4cbcb5c513913Monografia_Cloranfenicol

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
FACULTAD DE QUÍMICA
FARMACOLOGÍA I
MONOGRAFÍA ACERCA DEL FÁRMACO CLORANFENICOL
KAREN GUTIÉRREZ SOTO
DR. ROLFFY RUBÉN ORTIZ ANDRADE
SALÓN 9
MÉRIDA, YUCATÁN, A 18 DE OCTUBRE DE 2010.
ÍNDICE
Página
HISTORIA Y FUENTES………………………………………………....
3
PROPIEDADES QUÍMICAS……………..……………………………...
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MECANISMO DE ACCIÓN……………………………………………...
4
ADME…...…………………….………………………………………..…
6
APLICACIONES TERAPÉUTICAS…………………………….….…...
8
EFECTOS ADVERSOS………………………………………………….
9
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS……………………………...
13
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………….….…..
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CLORANFENICOL
Historias y fuentes
El cloranfenicol es un antibiótico producido a partir de Streptomyces venezuelae,
microorganismo aislado originalmente en 1947 de una muestra de tierra reunida
en Venezuela. Una vez que se identificó la estructura relativamente simple del
material cristalino, se preparó el antibiótico por métodos de síntesis. A finales de
1947, se utilizó la escasa reserva de cloranfenicol de que se disponía para tratar
un brote de tifo endémico en Bolivia y se obtuvieron resultados impresionantes.
Después de ello, se probó con magníficos resultados en casos de tifo de los
matorrales (tsutsugamushi) en la península Malaya. En 1948, se produjo
cloranfenicol en cantidades eficientes para uso clínico general. Sin embargo, en
1950 se advirtió que podría ocasionar discrasias sanguíneas graves y letales. Por
la razón comentada, se le ha reservado para pacientes con infecciones graves
como meningitis, tifo y fiebre tifoidea, en que no se cuenta con otras posibilidades
farmacológicas por resistencia o alergia. También es eficaz en la fiebre manchada
de las Montañas Rocosas.
Propiedades químicas
El cloranfenicol posee la forma estructural siguiente:
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Figura 1. Estructura química del cloranfenicol
Es un compuesto peculiar de los antibióticos naturales y contiene una fracción
nitrobenceno, y es un derivado del ácido dicloroacetico. La forma biológicamente
activa es la levorrotatoria.
Mecanismo de acción
El cloranfenicol inhibe la síntesis proteínica en bacterias y menor extensión en
células eucarioticas. Penetra fácilmente a las bacterias, tal vez por difusión
facilitada, y actúa más bien al unirse de manera reversible a la subunidad
ribosómica 50 S (cerca del sitio de acción de los antibióticos macrólidos y
clindamicina, con quienes establece inhibición competitiva). De este modo, no
altera la unión de rRNA al sitio de reconocimiento de codón en la subunidad
ribosómica 30 S, pero el cloranfenicol al parecer evita la unión del extremo con el
aminoácido, del aminoacil tRNA a sitio aceptor en la subunidad ribosómica 50 S.
De esta manera no se produce la interacción entre la peptidiltransferasa y su
aminoácido que actúa como sustrato, y tampoco se forma el enlace peptídico.
El cloranfenicol bloquea también la síntesis proteínica de mitocondrias en células
de mamíferos tal vez porque los ribosomas de las mitocondrias se semejen a las
bacterianas (ambas poseen 70 S) en mayor grado que los ribosomas
citoplásmicos de los 80 S de las células de mamíferos.
La peptidiltransferasa de los ribosomas de las mitocondria de bovinos, pero no los
ribosomas citoplásmicos, son sensibles a la acción inhibidora del cloranfenicol. Al
parecer son particularmente sensibles a este fármaco las células eritropoyéticas
de mamíferos.
Acciones antimicrobianas. El cloranfenicol posee un espectro de actividad
antimicrobiana muy amplio. Se considera que las cepas son sensibles si muestran
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inhibición con concentraciones de 8 μg/ml o menos, excepto N. gonorrhoeae,
Streptococcus pneumoniae y H. influenzae que poseen “cifras límites” de MIC
menores. El cloranfenicol más bien es bacteriostático aun que puede ser
bactericida en algunas especies como H. influenzae, N. meningitidis
y
Streptococcus pneumoniae. Más de 95% de las cepas de las siguientes bacterias
gramnegativas es inhibida in vitro por 8.0 μg/ml o menos de cloranfenicol: H.
influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Salmonella typhi, especies de
Brucella y Bordetella pertussis. De manera semejante, dicha concentración del
fármaco inhibe a casi todas las bacterias anaerobias que incluyen cocos
grampositivos y especies
de
Clostridium
y bacillos
gramnegativos que
comprenden B. frangilis. Algunos cocos grampositivos aerobios que incluyen
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B) y
Streptococcus pneumniae, son sensibles a 8 μg/ml, en tanto que se necesitan
cifras ocho veces mayores para inhibir más de 95% de las cepas de
Staphylococcus aureus.
Las Enterobacteriaceae muestran sensibilidad variable al cloranfenicol. A pesar de
que 95% de las cepas de E. coli es bloqueado por 12.5 μg/ml del antibiótico,
muestran
inhibición
solo
75%
de
Klebsiella
pneumoniae,
50%
de
Enterobacteriaceae y 33% de Serratia marcescens. Se sabe que 90% de las
cepas de Proteus mirabilis son inhibidas por 12.5 μg/ml. La concentración
mencionada bloquea todas las cepas de Pseudomonas pseudomallei aunque
Pseudomonas aeruginosa es resistente incluso a concentraciones mucho mayores
del fármaco. Se ha observado que 84% de Vibrio cholerae es inhibido por 6.3
μg/ml, al igual que 90% de Shigella. El cloranfenicol posee notables efectos
profilactios y terapéuticos en infecciones experimentales producidas por todas las
rickettsias. Por norma, solamente suprimir la proliferación de rickettsias. Es
también eficaz contra Chlamydia y Mycoplasma.
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Resistencia al cloranfenicol. Un problema de importancia cada vez mayor en
seres humanos ha sido la resistencia de gérmenes grampositivos y gramnegativos
al cloranfenicol in vivo. La resistencia se las bacterias gramnegativas a este
medicamento casi siempre se debe a un plásmido adquirido por conjugación, y
esto ocurre por la presencia de una acetiltranferasa especifica que inactiva el
antibiótico. Se han identificado cuando menos a tres tipos de enzimas. Los
derivados acetilados del cloranfenicol no se ligan a los ribosomas bacterianos. Las
cepas de H. influenzae que son resistentes al cloranfenicol contienen plásmidos
que codifican la producción de acetiltransferasa y también invariablemente la
resistencia a las tetraciclinas. Pueden codificar también β-lactamasa que media la
resistencia a la ampicilina. En la epidemia de 1972 a 1973, en México y Estados
Unidos, surgió la resistencia al cloranfenicol en Salmonella typhi mediada por
plásmido como un problema significativo. Ha aumentado la prevalencia de la
resistencia de los estafilococos a dicho antibiótico y varia de un hospital a otro e
incluso llega a 50% en algunos nosocomios. Las cepas resistentes de
Staphylococcus aureus contienen una de las formas inducibles similares de la
acetiltransferasa de cloranfenicol. La resistencia al cloranfenicol por lo común
depende de la acetilación del fármaco, pero también se han descrito disminución
de la permeabilidad de los microorganismos a él y la mutación a insensibilidad
ribosómica.
Absorción, distribución, biotransformación y eliminación
El cloranfenicol se distribuye en dos modalidades orales: el propio fármaco activo
y el profármaco inactivo, palmitato de cloranfenicol. En circunstancias fisiológicas
normales, las lipasas pancreáticas en el duodeno efectúan las hidrólisis rápida y
casi completa de la ligadura éster
del palmitato de cloranfenicol; ocurrido lo
anterior, el cloranfenicol se absorbe en vías gastrointestinales y alcanza cifras
máximas de 10 a 13 μg/mL en el término de dos a tres horas de consumir una
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dosis de 1 g. La biodisponibilidad es mayor con el cloranfenicol que con el
palmitato de este antibiótico en sujetos con enfermedades gastrointestinales o
neonatos, tal vez por la hidrólisis incompleta de este último.
El cloranfenicol para uso parental es un preparado de succinato sódico
hidrosoluble e inactivo. Después de la aplicación intravenosa o intramuscular, se
alcanzan concentraciones similares del succinato en plasma. No se sabe el sitio
en que ocurre in vivo la hidrólisis del succinato de cloranfenicol, pero quizás
intervengan las esterasas de hígado, riñones y pulmones. El succinato por sí
mismo es eliminado rápidamente del plasma por los riñones y la eliminación del
profármaco por dichos órganos puede afectar la biodisponibilidad global del
antibiótico por que incluso 20 a 30% de la dosis puede excretarse antes de la
hidrolisis. La deficiente función renal hace que aumenten las cifras plasmáticas del
succinato de cloranfenicol y del cloranfenicol. En plasma de neonatos y lactantes,
se ha observado menor acción de la esterara; ellos ocasiona un periodo duradero
hasta alcanzar concentraciones máximas del cloranfenicol activo y un periodo más
largo en el cual acaecerá la eliminación de succinato de cloranfenicol por los
riñones.
El cloranfenicol se distribuye satisfactoriamente en líquidos corporales y con
facilidad alcanza cifras terapéuticas en líquido cefalorraquídeo, en el cual sus
valores son de 60% aproximadamente, de los correspondientes al plasma, exista o
no meningitis. En realidad, el fármaco puede acumularse en tejido encefálico. El
cloranfenicol puede aparecer en bilis, es secretado en la leche materna y atraviesa
fácilmente la barrera placentaria y penetra también en el humor acuoso después
de inyección subconjuntival.
La vía principal de eliminación del antibiótico es por metabolismo hepático hasta
llegar a la forma de glucuronido inactivo; este último metabolito y también el propio
cloranfenicol son excretados en la orina por excreción y filtración. En un lapso de
24 h, se elimina también 75 a 90% de una dosis oral; en promedio, 5 a 10% está
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en la forma biológicamente activa. Los individuos con cirrosis hepática poseen
menor eliminación por metabolismo y es necesario ajustar las dosis en ellos.
La vida media del cloranfenicol se ha correlacionado con las concentraciones de
bilirrubina plasmática. En promedio, 50% del cloranfenicol está ligado a proteínas
plasmáticas, fenómeno que disminuye en cirróticos y neonatos. La vida media al
fármaco activo no cambia significativamente en personas con insuficiencia renal
en comparación con quienes tienen función renal normal. Se necesita administrar
dosis completas de cloranfenicol para alcanzar cifras terapéuticas del fármaco
activo en casos de uremia. Al parecer la magnitud con la que la hemodiálisis
elimina al cloranfenicol desde el plasma no es una justificación suficiente para
ajustar la dosis. Sin embargo, en el caso de personas sometidas a diálisis y que
tienen otras complicaciones como cirrosis puede adquirir importancia la
eliminación por diálisis. En estos casos, quizá sea mejor administrar la dosis de
sostén al final de la hemodiálisis para llevar al mínimo este efecto. La variabilidad
del metabolismo y los parámetros farmacocinéticos del cloranfenicol en neonatos,
lactantes y niños obligan a la medición seriada de las concentraciones del fármaco
en plasma especialmente cuando se administran conjuntamente fenobarbital,
fenilhidantoina o rifampicina.
Aplicaciones terapéuticas
Es importante utilizar el cloranfenicol en infecciones en que sus beneficios
excedan los riesgos de toxicidades posibles. Si se dispone de otros
antimicrobianos igualmente eficaces y que pueden ser menos tóxicos que el
cloranfenicol, estos deben utilizarse.
Fiebre tifoidea. El cloranfenicol sigue siendo un fármaco importante para tratar la
fiebre tifoidea y otros tipos de salmonelosis sistemáticas, pero también son
eficaces otros medicamentos más innocuos. Los fármacos más indicados para
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tratar dicha enfermedad
han resultado ser las cefalosporinas de la tercera
generación y las quinolonas.
En termino de unas horas de administrar el cloranfenicol, desaparece S. typhi en
la sangre y, en cuestión de días, se vuelven negativos los cultivos de heces. En
términos de 48 h se manifiesta mejoría clónica y la fiebre y otros signos de la
enfermedad desaparecen a menudo en un lapso de tres a cinco días. La persona
se vuelve afebril antes de que curen las lesiones intestinales. La dosis de
cloranfenicol utilizada en adultos con fiebre tifoidea es de 1 g cada seis horas
durante cuatro semanas. Se han utilizado las vías intravenosa y oral, pero la
respuesta es más rápida después de esta última.
Meningitis bacteriana. El cloranfenicol genera resultados excelentes en la
meningitis por H. influenzae iguales o mejores que los que se obtienen con
ampicilina. La dosis diaria total para niños debe ser de 50 a 70 mg/kg de peso
corporal en cuatro fracciones iguales aplicadas por vía intravenosa, cada seis
horas, durante dos semanas. El cloranfenicol es bacteriostático contra casi todos
los microorganismos, pero es bactericida de muchos gérmenes patógenos
meníngeos como H. influenzae. El cloranfenicol sigue siendo una alternativa en el
tratamiento de la meningitis por N. meningitidis y Streptococcus pneumoniae en
individuos con alergia grave a los β-lactámicos.
Infecciones por anaerobios. El cloranfenicol es muy eficaz contra casi todas las
bacterias anaerobias que incluyen especies Bacteroides. Puede utilizársele en vez
de metronidazol o clindamicina en sujetos con infecciones graves por
microorganismo anaerobios, originadas de focos en intestino o pelvis. La
administración de antimicrobianos debe acompañarse de drenaje quirúrgico,
siempre que sea posible.
Efectos adversos
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El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrica
interna, que son sintetizadas en la mitocondria tal vez al bloquear la
peptidiltransferasa ribosómica; incluye las subunidades de la citocromo c oxidasa,
de la reductasa de ubiquinona-citromo c y la ATPasa translocadora de protones.
Gran parte de la toxicidad observada con el cloranfenicol se atribuye a tales
efectos.
Reacciones de hipersensibilidad. Las erupciones maculares o vesiculosas de la
piel aunque son relativamente infrecuentes, se manifiestan como consecuencia de
hipersensibilidad al cloranfenicol. La fiebre puede surgir en forma simultánea o
como única manifestación. El angioedema es una complicación infrecuente.
Toxicidad hematológica. El principal efecto adverso del cloranfenicol se
manifiesta en la medula ósea. En ella, el fármaco afecta al sistema
hematopoyético en dos formas: por una acción toxica que depende de la dosis que
se manifiesta como anemia, leucopenia o trombocitopenia y por una respuesta
idiosincrásica que se manifiesta en anemia aplasica y en muchos casos culmina
en pancitopenia letal. Esta última respuesta no depende de la dosis. El cuadro
toxico al parecer surge con mayor frecuencia en individuos que reciben el fármaco
por largo tiempo y, sobre todo, los que están expuestos a él en varias ocasiones.
La aparición de pancitopenia en gemelos idénticos sugiere una predisposición
genética. Es pequeña la incidencia de la reacción, es decir, de un caso en unos
30000 o más ciclos de tratamiento, pero la tasa de letalidad es grande si la aplasia
en medula ósea es completa, y hay un peligro todavía mayor de leucemia aguda
en personas que se recuperan.
La característica estructural del cloranfenicol de la que depende la aparición de
anemia aplasica según lo propuesto en algunas hipótesis es el grupo nitro que
puede ser metabolizado por bacterias intestinales hasta sintetizar un intermediario
toxico. Sin embargo, no se ha identificado el mecanismo bioquímico exacto.
El peligro de anemia aplásica no es contraindicación para utilizar el cloranfenicol
en situaciones en que es necesario; sin embargo, destaca el hecho de que el
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fármaco nunca debe utilizarse en situaciones indefinidas o en enfermedades que
pueden ser tratadas de manera fácil innocua y eficaz con otros antimicrobianos.
Un segundo efecto hematológico toxico del cloranfenicol, relacionado con las
dosis, es la supresión eritroide de la medula ósea, que es común y predecible y
quizá se deba a la acción inhibidora del fármaco en la síntesis de proteínas de
mitocondria.
El cuadro clínico se caracteriza inicialmente por reticulocitopenia, cinco a siete
días después de emprender el tratamiento seguido por disminución de la
hemoglobina, aumento en el hierro plasmático, vacuolación citoplasmática de las
formas eritroides tempranas y precursores granulocíticos y normoblastosis con
una desviación y cambio a las formas eritroblasticas tempranas. También se
observan a veces leucopenia y trombocitopenia. La incidencia y gravedad de este
síndrome depende de la dosis, y surge regularmente con cifras plasmáticas de 25
μg/ml o mayores, observándose con el uso de grandes dosis de cloranfenicol,
empleo prolongado o ambos factores. Según se ha señalado, la supresión de la
médula ósea que depende de la dosis evoluciona hasta llegar a la aplasia letal,
aunque ello no ocurre de manera predecible.
La administración de cloranfenicol cuando hay una hepatopatía a menudo
ocasiona depresión de la eritropoyesis, y este efecto es más intenso cuando se
encuentra ascitis e ictericia. En un promedio, 33% de los enfermos de insuficiencia
renal grave muestran la misma reacción.
Efectos tóxicos e irritantes. Después de la ingestión de cloranfenicol pueden
aparecer náusea, vómito, sabor desagradable e irritación perineal. Entre los
efectos infrecuentes producidos por dicho antibiótico están visión borrosa y
parestesias digitales. En 3 a 5% de niños con mucoviscidosis que reciben
cloranfenicol, se ha observado neuritis óptica. Hay pérdida simétrica de neuronas
ganglionares de la retina y atrofia de las fibras del nervio óptico. En neonatos,
sobre todo en prematuros, puede aparecer una toxicidad letal por cloranfenicol
cuando se les administra dosis excesiva. La enfermedad llamada síndrome del
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niño gris comienza dos a nueve días después de haber comenzado el tratamiento.
Las manifestaciones de las primeras 24 h son vómito, inapetencia para mamar,
respiración irregular y rápida, distensión abdominal, periodos de cianosis y
expulsión de heces lacas y verdosas. El cuadro es muy grave al final del primer
día, y en las siguientes 24 h los niños se tornan fláccidos, su color es gris
ceniciento y presentan hipotermia. Uno de los signos tempranos del síndrome
comentado es la acidosis metabólica, especialmente en niños con hepatopatía. En
adultos que recibieron accidentalmente cantidades excesivas de cloranfenicol, se
ha señalado un síndrome semejante al “gris” también se han detectado
alteraciones potencialmente reversibles en la función del miocardio. En 40% de los
enfermos, se produce la muerte y entre quienes se recuperan, por lo regular no
quedan secuelas.
Al parecer son dos los mecanismos que explican la toxicidad del cloranfenicol en
neonatos 1) el hecho de que el fármaco no se conjuga con ácido glucurónico por
la actividad inadecuada de la glucuroniltransferasa en hígado, deficiencia que es
característica en las primeras tres a cuatro semanas de vida, y 2) excreción renal
inadecuada del fármaco no conjugado, en el neonato. Hacia el momento en que
comienza el síndrome clínico, las concentraciones plasmáticas de cloranfenicol
suelen rebasar los 100 μg/ml, aunque pueden ser incluso de 75 μg/ml. También
hay cifras plasmáticas excesivas del conjugado con glucurónido a pesar de la
escasez de su formación, porque no hay desarrollo suficiente de la secreción
tubular en el neonato, que es el mecanismo de excreción de dicho compuesto. Los
lactantes de dos semanas de vida posnatal o menos deben recibir una dosis diaria
de cloranfenicol que no exceda de 25 mg/kg de peso corporal; después de esa
fecha, los neonatos a término podrán recibir cantidades diarias incluso de 50
mg/kg de peso. No se han observado efectos tóxicos en el recién nacido si se
administra incluso de 1 g dl antibiótico cada dos horas a las mujeres en trabajo de
parto. El cloranfenicol se elimina de la sangre solo en muy poca cantidad en la
diálisis peritoneal o hemodiálisis habitual. Sin embargo, se han utilizado la
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exanguinotransfusión y hemoperfusión con carbón vegetal activado para tratar la
dosificación del antibiótico en lactantes.
La acción del cloranfenicol en los sistemas enzimáticos de mitocondrias también
puede afectar a otros órganos y sistemas con un gran consumo de oxigeno; se
han señalado cambios encefalopaticos, y cardiomiopatías.
Interacciones medicamentosas
El cloranfenicol inhibe de modo reversible a las enzimas del citocromo P450
microsómico en el hígado, y con ello prolonga la vida media de medicamentos que
son metabolizados por dicho sistema; estos incluyen dicumarol, fenilhidantoína,
clorpropamida y lolbutamida. El hecho de no identificar los efectos comentados
puede ocasionar casos de toxicidad grave y muerte.
Por lo contrario, otros fármacos pueden alterar la eliminación del cloranfenicol. La
administración de fenobarbital a largo plazo o la de rifampicina, a dosis altas y por
corto tiempo, abrevia la vida media del antibiótico tal vez por inducción enzimática
y puede hacer que se alcancen concentraciones subterapéuticas de él.
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Goodman, A.; Hardman, G.; Las bases farmacológicas de la terapéutica;
Ed. McGraw-Hill; 9ª edición; vol. Ll; México, 1996; pp 1201-1205.
2. Smith, C.; Reynard, A.; Farmacología; Ed. Médica Panamericana; 1ª
edición; Argentina, 1993; pp 810-812.
3. Rodríguez, C.; Gartias, A.; Farmacología para enfermeras; Ed. McGraw-Hill;
1ª edición; México, 2007; pp 476-478.
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