Un mecanismo para silenciar genes recientemente

Un mecanismo para silenciar genes recientemente identificado apunta
como posible estrategia contra el cáncer
Los genes proporcionan las instrucciones que usa cada célula para producir las muchas y distintas
proteínas que forman el cuerpo. Sin embargo, los científicos están sólo empezando a apreciar el
extraordinario grado de control que ejercen sobre cada fase del proceso de producción.
Sólo alrededor del 10% de los genes humanos, por ejemplo, están produciendo proteínas
activamente en una determinada célula en un determinado momento. El 90% restante de los
genes son silenciados por varios mecanismos que actúan para intervenir en la transformación de
genes en mensajeros de RNA o en la traducción de mensajeros de RNA en proteínas.
En un nuevo estudio publicado online el próximo 16 de mayo, en la revista Nature, un
equipo de científicos de The Wistar Institute, Filadelfia, y la Universidad de California en
San Diego, informan de la identificación de un nuevo mecanismo de silenciamiento de
genes que bloquea la maquinaria celular responsable de transformar los RNA
mensajeros en proteínas, en genes específicos.
Los resultados sugieren que los pequeños trozos de RNA, denominados microRNAs y
conocidos porque ayudan a regular los genes pero no se usan en la producción de
proteínas, pueden estar operando de forma completamente novedosa para evitar que
algunos genes produzcan proteínas. Los microRNAs están implicados en diversos tipos
de cáncer, y el nuevo mecanismo de silenciamiento de genes descrito ofrece
potenciales y prometedores objetivos para intervenciones contra el cáncer.
“Algunos microRNAs enfrentan sus secuencias a secuencias de un mensajero de RNA
específico para su destrucción”, explica Ramin Shiekhattar, actualmente investigador
ICREA en el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona, autor senior del nuevo
estudio y catedrático del Programa de Expresión y Regulación Génica y del Programa
de Oncogénesis Celular de The Wistar Institute, en Filadelfia. “Esta es una de las vías
que conocemos en que los microRNAs pueden silenciar genes. Sin embargo, este
mecanismo requiere una especificidad extraordinaria, y sospechábamos que los
microRNAs también estaban actuando de alguna otra forma para inhibir la
transformación de genes en proteínas. Siguiendo el rastro de las asociaciones entre
moléculas implicadas en la generación de microRNAs y otras moléculas en la célula,
descubrimos una vía completamente nueva, que nos condujo a un mecanismo que
bloquea la maquinaria celular que produce proteínas a partir de RNAs mensajeros.”
En estudios previos, Shiekhattar identificó un complejo de tres moléculas llamado RISC
y demostró que juega un papel vital en la generación de microRNAs. En el estudio que
nos ocupa, Shiekhattar y sus colegas ampliaron estos estudios para descubrir que RISC
también interactúa con otro complejo que incluye moléculas necesarias para construir
ribosomas funcionales. Los ribosomas son organelos celulares encargados de
transformar RNAs mensajeros en proteínas. Una investigación más detallada demostró
que el nuevo complejo también incluía un componente denominado elF6. Esta molécula
es conocida por su intervención en el correcto ensamblaje de ribosomas, hecho que
evita que éstos deban realizar el trabajo de transformar RNAs mensajeros en proteínas.
“Nos preguntábamos si ciertos genes sensibles a los microRNAs podían estar
atrayendo microRNAs que, a continuación, reclutaban elF6 a esa ubicación,” dice
Shiekhattar. “Si era así, elF6 evitaría el ensamblaje de un ribosoma competente,
bloqueando de esta forma la transformación del mensajero de RNA en ese gen
concreto. El resultado sería silenciar ese gen específico. Probamos esta idea en células
humanas y en gusanos y descubrimos que se daba el caso en ambos. Curiosamente,
esto no sólo reforzaba nuestra hipótesis, sino que el hecho de producirse en dos
organismos tan distintos también sugería que el mecanismo implicado se había
conservado a lo largo de toda la evolución.”
El autor principal del estudio es Thimmaiah P. Chendrimada de The Wistar Institute.
Otros co-autores en el Wistar son David Baillat (también actualmente en el Centro de
Regulación Genómica, en Barcelona) y Richard I. Gregory. Los coautores Xinjun Ji y
Steve A. Liebhaber, que dirigieron los experimentos con células humanas, proceden de
la Universidad de Pensilvania. Kenneth J. Finn está en la Universidad de California en
San Diego, igual que su colaboradora en el estudio Amy E. Pasquinelli, quien llevó a
cabo las investigaciones con el gusano C. Elegans.
La investigación ha sido financiada por los National Institutes of Health (NIH), la Searle
Foundation, la V Foundation for Cancer Research, la Mathers Foundation, la Cooley’s
Anemia Foundation, y el Commonwealth Universal Research Enhancement Program del
Departamento de Salud de Pensilvania, en Estados Unidos.