcionamiento de la neurona
(neuroadaptación).
Cuando la dopamina producida en exceso por el consumo de drogas
adictivas, se une a su receptor, se produce un incremento del AMPc y
posteriormente de la proteína CREB. Esto altera la estructura del DNA de la
neurona y modifica su funcionamiento. El resultado final de la elevación
anormal de la proteína CREB es que el “acalla” al circuito de la
recompensa, evento que produce el fenómeno de la tolerancia a las
drogas (necesidad de consumir mayores cantidades de una sustancia para
producir el mismo efecto que se producía con anterioridad)
dopamina
receptor
AMPc
Proteína
CREB
Núcleo celular
El factor CREB se “apaga” a los pocos días de suspender el consumo, por lo
que el fenómeno de tolerancia es un fenómeno reversible.
Entonces, no cabe atribuir a la proteína CREB los trastornos perdurables
y las alteraciones cerebrales que hacen que el adicto vuelva a consumir. ¿Qué
lo explica entonces?.
El uso crónico de drogas eleva de manera gradual y progresiva, las
concentraciones intracelulares de otro factor de transcripción, el factor
deltaFosB. Esta molécula es extraordinariamente estable y permanece activa
por meses después de la última dosis y esto trae como consecuencia que se
produzca la hipersensibilización a las drogas.
También, las elevaciones del factor delta FosB, producen en la vía
mesolímbica, que exista aumento de las prolongaciones de las dendritas
(espinas dendríticas), lo que hace que se incrementen las interconexiones
entre las neuronas (neuroplasticidad). Este aumento de conexiones explica la
respuesta desproporcionada que tiene el cerebro ante cualquier referencia a la
droga. Con el tiempo el circuito de la recompensa se adapta al consumo
repetido de drogas: El cerebro se hace adicto…
MODELO GENÉTICO
La vulnerabilidad para el desarrollo de una adicción está influenciada por
diversos factores genéticos y ambientales. Ambos factores se entrelazan entre
sí y se suman a los efectos propios de las drogas de abuso, potenciándose
mutuamente.
Muchos trastornos médicos tienen un componente genético, pero la mayoría de
ellos, con inclusión del cáncer, la obesidad y las enfermedades del corazón,
presentan un componente genético múltiple (poligenético). Igualmente, la
vulnerabilidad a la adicción está determinada por múltiples genes, muchos de
ellos todavía sin identificar.
Los factores genéticos contribuyen al 40-60% de la vulnerabilidad para el
desarrollo de las adicciones, y el resto a los factores ambientales.
Los genes no son la causa de la enfermedad, sino confieren la vulnerabilidad
(predisposición) para el desarrollo de la misma.
En 1995 K. Blue, identificó en el cromosoma 11 variantes en el gene del
receptor D2 (existen 5 tipos diferentes de receptores para la dopamina), y
observó que algunos adictos tienen un menor número de receptores D2.
Aunque la producción de dopamina sea normal en estos sujetos, al tener
menor número de receptores D2, no encuentran quien los “lea”, es decir, se
encuentra la “música”, pero no el micrófono.
Esta disminución de D2 persiste en los pacientes adictos incluso después de
varios meses de abstinencia y algunos autores han propuesto que esto podría
preceder a la adicción, es decir, estar presente incluso antes de que se
desarrolle la adicción. Al estar disminuido el número de receptores D2, existe
una hipofuncionalidad en el sistema de recompensa, que desde la vertiente
emocional implicaría un estado de malestar que conduciría al consumo
(anhedonia = imposibilidad para experimentar bienestar). A esto se le ha
denominado el Síndrome de déficit de la recompensa. Estos individuos
cuando tienen las primeras experiencias con las drogas, estarían muy
predispuestos a repetir el consumo, ya que la experiencia de placer y bienestar
proporcionada por la droga, es muy superior a la que experimentaría un
individuo normal.
Otro factor que tiene un peso especialmente relevante en el consumo de
drogas es la impulsividad. La mayoría de las personas tienen la capacidad de
resistirse al impulso de obtener un placer inmediato consumiendo drogas, ya
que tiene la capacidad de anticipar las consecuencias riesgosas o negativas de
dicho impulso. Es decir, tienen la capacidad de resistir el primer impulso. Sin
embargo, otras personas son especialmente vulnerables en este sentido y les
resulta difícil controlarse ya desde las primeras veces que entran en contacto
con las drogas.
Hemos hablado ya de dos factores con un peso genético, el malestar intrínseco
de algunos individuos (anhedonia) y de la predisposición a actuar con
impulsividad. Si una de estas dos características o las dos a la vez, coinciden
en una persona con una carga ambiental negativa, genética y ambiente se
combinan y actúan en contra del individuo impulsándole a consumir. Pero
además, algunos de estos factores de vulnerabilidad genética pueden facilitar
los cambios neurobiológicos que antes hemos descrito.
FACTORES GENETICOS
(anhedonia, impulsividad)
Carga
ambiental
negativa
Consumo
repetido
Cambios
neuroadaptativos
(VIA
Vía
mesolímbica
ADICCIÓN
TEORIA DE LA DISREGULACION HEDÓNICA
Esta teoría ha sido propuesta por Koob y Le Moal (2001) y básicamente
propone que las drogas se consumen en un inicio por placer, pero que las
dosis repetidas ocasionan neuroadaptaciones que dan lugar a la tolerancia y a
la dependencia, y que el uso compulsivo se mantiene para evitar los síntomas
de abstinencia. En términos técnicos, podemos decir que la persona continua
consumiendo porque la droga está actuando como un refuerzo negativo.
En estos momentos nadie puede negar la importancia del consumo para evitar
los efectos negativos de la abstinencia. Sin embargo, actualmente es bien
conocido que el síndrome de abstinencia desparece por tmérminomedio, una
semana después de haber dejado de consumir la sustancia, a lo sumo puede
durar dos semanas. Si además el paciente sigue un tratamiento farmacológico,
el síndrome de abstinencia queda completamente compensado. Y entonces la
pregunta es: ¿qué mantiene el deseo de consumo y desencadena la recaída
cuando el síndrome de abstinencia ha desaparecido ya completamente?
HIPOTESIS DE LA AUTOMEDICACION
Esta hipótesis fue propuesta por Khantzian (1997) y en esencia dice que
algunos individuos consumen drogas con el fin de aliviar ciertos síntomas que
presenta con anterioridad, como depresión, ansiedad, fobias, etc. Y que la
preferencia por alguna droga en particular supone en algún grado de
especificidad psicofarmacológica (por ejemplo, el alcohol alivia la ansiedad, la
cocaína los síntomas depresivos).
Si bien es cierto que algunos individuos consumen las drogas en busca de
alivio a su sintomatología, esta hipótesis no es aplicable en todos los casos.
TEORÍA DE LA SENSIBILIZACION AL INCENTIVO
Actualmente se sabe con certeza que el intento de evitar la sintomtología de
abstinencia no explica la adicción.
Los pacientes adictos explican frecuentemente su uso continuado de la
sustancia como un intento de experimentar de nuevo los efectos del primer o
primeros consumos, muchas veces sin conseguirlo debido al fenómeno de la
tolerancia. Lo cierto es que a medida que pasa el tiempo, el individuo que
abusa de la droga puede ir experimentando un deseo creciente, no controlable
de consumir la sustancia. Este deseo (denominado con el término anglosajón
craving), se experimenta más cuando el individuo no está consumiendo y,
sobre todo, cuando empieza a hacer esfuerzos por no consumir.
En este momento en que el deseo de consumo empieza a ser intenso y a estar
muy presente en el pensamiento del individuo, es cuando empiezan a aparecer
las primeras sombras del trastorno adictivo. A partir de este momento,
cualquier estímulo ambiental, un ruido, una luz, un olor, un amigo o compañero
de consumo, un lugar habitual, desencadenan un deseo irrefrenable, que
puede aparecer de forma inesperada, aunque el individuo no hubiera estado
pensando conscientemente en consumir.
Podría decirse que el adicto se ha sensibilizado a la droga y a los estímulos
que la recuerdan. Los clínicos que se dedican al tratamiento de las adicciones
conocen bien este fenómeno.
Robinson y Berridge (2002), han elaborado una teoría conocida como teoría de
la sensibilización al incentivo, en la que explican bien este proceso. En esta
teoría se expone que, mientras que en el uso esporádico de la droga, en las
primeras etapas de consumo, cuando todavía no se puede hablar de adicción,
la emoción predominante es el gusto o placer del consumo.
Sin embargo, cuando la adicción se ha consolidado, la emoción que predomina
en el individuo es la necesidad y urgencia por consumir (craving). Estos
autores explican en su teoría, los circuitos cerebrales implicados en este
proceso, que incluyen el Núcleo accumbens, la amígdala cerebral y la corteza
prefrontal.
Estos circuitos neuronales se hacen hipersensibles (o sensibilizados) a los
efectos específicos de las drogas y a los estímulos asociados a ella. Estos
cambios cerebrales inducidos por las drogas se llaman “sensibilización
neuronal”.
En esta teoría se propone que esto conduce psicológicamente a una atribución
excesiva a la saliencia del incentivo y a las representaciones relacionadas con
las drogas, causando un “deseo” (wanting) patológico por consumirlas.
Si el sistema de “desear” o “querer” (activación del proceso de saliencia al
incentivo), es activado, puede instigar y guiar la conducta sin que la persona
tenga necesariamente una emoción, deseo o meta declarativa consciente.
En otras ocasiones, la sensibilización al incentivo se puede manifestar
explícitamente, cuando elaboraciones cognitivas traducen las atribuciones de
saliencia al incentivo a nivel de la conciencia.
Finalmente los sistemas neurales sensibilizados responsables de la excesiva
saliencia al incentivo, pueden estar disociados de los sistemas neurales que
median los efectos hedónicos de las drogas, es decir, lo mucho que “gustan”.
En otras palabras, “querer” no es igual a “gustar”.
La sensibilización neuronal producida por las drogas, incrementa solo el
“querer”.
Se sugiere que el proceso de sensibilización al incentivo es el problema
fundamenta en la transición a la adicción y recaídas.
DEFINICIÓN DE TÉRMINOS
Las sustancias psicoactivas producen activaciones profundas de zonas
específicas del cerebro que influyen en la motivación, específicamente del
sistema mesolímbico dopaminérgico. Mediante procesos de aprendizaje
asociativo, esto puede producir en última instancia los síntomas clásicos de la
dependencia, luego de la exposición repetida.
Condicionamiento clásico o pavloviano
El condicionamiento clásico se basa en relaciones simples de estímulorespuesta.
A un individuo con dependencia de sustancias le basta con ver accesorios para
drogas (por ejemplo jeringas u objetos para fumar) o exponerse a entornos en
los que previamente se utilizaron drogas, para inducir la avidez de drogas
(craving) y recaídas en el uso de sustancias mediante procesos de
condicionamiento clásico.
Condicionamiento operante o instrumental
El condicionamiento operante difiere del condicionamiento clásico en el sentido
de que en éste último el organismo no tiene control sobre la presentación del
estímulo. En contraste, en el condicionamiento instrumental, la conducta del
organismo produce el estímulo. Es decir, la conducta ocurre por las
consecuencias que produce; es instrumental en la producción de
consecuencias.
El reforzamiento positivo una conducta produce un estímulo placentero, que
refuerza la repetición de la conducta. Por ejemplo, se puede entrenar a
animales para que opriman una palanca y así obtener el alimento.
En el refuerzo negativo, una conducta elimina o impide un estímulo adverso, lo
que a su vez incrementa la posibilidad de que ésta vuelva a ocurrir.
El condicionamiento instrumental es importante en el uso y la dependencia de
sustancias, puesto que la persona tiene una respuesta operante cuando elige
adquirir y usar sustancias psicoactivas para experimentar sus efectos.
Reforzamiento
Las recompensas son estímulos que proporcionan una motivación positiva para
la conducta.
Una característica fundamental de las recompensas es que transfieren sus
propiedades motivacionales a estímulo que predicen su ocurrencia, y refuerzan
respuestas contingentes (es decir, de las que casi siempre proviene).
Por esta razón, las recompensas son reforzamientos.
Incentivo
Este término implica que la respuesta es una consecuencia del estímulo
(incentivo).
Un ejemplo de incentivo es un estímulo asociado con alimentos, como aromas
o ver un restaurante. Estos estímulos puedenproducir ciertas respuestas que
dirigen la atención y la conducta hacia la adquisición de alimento, y activar los
circuitos motivacionales en el cerebro para obtenerlo.
Motivación
La motivación consiste en asignar recursos de atención y conducta a estímulos
en relación con sus consecuencias predichas.
Motivación por incentivo
La respuesta de motivación por incentivo es responder con base a la
motivación provocada por un estímulo externo.
La respuesta de motivación por incentivo está sujeta a principios
condicionantes, y por consiguiente, los estímulos asociados con los estímulos
primario no condicionados, pueden adquirir propiedades de motivación por
incentivo. De esta manera, los individuos con dependencias de sustancias
pueden buscar personas o entornos previamente asociados con el uso de
drogas.
Como ejemplo de una respuesta de motivación por incentivo, considérese el
caso anterior de ver u oler un alimento. Si la persona no está hambrienta, esto
puede tener poco valor de motivación por incentivo, apenas pondrá atención al
alimento y hará intentos para obtenerlo. Pero si está hambrienta, el incentivo
del alimento puede hacer que se oriente hacia éste, comenzar a salivar y
prepararse para comer. Si está extremadamente hambrienta, el valor de
motivación por incentivo del alimento será muy elevado, y podrá hacer que la
persona se enfoque específicamente al alimento, al grado de excluir otros
estímulos y posiblemente presentar comportamientos arriesgados para
obtenerlo.
Una vez que las drogas se convierten en reforzadores condicionados, su valor
de motivación por incentivo puede hacerse mucho más elevado que el de las
demás motivaciones en competencia.
La recompensa de las drogas no explica por sí misma las adicciones.
Las propiedades gratificantes de las drogas no necesariamente consisten sólo
en sensaciones de placer, sino que pueden adquirir formas más leves de
hedonismo, como el alivio de la tensión, reducción de la fatiga, una mayor
excitación o mejor rendimiento. Es posible que estas sensaciones positivas
expliquen por qué se usan las drogas, aunque no necesariamente por qué
producen el repertorio conductual característico de las dependencias. En
particular, la recompensa de una droga no puede explicar por sí misma la
dependencia.
Las preguntas específicas son:
-
-
¿Cuál es el proceso a través del cual, en ciertos individuos, el
comportamiento de usar drogas se convierte en patrones compulsivos
de búsqueda y consumo de estas sustancias, que llevan a cabo a
expensas de la mayoría de las demás actividades?
¿Cómo explicar la incapacidad de algunos usuarios compulsivos de
drogas a dejar de usarlas?
Las adicciones como respuesta a la motivación por incentivo
Sin ser determinantes, las propiedades gratificantes de las drogas son
necesarias para los efectos que producen las dependencias.
Las propiedades gratificantes de las drogas son necesarias para atribuir
(mediante un mecanismo de aprendizaje asociativo) valores motivacionales
positivos a los estímulos que predicen la disponibilidad, y actúan como
incentivos poderosos para el comportamiento de búsqueda de drogas.
Así, se usa la droga, ésta produce efectos gratificantes y, por consiguiente,
refuerza el comportamiento de usar drogas y los estímulos asociados.
La pregunta es entonces: ¿por qué las sustancias psicoactivas son
reforzadores tan poderosos que pueden conducir al desarrollo de las
dependencias?
Dopamina y aprendizaje por reforzamiento
El papel de la dopamina en el aprendizaje de respuesta y reforzamiento, es el
origen de los actuales modelos de la respuesta instrumental. A esto se debe
que la dopamina sea importante para el desarrollo de las adicciones de todo
tipo, debido a su función crucial en el aprendizaje por respuesta y
reforzamiento.
Se libera dopamina en respuesta a una recompensa inesperada. A su vez,
esto refuerza las conexiones sinápticas en las rutas neuronales que producen
la conducta asociada a la recompensa.
Drogas adictivas como sustitutos de los reforzadores convencionales
Los reforzadores, sean o no drogas, tienen en común la propiedad de activar la
transmisión de dopamina, especialmente en el núcleo accumbens.
Sin embargo, las drogas adictivas difieren de los reforzadores convencionales
en el sentido de que sus efectos estimulantes sobre la liberación de dopamina
en el núcleo accumbens son significativamente mayores que los
reforzadores naturales, como los alimentos. Los alimentos incrementan en
45% los niveles de la dopamina en el Nac, en tanto que las drogas adictivas
elevan estos niveles en 500% (Hoebel 1998)
El sistema mesolímbico dopaminérgico refuerza las conductas y señales
asociadas con los estímulos cruciales para la sobrevivencia , como la
alimentación y la reproducción. Como las drogas adictivas también activan
este circuito de forma tan poderosa y confiable, que el comportamiento de
consumir drogas y los estímulos asociados con esto, quedan registrados en el
cerebro como de importancia crucial..
La estimulación repetitiva y profunda de la transmisión de dopamina inducida
por las drogas en el Nac refuerza anormalmente las asociaciones estímulodroga (aprendizaje pavloviano por incentivos).
Se sabe que la recaída en el consumo de sustancias es provocada por el
estrés, por indicios previamente asociados con el uso de sustancias o por la
presencia de la droga misma (Stewart, 2000). Todos estos fenómenos son
mediados por el incremento de la dopamina mesolímbica.
Así, la actividad en estos circuitos puede mediar no sólo los efectos primarios
gratificantes de las drogas, sino también el condicionamiento de estímulos
secundarios y la subsiguiente capacidad de estos estímulos para detonar el
craving y la recaída.
Dopamina y sensibilización al incentivo
Originalmente se pensaba que la dopamina mediaba las propiedades
gratificantes o hedonistas de los reforzadores de drogas. Sin embargo, las
evidencias obtenidas posteriormente indicaban que la dopamina afectaba la
motivación para responder a la recompensa, en vez de la recompensa misma.
Se ha asignado una función a la dopamina mesolímbica en la provocación de
respuestas, pero no en la recompensa (Robinson y Berridge, 2000).
En otras palabras, las razones por las que se disfrutan los efectos primarios de
las sustancias psicoactivas pueden estar relacionadas con sus efectos sobre
varios sistemas de neurotransmisores, pero el deseo de repetir el consumo
de las drogas, proviene de la activación del sistema mesolímbico
dopaminérgico, que guía la conducta motivada.
Puesto que las drogas activan el sistema mesolímbico dopaminérgico, y dado
que éste sistema tiene una función primaria para guiar la conducta motivada, la
exposición repetida del cerebro a las sustancias psicoactivas, produce la
formación de asociaciones intensas.
El mecanismo mediante el cual la dopamina ejerce esta función se conoce
como “sensibilización al incentivo”. Por consiguiente, el cerebro se hace
más sensible o “sensibilizado” a los efectos motivacionales gratificantes de las
sustancias psicoactivas.
Este proceso de sensibilización al incentivo produce patrones compulsivos de
búsqueda de drogas, Mediante el aprendizaje asociativo, el valor incrementado
del incentivo se enfoca específicamente a los estímulos relacionados con las
drogas, lo que genera patrones cada vez más compulsivos de búsqueda y
consumo de éstas.
¿Qué es sensibilización?
En farmacología se utiliza este término para referir un incremento del efecto de
la droga tras repetidas administraciones. Es decir, es lo opuesto a la
tolerancia.
Cuando se consumen drogas, algunos de sus efectos sufren tolerancia, otros
sensibilización y otros no cambian.
Existen 2 principales efectos de las drogas que son sensibilizados por las
drogas:
1) los efectos psicomotres activadores
2) los efectos de incentivo motivacional
Sensibilización psicomotora: varias drogas pueden incrementar el estado de
alerta, la atención y la actividad motora, produciendo un aumento de la
locomoción, exploración y acercamiento. A dosis más altas, los efectos
psicomotores pueden producir incluso movimientos estereotipados intensos y
repetitivos.
Existen diferencias individuales en la susceptibilidad a la sensibilización. Unos
se sensibilizan rápidamente y otros son más resistentes. Esta vulnerabilidad a
la sensibilización está mediada genéticamente.
Neurobiología de la sensibilización
¿Qué cambios en el cerebro están involucrados en la sensibilización a las
drogas?.
La sensibilización involucra muchos cambios a largo plazo en el circuito de la
recompensa.
La sensibilización es acompañada por un incremento en la habilidad de las
drogas de promover la producción de dopamina en el núcleo accumbens.
Además, los receptores de dopamina D1 de las neuronas del Nac, se hacen
hipersensibles, potenciando la señal de dopamina mesolímbica.
Sin embargo, algo más que la dopamina tiene que ver con la gratificación.
También se liberan otros neurotransmisores, como el glutamato a nivel del Nac,
así como hay cambios en la producción de serotonina, noreprinefrina,
acetilcolina, opioides y sistema GABA..
Como consecuencia, la sensibilización altera globalmente la neuroquímica del
circuito de la recompensa.
También modifica la estructura neuronal, existiendo un alargamiento de las
dendritas y sus ramificaciones.
Estos cambios relacionados a la sensibilización en la estructura dendrítica,
puede reflejar cambios en los patrones de conectividad sináptica, y por lo tanto
alterar el procesamiento de la información en el circuito de la gratificación.
El papel del aprendizaje y el contexto
La sensibilización neuronal por sí misma parece ser un proceso no-asociativo,
pero el aprendizaje modula poderosamente la expresión y la inducción de
sensibilización conductual, y el aprendizaje contextual acerca de donde se
consumen las drogas. Esto puede ser una razón por la que los factores
contextuales son tan importantes en el craving y la recaída.
La atribución de saliencia al incentivo transforma representaciones neurales de
estímulos, en incentivos prominentes (saliencia), capaces de captar la atención
y hacerlos más atractivos y deseables
La adicción es una alteración de una motivación al incentivo aberrante debido a
la sensibilización inducida por las drogas en los sistemas neurales que le
atribuyen prominencia a un estímulo en particular.
Una vez que existe el “deseo” sensibilizado, puede inducir al consumo, ya sea
que se tenga o no síntomas de abstinencia. Esta sensiblización da un deseo
impulsivo que puede durar toda la vida.
Toma de decisiones y pérdida de control
En los adictos, la excesiva saliencia que se le da al incentivo, no solo da lugar
al “deseo hipersensibilizado”, sino también a la elección irracional de consumir.
Por ejemplo, aún que una persona sabe cognitivamente que la droga ya no le
va a dar mucho placer, el “deseo” sensibilizado implícito, puede rebasar las
bajas expectativas del “gusto”..
Aún si una persona tiene la meta de la abstinencia, la atribución de la saliencia
al incentivo implícita, puede destruir las metas explícitas.
Para algunos adictos y algunas drogas, se pueden producir alteraciones
adicionales en la función de los sistema neocorticales, debilitando el “freno
racional” de los procesos regulatorios cognitivos, que normalmente inhiben los
impulsos.
Los sistemas frontocorticales están involucrados en los procesos ejecutivos,
tales como la toma de decisiones y la habilidad de hacer juicios sobre las
posibles consecuencias de sus acciones.
La exposición crónica a algunas drogas, puede deprimir el procesamiento en
las regiones frontales, y distorsionar las funciones de la CPF.
Las alteraciones de la función cortical inducidas por las drogas, pueden
contribuir de manera importante en las elecciones y decisiones subóptimas que
el adicto hace concerniente a las drogas.
La combinación de la pérdida del control inhibitorio sobre la conducta y el mal
juicio, combinados con la sensibilización de los impulsos motivacionales de
consumir, hace una combinación potencialmente desastrosa.
Las alteraciones cognitivas en la habilidad de inhibir o valorar adecuadamente
las futuras consecuencias de las propias acciones debido a una disfunción de
la CPF, combinado con una excesiva saliencia del incentivo debida a una
sensibilización del circuito de la recompensa, da lugar a la búsqueda
compulsiva de las drogas, fuera de proporción con el placer que estas
proveen y en la presencia de consecuencias negativas. Es decir, se pierde el
libre albedrío.
Sustancias
adictivas
Sistema
mesolímbico
Formación de
asociaciones
(sensibilización
conductual)
.
dopamina
Sensibilización
neuronal
El cerebro se hace más sensible a
los efectos motivacionales y
gratificantes de las drogas
Consumo compulsivo
craving y recaídas
Las sustancias adictivas se comportan de manera similar a las recompensas
naturales (la bebida, el sexo o las relaciones sociales), todas producen placer
desde la perspectiva conductual y desde la vertiente neurobiológica actúan,
esencialmente sobre los mismos mecanismos neurales. Sin embargo existe
una diferencia fundamental entre las recompensas naturales y las drogas de
abuso. Las recompensas naturales producen, una vez consumidas, un efecto
de saciedad que tiene un correlato neurobiológico claro en el sistema
dopaminérgico. Es decir, una vez satisfecho el deseo o necesidad de consumo
de las recompensas naturales, disminuye la liberación de dopamina.
Pero a diferencia de éstas (las recompensas naturales), las sustancias
adictivas, lejos de producir disminución de la dopamamina liberada, al
contrario, la aumentan; este efecto se denomina sensibilización dopaminérgica,
y se produce sobre todo cuando las drogas se consumen de forma repetida e
intermitente.
% of
of Basal
Basal Release
Release
%
Es esta capacidad de las drogas de “usurpar” los mecanismos de recompensa
“sin saciarlos”, produciendo en su lugar “sensibilización”, lo que hace que las
drogas sean adictivas.
1100
1100
1000
1000
900
900
800
800
700
700
600
600
500
500
400
400
300
300
200
200
100
100
00
ANFETAMINA
ANFETAMINA
00
55 hr
hr
ALIMENTO
ALIMENTO
200
200
% of
of Basal
Basal Release
Release
%
11
22
33
44
Time
Time After
After Amphetamine
Amphetamine
150
150
100
100
50
50
00
Empty
Empty
Box
Box Feeding
Feeding
00
60
60
120
120
180
180
Time
Time (min)
(min)
Di
Di Chiara
Chiara et
et al.
al.
En estás gráficas, observamos como cuando se ingiere alimento, los niveles de
dopamina se elevan en un 100%, sin embargo, cuando se consume una
sustancia adictiva, como la anfetamina, los niveles de dopamina se elevan en
un 1100%.
Efectos del consumo crónico de drogas de abuso:
Durante el consumo crónico, los efectos placenteros de la droga van
disminuyendo progresivamente, principalmente debido a la tolerancia y a los
mecanismos de neuroadaptación. Durante esta etapa se produce una
situación bifásica (en dos fases) en la liberación de dopamina. Por una parte,
en los momentos de consumo de la droga, los niveles de dopamina sináptica
aumentan mientras que, por otra parte, cuando cesa el consumo o durante la
abstinencia se produce una disminución de los niveles de dopamina.
Desde la perspectiva emocional, la disminución de los niveles de dopamina, es
responsable de la depresión emocional y de las alteraciones cognitivas que
acompañan al consumo crónico de la droga.
Durante el consumo crónico, la hipofuncionalidad (baja función) dopaminérgica,
pero también los cambios abruptos en los niveles de dopamina sináptica, son
responsables de un gran número de alteraciones neurobiológicas y cambios
neuroadaptativos que caracterizan la adicción.
Estos cambios afectan a los receptores dopaminérgicos D1 y D2 y a los
sistemas de segundos mensajeros intrasinápticos (como elevación de AMPc,
del factor CREB y del factor deltaFosB), que acaban por modificar de manera
crónica el equilibrio funcional del sistema dopaminérgico y de otros sistemas de
Neurotransmisión.
MODELO I-RISA
(SINDROME DE LA ALTERACIÓN DE LA RESPUESTA DE
INHIBICIÓN Y LA ATRIBUCIÓN A LA SALIENCIA)
Volkow y Fowler (2003) sugieren que bajo el comportamiento adictivo subyacen
cuatro sistemas del comportamiento:




la gratificación (sapiencia)
la motivación
la memoria
el control inhibitorio
El modelo propone que la adicción es el resultado de la alteración de dos
sistemas complementarios. Por un lado, el sistema encargado de evaluar la
relevancia motivacional de los reforzadores, que realiza una valoración
exagerada de las propiedades reforzantes de las drogas, y a su vez, devalúa el
valor motivacional de otros reforzadores. Por otro lado, está dañado el sistema
de inhibición encargado de cancelar conductas inadecuadas para el organismo,
por lo que no es posible inhibir la conducta motivacionalmente marcada; en
este caso, el consumo de drogas.
Las experiencias iniciales con la droga son extremadamente placenteras, a las
que se les da un gran valor (saliencia), y se forma una memoria positiva.
Después de varias administraciones, la propia droga o las señales asociadas a
esta, disparan la recolección de ésta memoria, por lo que en el individuo adicto
hay una disminución de la habilidad para controlar su impulso de consumir la
droga excesivamente.
Estas asociaciones positivas con la droga son
fácilmente formadas y retenidas en el individuo adicto, mientras que la extinción
o el reemplazo con asociaciones negativas es más difícil.
Este modelo enfatiza la relación disfuncional entre el proceso de gratificación y
el control, de tal manera que un individuo adicto le atribuye una gran
importancia a la droga a expensas de otros estímulos gratificantes potenciales,
con una disminución concomitante en la capacidad para inhibir el uso
maladaptativo de la droga.
La interacción de estos componentes conductales, principalmente la respuesta
de inhibición y la atribución de la saliencia , se hipotetiza que se encuentran en
las áreas fronto-córtico-límbicas.
Existe una interacción de naturaleza circular: la atribución de la saliencia a un
estímulo dado (lo que es función de la corteza orbito frontal), depende del valor
relativo de un reforzador comparado con reforzadores que estén
simultáneamente disponibles, lo que requiere del conocimiento de la fuerza del
estímulo como reforzador, una función del hipocampo y la amígdala.
El craving es el deseo urgente de consumir la droga. Durante el craving hay
activación de la corteza frontal en individuos previamente expuestos a la droga,
en los cuales, debido a su exposición previa a la misma y el consecuente
aprendizaje de reforzamiento, el craving es suficiente para activar los circuitos
fronto-límbicos.
En resúmen:
-
en el núcleo accumbens se le da saliencia al estímulo
En la corteza orbitofrontal se regula la motivación para el consumo
En la amígdala cerebral se guardan las memorias positivas del consumo
Y el giro cingulado anterior, da el control inhibitorio
Control
inhibitorio
Motivación
(COF)
Saliencia al
incentivo
Memoria
PAPEL DE LA CORTEZA ORBITOFRONTAL EN LAS
ADICCIONES
La investigación respecto a las adicciones ha estado tradicionalmente centrada
en el sistema de recompensa mesolímbico dopaminérgico. Sin embargo ha
aumentado el interés por el papel de la COF y la corteza cingulada anterior, las
cuales se hallan implicadas en los procesos de toma de decisiones, como
con las conductas relacionadas con las recompensas. La COF procesa el
valor de la recompensa o la valencia afectiva del estímulo ambiental, y evalúa
las consecuencias futuras de las acciones del individuo.
Los estudios de neuroimagen demuestran una disminución del volumen, el
metabolismo y la funcionalidad de la COF luego de la interrupción del consumo.
Durante el craving se observa hipoactividad de esta región.
TEORÍA DEL MARCADOR SOMÁTICO
Una de las hipótesis que intenta explicar el funcionamiento de la CPF es la de
Antonio Damasio.
Esta hipótesis del Marcador Somático, trata de explicar la implicación de
algunas regiones de la CPF en el proceso de razonamiento y toma de
decisiones.
Esta hipótesis describe cual puede ser el papel de la emoción en la toma de
decisiones.
Un marcador somático es un cambio corporal que refleja un estado
emocional, ya sea positivo o negativo, que puede influir en las decisiones
tomadas en un momento dado.
Esto quiere decir, que los estados corporales elicitados por experiencias
pasadas de recompensa o castigo, guían los procesos de toma de decisiones
de un modo adaptativo para el organismo.
Por tanto, cuando nos enfrentamos a situaciones que implican condiciones de
incertidumbre o de riesgo, estas señales somáticas guiarán la toma de
decisiones, y marcarán positiva o negativamente los distintos cursos de acción
posibles, en función de objetivos socialmente adaptativos a largo plazo.
En un estudio reciente (A. Verdejo et al) encontraron que los adictos presentan
alteraciones en los procesos de toma de decisiones, lo que puede relacionarse
con alteraciones previas a la adicción, o bien por efecto neurotóxico de las
drogas, en el funcionamiento del área ventromedial de la CPF.
Las investigaciones de Bechara señalan que los adictos son similares a los
pacientes con daño en el área ventromedial de la CPF en 2 aspectos
principales:
1) Tienden a negar o a no ser conscientes de que tienen un problema.
2) Cuando se enfrentan a situaciones de decisión que implican cursos de
acción dirigidos a la obtención de recompensa inmediata, aún a riesgo de
provocar consecuencias negativas en el futuro, tienden a elegir la recompensa
inmediata y a ignorar las consecuencias futuras.
Las respuestas surgidas de la anticipación de posibles consecuencias de una
elección, tienen su origen en la reacción emocional producida por las
decisiones que se tomaron anteriormente.
De acuerdo con la hipótesis del marcador somático, el daño en el área
ventromedial produce la incapacidad para elicitar o procesar estas señales
emocionales, generando una “miopía hacia el futuro”, es decir, una incapacidad
para anticipar las posibles consecuencias de determinados cursos de acción.
Es precisamente en el campo de las deliberaciones donde el adicto pierde la
batalla. Al aumentar la motivación por la droga (comportamiento adictivo), se
va alterando el sistema de la CPF. De esta forma el adicto solo desea
satisfacer la necesidad y el cerebro va perdiendo el control sobre el
comportamiento.
TEORIA DEL ESTRÉS
El estrés se puede definir como una respuesta biológica no específica del
cuerpo a una demanda que se le formula desde el exterior.
La respuesta biológica de estrés permite al organismo actuar rápida y
eficazmente en su entorno.
Si la situación de estrés es momentánea, nuestros mecanismos biológicos
innatos nos permiten adaptarnos a las circunstancias y dar la respuesta
adecuada para resolver la situación. Si la situación de estrés se hace crónica,
las propias respuestas biológicas acaban
siendo perjudiciales para el
organismo.
El estrés anticipatorio: La respuesta de estrés puede producirse también en
ausencia de estímulos reales y se denominan respuestas anticipatorios, que
son generadas por memorias condicionadas o por predisposiciones innatas de
la especie.
La respuesta anticipatoria reactiva depende de la experiencia previa, es
aprendida y se desencadena cuando se encuentra de nuevo un estímulo
condicionado.
La respuesta anticipatorio está relacionada con el estrés psicológico, que se
exacerba cuando no se ven salidas a la frustración y cuando la situación de
estrés está fuera de control.
Mecanismos biológicos del estrés
El mecanismo principal en la respuesta al estrés es el eje hipotálamohipofisiario-adrenal (HHA), que está integrado por tres estructuras: el
hipotálamo, la hipófisis y la corteza de las glándulas suprarrenales.
El primer eslabón de la cadena HHA es el factor liberador de corticotrofina
(CRF) hipotalámico, cuya activación en respuesta a una situación de estrés,
provoca su liberación a la sangre. Al ser liberada se une a sus receptores en la
hipófisis y provoca un incremento de la liberación de hormona corticotropa
(ACTH), que es el segundo eslabón del eje HHA.
La ACTH va a la circulación sanguínea y llega a las glándulas suprarrenales,
donde estimula la síntesis y secreción de cortisol.
Existen receptores de glucocorticoides (cortisol) dentro del SNC: a nivel del
Area Tegmental Ventral, del núcleo accumbens y de la corteza prefrontal.
El CRF también se encuentra en el ATV, Nac y amígdala.
Vulnerabilidad al estrés
Las diferencias individuales en los mecanismos biológicos del estrés que
pueden tener una base genética o ser adquiridos a lo largo de la vida, pueden
determinar diferencias en la vulnerabilidad o predisposición para desarrollar
trastornos relacionados con el estrés.
Estrés y adicción
Actualmente es bien conocido que el estrés puede facilitar las adicciones.
Las hormonas del estrés (CRF, ACTH y cortisol), afectan a la dopamina, que es
el principal neurotransmisor relacionado con las sensaciones de placer.
Una situación de estrés agudo moderado y pasajero, eleva la liberación de
dopamina en el circuito de la gratificación. Este incremento de dopamina
puede inducir una sensación de bienestar en situaciones de estrés moderado,
que no ponen al sujeto en grandes apuros.
En cambio la exposición al estrés crónico disminuye la actividad del sistema
dopaminérgico, y con ello, la sensación de placer.
Durante la abstinencia, la disminución del sistema dopaminérgico, favorece la
activación del eje HHA y las respuestas biológicas de estrés y ansiedad.
El tratamiento farmacológico con antagonistas de los receptores CRF-R1 y
CRF-R2, evita la restauración de la conducta de búsqueda de cocaína en
roedores (recaída en humanos), inducida por estrés después de la extinción del
programa de auto-administración de cocaína.
Ello sugiere que estos fármacos son posibles dianas que podrían ser útiles en
humanos adictos para prevenir la recaída provocada por situaciones de estrés
ambiental, o por la exposición a estímulos asociados con la sustancia (Pollandt
et al 2006).
Se ha establecido una relación positiva entre la exposición a estrés crónico en
la infancia y el inicio temprano de consumo de drogas.
ESTRÉS
CRONICO
HORMONAS
DEL
ESTRÉS
DOPAMINA
Estados de
ANHEDONIA
Búsqueda de
sensaciones
CONSUMO DE
SUSTANCIAS
MECANISMO DE ACCION DE LAS SUSTANCIAS PSICOACTIVAS.Una sustancia psicoactiva es aquella que cuando abusamos de la misma,
provoca alteraciones en el estado de ánimo, en la conducta, en el estado de
alerta y en nuestras percepciones.
Por su acción, las sustancias psicoactivas se clasifican en dos grandes grupos:
las estimulantes y las depresoras del SNC.
Entre las estimulantes del SNC se encuentra la cocaína, las anfetaminas, los
alucinógenos ,las drogas de diseño y la fenciclidina (PCP)
Entre las depresores, el alcohol, la marihuana, los inhalantes, los sedantes y
los opiáceos.
MECANISMO DE ACCION DE LA COCAINA.La cocaína es un alcaloide que se extrae de la planta de la coca (erytroxylum
coca) mediante la adición de químicos, tales como el ácido sulfúrico, la
gasolina, el keroseno y el ácido clorhídrico. Independientemente de la vía por la
que se consuma (inhalada, intravenosa ó fumada), llega al torrente sanguíneo y
atraviesa la barrera hematoencefálica. Aunque la cocaína llega a todo el
cerebro, se concentra en algunas áreas específicas, como el área tegmental
ventral, el núcleo accumbens y el núcleo caudado. El ATV y el núcleo
accumbens son parte de la vía de la recompensa. La acumulación de cocaína
en el núcleo caudado (que está dentro de los hemisferios), puede explicar otros
efectos, tales como el aumento de comportamientos estereotipados (como
rascarse, morderse las uñas, etc.)
El mecanismo de acción específico de la cocaína es el de bloquear las
proteínas trasportadoras de dopamina ó bomba de recaptura, lo que trae como
consecuencia el que exista un exceso de dopamina disponible en la hendidura
sináptica y una sobreestimulación de los receptores.
Esto produce, como ya lo mencionamos, un aumento del AMPc en la célula
postsináptica, lo que produce muchos cambios dentro de la célula, lo que da
lugar a patrones anormales de disparos eléctricos.
Las imágenes de PET Scan de cerebros de adictos en recuperación, revelan
otros cambios importantes, incluyendo una alteración dramática dela capacidad
de procesar glucosa, la principal fuente de energía para que las neuronas
trabaje. Esta alteración, que persiste por más de 100 días después de la
supresión, es más importante a nivel dela corteza prefrontal, un área rica en
dopamina que controla los impulsos y el comportamiento irracional.
MECANISMO DE ACCION DE LAS ANFETAMINAS.Las anfetaminas se clasifican en anorexígenas (legales), como la ferfluramina,
el fenproporex y la anfeparmona; en entactógenas, como la metanfetamina
(cristal), el MDMA (éxtasis), el MDA (Eva) y el MDEA (Adán). Y por último en
anfetaminas alucinógenas, como el DOM, DOI, STP Y PMA.
Las anfetaminas actúan en forma idéntica a la cocaína, inhibiendo la bomba de
recaptura de dopamina, pero además, las anfetaminas aumentan la producción
de dopamina por parte de la neurona presináptica. Aquellas anfetaminas que
tienen efectos alucinógenos, inhiben la recaptura dela serotonina.
DROGAS DE DISEÑO.- (FENTILAMINAS)
Se clasifican en:
 Las que imitan los efectos de los opiáceos, como la China
White,Tango and Cash, New Heroin, etc.
 Las que sustituyen a la cocaína, como cristal-caine, coco snow y
synthcoca.
 Las entactógenas: como el éxtasis, STP, MDA, DOM, DOB, 2-CB
Sus efectos a grandes rasgos son:
- Alteración dela percepción cromática, táctil y auditiva.
- Crea en el individuo un sentimiento difuso de amor y
benevolencia.
- Tiene efectos adrenérgicos (aumenta la frecuencia cardiaca y
la presión arterial)
- Son entactógenas por que son generadoras de contacto
intersubjetivo.
Otra clasificación es la de “CLUB DRUGS” , que son llamadas así por
consumirse en fiestas “raves”, antros, bares, etc. Son un grupo heterogéneo
de sustancias, como el éxtasis, el GHB (gama hidroxi butirato), la ketamina
(Special K), las metanfetaminas (cristal) y el LSD (ácido lisérgico).
LOS ALUCINÓGENOS naturales que más se consumen son:
 Los hongos, cuya sustancia psicoactiva es la psylocibina
 El peyote, un cactus que contiene una potente sustancia psicoactiva
llamada mescalina
 El LSD, alcaloide derivado del cornezuelo de centeno.
Tanto las drogas de diseño, las club drugs y los alucinógenos naturales actuan
de la misma manera y tienen los mismos efectos a largo plazo.
MECANISMO DE ACCION:
 Bloquean la bomba de recaptura de la serotonina
 Actúan a la inversa: llevan serotonina de la terminal axónica a la
hendidura sináptica.
 Inhiben la bomba de recaptura de dopamina.
Como consecuencia de la elevación de la serotonina en la sinapsis y la
sobreestimulación de las neuronas serotoninérgicas, se produce:
- un estado de ánimo elevado (sentimientos de “felicidad”)
- sentimientos de empatía
- pérdida del apetito
- percepciones alteradas.
Dado que todas estas sustancias elevan también la producción de dopamina,
los efectos son reforzantes y por lo tanto pueden ser adictivas.
A largo plazo, se ha comprobado que el uso de estas sustancias destruyen las
terminales neuronales serotoninérgicas y por lo tanto, la producción de
serotonina disminuye considerablemente a pesar del uso de estas sustancias.
Esta disminución de serotonina se traduce en afectación de la memoria verbal
y visual, que en muchas ocasiones puede resultar irreversible.
MECANISMO DE ACCION DE LOS DEPRESORES DEL SNC.Los principales depresores del SNC son: el alcohol, la marihuana, los
inhalantes, los sedantes y los opiáceos.
La dependencia del alcohol implica a las neuronas GABA-érgicas, que
producen GABA (aminoácido inhibitorio) y las que producen glutamato
(aminoácido excitatorio). El alcohol activa los receptores GABA, lo que
produce un mayor flujo de iones de cloro y consecuentemente, disminuye la
excitabilidad dela neurona postsináptica, gracias a lo cual, tiene efectos
relajantes.
Además de aumentar la producción de GABA y de disminuir la del glutamato,
el alcohol eleva la producción de opioides endógenos y de dopamina, lo que
provee al alcohol de efectos reforzantes.
Cuando una persona se encuentra intoxicada con alcohol, existe depresión
cortical, lo que explica la desinhibición y la euforia inicial que presenta la
persona, y también se producen alteraciones del juicio. La depresión cerebelar
tiene como consecuencia la pérdida del equilibrio y de la coordinación motora.
La depresión bulbar, según el grado de intoxicación, puede originar
somnolencia, estupor y finalmente estado de coma. La depresión de la médula
espinal, produce una marcada disminución de los reflejos osteo-tendinosos.
A largo plazo, las consecuencias del consumo crónico de alcohol origina que el
cerebro se adapte y disminuya la actividad del sistema GABAérgico y haya un
incremento dela actividad del sistema del glutamato, dando como resultado que
las neuronas se vuelvan más excitables para contrarrestar los efectos
depresores del alcohol, dando como resultado el fenómeno de tolerancia, y que
cuando se suspende la ingesta de alcohol, se presente el síndrome de
supresión manifestado por una excitabilidad generalizada: ansiedad, temblor,
hiperactividad autonómica (aumento de la frecuencia cardiaca y de la presión
arterial, diarrea, vómito), insomnio e irritabilidad.
Las benzodiacepinas son fármacos con propiedades farmacológicas y
efectos adversos similares. Están compuestas por un anillo bencénico junto a
otro de siete con dos átomos de nitrógeno en posición 1,4 (por lo que se
denominan 1,4-benzodiacepinas), a los que se une otro anillo de 6 elementos
por el anillo diacepínico.
Las benzodiacepinas (BZD) actúan al unirse y activar un receptor específico
localizado en el complejo receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA).
Que incluye un receptor benzodiacepínico de alta afinidad, el denominado
receptor GABAA, un canal de cloro y otros lugares de unión, lo que permite la
potenciación de las BZD con otros agentes como el alcohol. Tras unirse el
GABA a su receptor, se abre el canal de cloro, hiperpolarizando la neurona y
haciéndola menos excitable.
Las BZD tienen cuatro efectos principales: son ansiolíticos, hipnóticos,
miorelajantes y anticonvulsionantes.
MECANISMO DE ACCION DE LOS OPIACEOS.Los opiáceos se clasifican en: naturales, semisintéticos y sintéticos.
Los naturales son aquellos derivados de la flor denominada papavera
somniferum (amapola) y son: el opio, la morfina y la codeína.
El opiáceo semisintético por excelencia es la heroína, derivada de la morfina y
a la que suelen añadírsele una serie de sustancias químicas para “cortarla”, lo
que le da diversos grados de pureza.
Los opiáceos sintéticos u opioides, son los que se que se elaboran en los
laboratorios farmacéuticos, y entre los más comunes tenemos el Nubaín, el
Demerol, la metadona, el Darvon, y el Temgesic.
Cuando la persona consume algún opiáceo, independientemente de la vía de
administración, éste llega a través del torrente sanguíneo al cerebro. En el
caso de la heroína, una vez que llega al cerebro, es transformada en morfina
mediante la acción de ciertas enzimas. La morfina se une a los receptores
opiáceos en ciertas regiones del cerebro: la corteza cerebral, el área tegmental
ventral, el núcleo accumbens, el tálamo, el tallo cerebral y la médula espinal.
La morfina se una a los receptores opiáceos que están concentrados en áreas
que son parte dela vía de la recompensa. La morfina que se une al tálamo, al
tallo cerebral y a la médula espinal, es lo que produce sus efectos analgésicos.
Cuando los opiáceos se unen a los receptores opiáceos en el núcleo
accumbens, se eleva la producción de dopamina. Tres tipos de neuronas
participan en la acción de los opiáceos: las que producen dopamina (a la
izquierda de la foto), una terminal vecina que produce GABA, y la neurona
postsináptica, que contiene receptores a la dopamina.
El desarrollo de tolerancia a los efectos analgésicos de la morfina, involucra
diferentes áreas del cerebro independientes de la vía de la recompensa. Estas
áreas son el tálamo y la médula espinal. Ambas áreas son importantes en el
envío de mensajes y son responsables de los efectos analgésicos de la
morfina.
Con el uso repetido de heroína, también ocurre dependencia. La dependencia
se desarrolla cuando las neuronas se adaptan a la exposición repetida de la
droga y solo pueden funcionar normalmente en presencia de la misma.
Cuando la droga es retirada, se presentan varias reacciones fisiológicas. Esto
se le conoce como el síndrome de abstinencia o supresión.
El desarrollo de dependencia a la morfina también involucra áreas específicas
del cerebro independientes de la vía de la recompensa: el tálamo y el tallo
cerebral. Varios de los síntomas de abstinencia de la heroína o de la morfina,
son generados cuando los receptores opiáceos en el tálamo y el tallo cerebral
son deprivados de morfina.
En resumen, regiones diferentes del cerebro son responsables de la adicción y
la dependencia a la heroína y otros opiáceos. La adicción depende de la
estimulación de la vía de la recompensa y la dependencia a la morfina, de la
estimulación a nivel del tálamo y del tallo cerebral. Por lo tanto, es posible ser
dependiente de la morfina, sin llegar a ser adicto (aunque si alguien es adicto,
es muy probablemente que se vuelva dependiente). Esto es especialmente
cierto para aquellas personas que son tratadas crónicamente con morfina para
el dolor. Ellos pueden ser dependientes: si la droga se suspende, sufren un
síndrome de abstinencia. Pero no son usuarios compulsivos de morfina, y no
son adictos.
MECANISMO DE ACCION DE LA MARIHUANA.La marihuana (cannabis), tiene una serie de compuestos químicos que son
psicoactivos, denominados cannabinoides, siendo el más potente de ellos, el 9delta-tetrahidrocannabinol (THC).
El cerebro normalmente produce cannabinoides endógenos y tienen receptores
específicos. Los endocannabinoides funcionan como neuromoduladores y
regulan la actividad, el aprendizaje, la memoria , la nociocepción y la
motivación. Desempeñan un papel notable durante el desarrollo cerebral.
Cuando el THC llega al cerebro se une a los receptores, que se encuentran
localizados en el área tegmental ventral, el núcleo accumbens, el núcleo
caudado, el hipocampo y el cerebelo. Es decir, el THC se concentra en la vía
dela recompensa y en otras áreas. La acción del THC en el hipocampo explica
su habilidad para interferir con la memoria y sus acciones en el cerebelo son
responsables de la capacidad de causar incoordinación y pérdida del equilibrio
Al parecer, el THC actúa de forma similar a los opiáceos, involucrando tres
neuronas: la terminal dopaminérgica, otra terminal (que produce GABA) y la
célula postsináptica que contiene a los receptores dopaminérgicos.
Las consecuencias a largo plazo del abuso de marihuana son:


La THC modifica la manera como la información sensora es
procesada por el hipocampo. El hipocampo es crucial para la
memoria del aprendizaje, la integración de las emociones y la
motivación.
A largo plazo, el abuso de marihuana produce el denominado
Síndrome amotivacional, que se caracteriza por: apatía, baja
energía, depresión, aislamiento, falta de iniciativa y motivación,
poco interés en el autocuidado y en el futuro, falta de empatía, etc.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHALANTES.Los inhalantes ó inhalables, se clasifican en:
 Disolventes: industriales ó domésticos
 Gases: butano, propano, aerosoles, sprays, etc.
 Nitritos: nitrito de amilo (“poopers”) y nitrito de butilo
Actúan de forma similar al alcohol y a las benzodiacepinas, aumentando la
acción del sistema gabaérgico y elevando los niveles de dopamina.
Sus efectos a largo plazo son muy serios: atrofia importante del tejido cerebral,
pérdida de la audición, neuropatía periférica o espasmos de las extremidades,
daño a la médula ósea, lesiones hepáticas y renales y agotamiento del oxígeno
de la sangre.
ANABÓLICOS ESTEROIDEOS.Su nombre correcto es esteroides anabólicos androgénicos. Son sustancias
sintéticas relacionadas a las hormonas sexuales masculinas (andrógenos). Con
el abuso, pueden tener efectos psicoactivos, tales como irritabilidad, aumento
de la agresividad, euforia, aumento de energía, excitación sexual, cambios en
el estado de ánimo, distracción, pérdida de la memoria y confusión mental. A
largo plazo, producen síndrome de abstinencia.
CONCLUSIÓN:
La adicción es una enfermedad sumamente compleja en la que intervienen
factores biológicos, psicológicos, sociales y espirituales. En este taller nos
enfocamos exclusivamente a la comprensión del componente biológico de la
enfermedad, que es importante conocer, ya que algunas de las características
del comportamiento de un adicto son de origen biológico, y que por lo tanto,
pueden ameritar un tratamiento farmacológico si pretendemos tener un mayor
éxito en la recuperación.
En la actualidad, existen varios tipos de farmacoterapia para apoyar al adicto
en el control de ciertas actitudes que se encuentran fuera de su control, tales
como su impulsividad, su dificultad en tomar decisiones adecuadas y su
alterada percepción de la realidad.
Es responsabilidad de todas aquellas personas que atienden a personas con
problemas de alcoholismo y drogadicción el conocimiento de estos factores, y
que se entienda que no existe una solución o tratamiento únicos para ésta
problemática, sino que al ser una enfermedad multifactorial, el tratamiento debe
de ser multidisciplinario, teniendo en cuenta que el adicto en un ser humano, no
solo un enfermo, y por esto, debemos abordarlo de una manera holística, es
decir, integral, incluyendo el análisis y la resolución de todos los aspectos de
componen su enfermedad.
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