fyti(A1)-tema11

Tema 10.- Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Tema 10: El Complejo Principal de Histocompatibilidad. Moléculas
de clase I y clase II. Restricción MHC. Papel de estas moléculas en
la presentación de antígeno. Restricción CD1
-Conceptos históricos y definición
- Distribución génica
-Moléculas de Clase I
Estructura y Función
-Moléculas de Clase II
Estructura y Función
-Estructura moléculas CD4 y CD8
-Presentación por moléculas CD1
-Presentación a células T .
Hace más de 50 años, Peter Gorer y George Snell, descubrieron
que todos los organismos tienen en la superficie de la mayoría de las
células unas moléculas por las que se distinguen unos individuos de otros,
dentro de la misma especie. Originalmente, se describieron por el papel
que estas moléculas desempeñaban en la compatibilidad hística, esto es,
la capacidad de aceptar un transplante de origen ajeno. Por dicho motivo
se las denomino como moléculas de histocompatibilidad. Están
codificadas por un grupo de genes que ocupan una determinada región de
un cromosoma; esta región se ha denominado COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD y a las proteínas que codifican
PROTEÍNAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD.
Como es natural, su función fisiológica no esta ligada al transplante
de órganos, sino que son las encargadas de definir la identidad celular del
individuo (carnet de identidad). Van a iniciar el reconocimiento entre lo
propio y no propio., proporcionando un sistema para presentar los
péptidos antigénicos a las células T.
En el hombre dichas moléculas se encuentran en todas las células
del organismo excepto en los glóbulos rojos y los espermatozoides.
Ya se ha mencionado anteriormente, que para que los linfocitos se
activasen era necesario que se les presentase el antígeno, a través de
las denominadas células presentadoras de antígeno. Pues bien, esta
interacción entre las dos células se efectúa a través de las moléculas del
Complejo Mayor de Histocompatibilidad, que llevan unido el antígeno. El
conjunto de antígeno-CMH es lo que reconocerá el linfocito T por su
receptor. Dicho de otra forma, los linfocitos T solo son capaces de
reconocer el antígeno cuando este se halla unido a las moléculas del
CMH.
Existen dos tipos de moléculas con función similar, pero que difieren
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tanto en su estructura como en los mecanismos de procesamiento y
presentación antigénica. CMH-I y CMH-II
Distribución genética del CMH
Las moléculas del CMH están caracterizadas por ser poligénicas, es
decir contiene varios genes codificadores y por ser polimorfico, es decir
existen muchos alelos en la misma especie, siendo las más polimórficas
del organismo1.
En el caso del CMH humano, se conocen muchísimos alelos, constituyentes del cromosoma 6 y que están distribuidos en el mismo de la
siguiente forma:
El CMH humano, se puede dividir en tres regiones, la más cercana
al centrómero, donde se sitúan tres zonas (DP, DQ, y DR), que codifican
las cadenas α y β de las proteínas de Clase II, una segunda región que
agrupa a los loci que codifican para una serie de proteínas del
complemento, citoquinas, proteínas HSP-70 (de choque térmico),
agrupadas todas ellas como proteínas de Clase III. Y una tercera región,
constituida por las zonas (B, C, A) que codifican la cadena α de las
proteínas de Clase I. Estas son las consideradas regiones clásicas.
Recientemente se han descubierto otras zonas que codifican solo las
cadenas α o β, y que constituyen el denominado CMH no clásico o CMHIb
El CMH, se encuentra en todos los vertebrados, sin embargo, va a
recibir distintas denominaciones dependiendo de la especie de que se
trate. Así se denominará H2 en el ratón o HLA en el hombre (Human
Leucocyte Antigens). De esta manera, el HLA-A7, se referirá al alelo
número 7 de la tercera región anteriormente descrita. En total, y
refiriéndonos exclusivamente al HLA clásico se conocen los siguientes
alelos.
Clase I ........ ......... HLA-A (95)
......... ......... HLA-B (207)
......... ......... HLA-C (50)
Clase II ....... ......... HLA-DP (12-80 para α y β respectivamente)
......... ......... HLA-DQ (20-35 para α y β respectivamente)
1 Una proteína puede tener una secuencia invariable para todos los individuos de una misma especie. Esto
quiere decir que dicha proteína esta codificada por un gen NO POLIMÓRFICO. Por el contrario, existen
ciertas proteínas que tienen una cierta variabilidad, es decir la secuencia presenta unas ligeras variaciones
de unos individuos a otros, lo que implica que estarán codificadas por un gen polimórfico, es decir que
existen varios alelos que codifican la misma proteína. Cuando el número de alelos se sitúa entre 1 y 10, se
dice que es OLIGOMÓRFICO, y cuando hay más de 10 alelos se dirá que el gen es POLIMÓRFICO.
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......... ......... HLA-DR (1-239para α y β respectivamente)
Con todos estos alelos, el número de combinaciones teóricas
posibles es superior a 1014.
En el hombre al ser diploides tendrá un alelo en cada cromosoma,
con lo que se hablara de individuos homocigóticos cuando el HLA sea
igual en ambos cromosomas, mientras que será heterocigótico, cuando
aquel sea distinto, es decir cuando sea portador de dos copias del HLA.
De esta forma, los alelos del HLA que un individuo concreto tiene en
un cromosoma es el HAPLOTIPO. Por tanto, un individuo normal tendrá
dos haplotipos, siempre y cuando sea heterocigótico. Así una célula
humana ideal expresará en su superficie 6 proteínas HLA A3; HLA-B23;
HLA-C8; HLA-DP4; HLA-DQ7 y HLA-DR11, que serán (3;23;8;4;7 y 11),
el haplotipo correspondiente a un cromosoma, pero como ser diploide,
tendrá dos cromosomas y los dos se expresan, por tanto el número de
moléculas que se expresarán sobre la superficie de cada célula es de 12,
haciendo esto casi imposible la posibilidad de coincidencia entre dos
individuos de una misma población.
Pese a todo ello y aunque afortunadamente es poco frecuente,
pudiera suceder que una determinada proteína carezca de péptidos con
capacidad para unirse a alguna de las moléculas del CMH. Cuando esto
ocurre el individuo no puede responder al antígeno denominándose a esto
defectos en genes de respuesta inmunitaria. Esto es más normal que
ocurra en individuos homocigotos, circunstancia normal si se tiene en
cuenta que despliegan un menor número de moléculas del CMH.
Con esto la pregunta que nos podríamos plantear sería: ¿Si tener solo tres
loci puede llevar a no reconocer determinados péptidos, por que la
evolución no ha proporcionado mas formas alélicas si eso supone una
ventaja? La respuesta es que hay que adoptar una solución de
compromiso, ya que mas moléculas de CMH implica, por la selección
tímica y para mantener la tolerancia a lo propio, que se destruya una
mayor población de linfocitos, lo que disminuye el número de células T y
por tanto la eficacia de la respuesta.
Todo ello nos indica, que una célula T reconoce el antígeno en
forma de péptido unido a una variante alélica determinada de una
molécula del CMH, pero no reconoce el mismo péptido unido a otras
moléculas del CMH
Estructura y Función
Moléculas de Clase I
Son glucoproteínas de superficie, constituidas por dos cadenas;
una cadena α de unos 44 kD y una β, mas pequeña (12 kD), no
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codificada por el CMH, denominada β2-microglobulina. La cadena α esta
constituida por tres dominios α1 α2 y α3 presenta una porción aminoterminal (α1) y el otro extremo carboxi-terminal se localiza en el
citoplasma celular. La cadena β, se une de forma no covalente con la
primera cadena (α1), quedando el otro extremo libre, es decir sin fijar a la
membrana celular.
La región de la molécula de clase I que interactúa con el antígeno
esta formada por unos 180 aminoácidos, que se disponen en forma de
M, cada uno de los picos con unos 90 aminoácidos y siendo la depresión
o el valle de la M, la zona de unión al péptido. Este valle presenta el
tamaño apropiado para unir péptidos de entre 9 y 11 aminoácidos. La
cadena β, como ya se ha mencionado no esta codificado por los genes
del CMH. Es estructuralmente homologa a un dominio constante de las
Inmunoglobulinas. Los péptidos que se unen a las moléculas de clase I,
proceden del metabolismo citosólico celular. Es decir son péptidos
endógenos, bien procedentes del catabolismo protéico de la célula,
realizado en el proteasoma, o bien procedentes de infecciones víricas o
patógenos intracelulares que liberan proteínas al citosol. La función
primordial de las moléculas de CMH es la presentación de dichos
péptidos a los linfocitos T citotóxicos. Para ello y para reforzar la unión,
la cadena alfa tres presenta un bucle que sirve de unión con la molécula
CD8, presente en la superficie de los linfocitos citotoxicos.
Con todo ello, la molécula de Clase I se considera un heterotrímero
formada por la cadena α, la β2- microglobulina y el péptido. La unión de
la β2- microglobulina a la cadena alfa se estabiliza con la unión del
péptido.
Todos los individuos normales (heterocigotos), expresan 6
moléculas de clase I diferentes en cada célula que contienen cadenas
alfa derivadas de los dos alelos de los genes HLA-A; HLA-B y HLA-C que
se han derivado de los progenitores
La señal al interior celular, de que el receptor se ha unido a la
molécula de clase I, tiene lugar por los aminoácidos del extremo carboxiterminal, que interactúan con los fosfolípidos de la membrana celular.
Síntesis
Como todas las proteínas, es sintetizada en los ribosomas de donde
pasa al retículo endoplasmico, lugar donde se encuentra y se une con un
péptido (9-11 aa), normalmente propio y procedente del endometabolismo
celular. La síntesis comienza con la formación de la cadena α, que se une
a una proteína accesoria denominada calnexina, que retiene la cadena
parcialmente plegada en el retículo endoplásmico y facilita la posterior
unión de la β2-microglobulina. Este conjunto con la colaboración de otras
proteínas como la calreticulina, que abre el lugar de unión al peptido y la
tapasina, que ejerce funciones de transporte, aguarda la llegada del
péptido apropiado del citosol. Una vez unido el péptido, la proteína del
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CMH finaliza su plegamiento, se libera de las proteinas accesorias y el
conjunto es transportado por las vesículas del aparato de Golgi y
exteriorizado en la membrana celular, de tal forma que si el péptido es
propio, el conjunto será reconocido como propio y por tanto permitido,
pero si el péptido procede por ejemplo del metabolismo de un virus que
este infectando a la célula, el conjunto no es reconocido como propio,
dando comienzo la respuesta inmunitaria frente a ese péptido viral.
Un aspecto interesante es la continua lucha que mantiene el
sistema inmunitario con los agentes patógenos. Así el proceso evolutivo a
dotado a ciertos virus de mecanismos evasivos de la respuesta
inmunitaria. Por ejemplo el virus del herpes ha desarrollado una proteína
que bloquea la formación del CMH-I. El citomegalovirus, hace secretar
una proteína virásica que se une a la beta 2-microglobulina, impidiendo
que se transporten cadenas alfa desde el REr a la membrana). Ciertos
aislados de Nueva Guinea del virus de Epstein-Barr, ha mutado de forma
que los péptidos secretados no se pueden unir a una forma alélica común
(HLA-1 (A11)) de ciertas tribus de aquella zona.
Así pues y como resumen; la primera función de las moléculas
de clase I, es la de presentar péptidos a fin de que estos sean
clasificados como propios o no. Estas moléculas, se encuentran en
todas las células del organismo excepto en glóbulos rojos y en los
espermatozoides, y solo interaccionan o son reconocidas por
linfocitos CD8+.
Procedencia de los péptidos endógenos
Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas producidas durante el ciclo
intracelular de virus) se degradan en el citoplasma de la célula enferma
mediante la ruta citosólica. Parece que esta ruta es igual o muy parecida
a la que existe en todas las células sanas como mecanismo de
renovación (turnover) de proteínas:
En la renovación normal de proteínas, estan quedan marcadas por
la ubiquinona, pasando al interior del proteasoma. Esta estructura, esta
formada por varias subunidades que le dan un aspecto cilindrico. En su
interior se produce la proteolisis de las proteínas. Como producto de
salida se desprenden peptidos derivados de la proteína original
El proteasoma es un gran complejo multicatalítico, formado por 28
subunidades (con p.m. entre 20 y 30 kDa), que degrada proteínas
marcadas por la ubicuitina. Su estructura es la de un cilindro hueco a
base de 4 anillos, cada uno con 7 subunidades.
Se ha visto que los interferones inducen tres proteínas que sustituyen a
otras tantas del proteosoma normal, de modo que este proteasoma
modificado está "especializado" en degradar péptidos que luego van a
ser encajados en el surco de moléculas MHC de clase I:
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LMP-2 y LMP-7 están codificadas por sendos genes situados dentro del
complejo MHC (pero en la zona MHC-II).
MECL-1 viene codificada por un gen externo al MHC.
Parece ser que son estas tres subunidades inducibles por IFN, las que
tienen la actividad proteasa característica para el procesamiento de
antígenos endógenos.
Moléculas de Clase II
Su estructura tridimensional es muy similar a las moléculas de Clase
I. Es tambien una glucoproteína. Están constituidas por dos cadenas α y β,
muy similares entre sí. Cada una de las cadenas esta formada por dos
dominios α1, α2 y β1, β2 respectivamente, de los que los segundos
dominios son los que están unidos a la membrana, y los números 1 los
que forman el surco de unión al péptido. En este caso el péptido unido es
algo más grande que en las de clase I, admitiendo péptidos de hasta unos
18 aa. Las dos cadenas tienen, como siempre un extremo amino-terminal
y otro extremo carboxi-terminal. Asimismo y a diferencia de las de clase I,
en este, las dos cadenas están codificadas por los genes del CMH, siendo
ambas muy polimórficas.
La gran diferencia con respecto a las moléculas de clase I, es que el
péptido procede de organismos extracelulares, previamente endocitados
por la células y posteriormente degradado
ENDOCITOSISPROCESADOUNIÓN A CLASE IIPRESENTACIÓN.
Como es lógico deducir de lo anterior, estas moléculas de clase II
sólo se podrán encontrar en aquellas células con capacidad fagocítica y
presentadoras de antígenos, como Linfocitos B, células dendríticas y
monocitos/macrófagos. A su vez estas moléculas de clase II sólo
interaccionan con linfocitos CD4+.
Síntesis
El péptido, procedente siempre del exterior, se une a las moléculas
de clase II en un compartimento distinto de donde se realiza la unión
Clase I-péptido, no uniéndose NUNCA a péptidos propios procedentes del
endometabolismo celular, como sucede con las de Clase I.
Las de Clase II, no se unen a proteínas propias, porque al
sintetizarse en los ribosomas y pasar al retículo endoplasmático, lo hacen
en forma de dos cadenas sueltas. Ambas cadenas necesitan, para unirse,
la ayuda de una proteína denominada "proteína invariable", que a
cambio de permitir la unión, bloquea el surco de fijación del péptido, no
siendo, por tanto accesibles a los péptidos propios, durante el paso por el
Aparato de Golgi. Posteriormente dichas moléculas son incorporadas a las
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vesículas producidas en el aparato de Golgi, y que se fusionaran a las
procedentes de la endocitosis. En esta especie de "fagolisosoma", la
proteína invariable es degradada y sustituida por péptidos procedentes de
la endocitosis de sustancias extracelulares que existen en la vesícula.
Hay que hacer, al menos dos consideraciones acerca de la unión
péptido- CMH.
1.- La velocidad de disociación péptido-CMH es muy lenta (incluso
semanas), lo que favorece el reconocimiento de este conjunto por los
linfocitos, a pesar de no tener una gran afinidad (para evitar enfermedades
autoinmunes).
2.- Cada molécula del CMH, se une a un solo péptido cada vez, aunque
aquella admite la unión de varios péptidos distintos, (no tiene casi
especificidad).
Este CMH, es una región de genes muy polimórficos, es decir que
existen en la población muchos alelos (variantes), y que serán
transmitidos siguiendo las leyes de Mendel. Estos genes codifican los dos
grupos de moléculas citadas.
Características de las interacciones péptido-CMH
1.- Las moléculas del CMH, pueden albergar muchos péptidos diferentes,
aunque no todos. Es decir presentan poca especificidad para el péptido
2.- los péptidos que se unen a las moléculas del CMH comparten ciertas
similitudes estructurales
3.- los residuos (aminoácidos) reconocidos por el CMH, son distintos a los
reconocidos por el receptor del Linfocito T
4.- La constante de asociación2 de los péptidos al CMH es baja, pero aun
lo es mas la de disociación. Esto hace que un péptido se una en un tiempo
de 30 minutos, pero luego puede permanecer unido durante horas o días.
Esto facilita el reconocimiento posterior por los Linfocitos T.
5.- Las moléculas del CMH, no discriminan entre péptidos propios y
extraños. Esta función es realizada posteriormente por los linfocitos T.
Restricción por MHC
Este término se refiere, al hecho de que los péptidos antigénicos
solo son capaces de ser reconocidos por los linfocitos T cuando se hallan
unidos al CMH. Es decir los linfocitos T, estan restringidos por el CMH,
porque solo actuaran tras la union a esta molécula que porte un peptido
estraño. Por el contrario las celulas NK, no estan restringiddas por el
CMH, por que no necesitan unirse a el para ejercer su acción citotóxica.
Presentación por moléculas del CMH no clásico
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Ka (afinidad o cte de asociación) = constante de velocidad de asociación K1/
cte de velocidad de disociación K2; Cte de disociación = K2/K1
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Incluidas en el cromosoma seis, existe otro grupo de moléculas
agrupadas bajo el nombre de moléculas de Histocompatibilidad no
clásicas o de clase Ib. Algunas de ellas desempeñan funciones
presentadoras y otras no. Entre ellas cabe destacar:
HLA-E
Se expresa en todas las células y tejidos. Descubierto tan solo
hace 16 años. Es un gen poco polimórfico (solo se conocen 5 alelos). Es
el ligando del receptor de las células NK (NKG2/CD94), siendo
modulador de la actividad citotóxica de las células NK. Cuando la
interacción es con NKG2A se produce un proceso de inhibición y si
interacciona con NKG2C el proceso es de activación. En las células
trofoblasticas3, se produce la primera de las interacciones, por lo que se
permite la implantación fetal y el mantenimiento de la tolerancia hacia le
feto.
HLA-H
Codifica una proteína (HFE), que esta relacionada con la absorción
del hierro. No tiene funciones presentadoras.
HLA-G
Como el E, es un gen poco polimórfico. Su expresión esta
restringida a las células del citotrofoblasto y en ciertas células del timo.
Su presencia en el entorno materno-fetal, esta relacionado con la
gestación. Ya que no es reconocida por ningún linfocito Tc. Asimismo es
capaz de interaccionar con receptores KIR, inhibitorios para escapar
tambien de la acción de las células NK. Hasta hace poco se creía que
era la única molécula presentadora que participaba en la defensa del
feto, durante el periodo de gestación. Hoy día ese papel predominante se
lo ha arrebatado la HLA-E, vista con anterioridad..
En definitiva, la presencia de estas dos moléculas hace que el feto sea
protegido del ataque de los linfocitos C citotóxicos y de las células NK.
En el Timo su presencia esta relacionada con la selección del repertorio
de las células T
Familia de genes MIC.
No son moléculas presentadoras. Los genes codificadores son muy
polimórficos. Existen dos MICA y MICB. Su presencia en la superficie
celular esta relacionada con el estrés celular, por ejemplo por la infeccion
de organismo intracelulares, o por neotransformación. Son ligandos de
un receptor de actividad citotóxica (NKG2D). .
3
El trofoblasto es la célula funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de producción de
hormonas y proteínas. Están en íntimo contacto con la circulación materna.
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Familia CD1
Además de las moléculas anteriores codificadas por genes que se
encuentran en la zona del CMH, existen otros moléculas, que no
pertenece al CMH, y que representan una tercera forma de presentación
de antígenos a los linfocitos T. En concreto son capaces de efectuar la
presentación de glucolipídicos. Este tipo de moléculas se agrupan bajo el
nombre de CD1. La molécula CD1 se asemeja estructuralmente a las
moléculas del CMH-1, en cuanto que va asociada a la 2-microglobulina.
y en la presencia de una sola cadena α.
Se expresan en células dendriticas, monolitos y algunos timocitos,
y como ya se ha mencionado estan relacionadas con la presentación
antigénica de glucolipidos, funcion que no cumplen ninguna otra
molécula del CMH, a ciertas subpoblaciones de linfocitos T,
especificamente a los .
En los humanos hay cinco genes CD1 no polimórficos (CD1a CD1e), los tres primeros (CD1a, b y c) se incluyen dentro del Grupo I y
se expresan con abundancia en las células presentadoras profesionales,
mientras que las del Grupo II (CD1d y e) se expresan con intensidad en
el epitelio intestinal.
Está comprobado que CD1b puede actuar como elemento de
restricción en la presentación a los LT de varios antígenos
micobacterianos lipídicos y glucolipídicos. Es decir su principal
función es la presentación de antígenos no peptídicos. También hay
datos de que un subgrupo de células conservadas que presentan
restricción CD1d, con TCR invariable y el marcador NK1.1+, que son de
las primeras en producir IL-4 tras la estimulación antigénica.
Un último apunte importante de las moléculas del CMH, es que, si bien su
función primordial es actuar como células presentadoras de antígenos, no
hay que olvidar que estas moléculas, como ya se vio, en el tema
correspondiente, actuan como ligandos de receptores de las células NK.
De tal forma que en condiciones normales esta interaccion mantiene
inhibida la accion citotóxica de las células NK, pero si por cualquier motivo
(neotransformación o infeccion), se alteran estas moléculas, las células NK
ejerceran su acción citotóxica sobre la célula involucrada. De este modo,
las células Nk, constituyen un sistema de vigilancia inmunitaria mediante la
vigilancia de la expresión de las moléculas del CMH.
Estructura moléculas CD4 y CD8
Estructuralmente ambos tipos de moléculas pertenecen al grupo de las
inmunoglobulinas. De ellas, la CD4, esta constituida por una sola cadena con
cuatro dominios dos constantes y dos variables dispuestos de modo alterno y
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portando en el extremo distal un dominio variable.
Por su parte la molécula CD8, es un dímero, muy similar al receptor TCR,
con dos cadenas, que pueden ser iguales o distintas (α y β, o las dos β), y cada
una de ellas, al igual que el receptor con un dominio variable y otros constante.
El cociente CD4/CD8, se utiliza en diversas patologías, sobre todo en el
SIDA, indicando su alteración que se entra en la fase clínica de la enfermedad.
Presentación a células T . (Transladar al tema de receptores para el próximo
curso 2002-03)
Solo una pequeña fracción del las células T con receptor  reconoce moléculas
alogénicas del CMH y, cuando lo hacen, no participan en el reconocimiento los
resíduos polimórficos asociados con la unión del péptido ni el péptido mismo.
Además, una línea T específica para la glucoproteína del virus del herpes
simple se puede estimular por la proteína intacta, no solo en solución sino
adherida a plástico, lo que indica que las células se estimulan por el antígeno
nativo al igual que hace el receptor del linfocito B. Efectivamente y en función
de las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) el TCR  se
parece más a los anticuerpos que el TCR  y esta podría ser la causa de su
capacidad para interaccionar con el antígeno intacto en lugar de procesado.
Además, vamos sabiendo más cosas de estas células. La proteína de
choque térmico hsp-60 de los queratinocitos estresados autólogos y las
micobacterias son activadores potentes de las células T . En el caso de las
micobacterias se ha identificado como estimulantes a un grupo de moléculas
pequeñas, no protéicas y ricas en fosfatos, como el iso-pentenil-pirofosfato, que
aparece en células microbianas y de mamíferos, lo que expande aún más la
variedad de antígenos no peptídicos que pueden reconocerse por las células T.
Estas características confieren a las células  un papel distinto y
complementario del de las , que les permiten intervenir en el reconocimiento
de agentes patógenos microbianos y células propias estresadas o lesionadas.
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