Esclerodermia_Localizada.5

ESCLERODERMIA
LOCALIZADA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
Cátedra de Dermatología
CARRERA DE POSGRADO EN DERMATOLOGIA
Julio de 2008
Rosario, Santa Fe. Argentina.
Autor:
Tutora:
Bernardo Kantor
Dra. María Bibiana Leroux
Esclerodermia Localizada
1
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN ………………………………………………
3
OBJETIVO-MOTIVACIÓN ………………………………….
4
HISTORIA ………………………………………………………
5
ETIOLOGÍA …..………………………………………………..
6
PATOGENIA ……………………………………………………
6
CLASIFICACIÓN ………………………………………………
8
EPIDEMIOLOGÍA ..................................................
9
CLÍNICA ............................................................... 11
Morfea en placas
11
Morfea ampollar
12
Morfea Generalizada
12
Esclerodermia lineal
12
Morfea profunda
14
Compromiso extracutáneo
17
Evolución
18
DIAGNÓSTICO .....................................................
Diagnóstico-Histopatológico
19
Diagnóstico-Laboratorio
21
Diagnóstico diferencial
25
19
TRATAMIENTO .....................................................
26
CONSIDERACIONES-CONCLUSIÓN .......................
31
BIBLIOGRAFÍA ....................................................
33
Esclerodermia Localizada
2
INTRODUCCIÓN
La esclerodermia es una entidad de curso crónico y origen desconocido, que
involucra piel y tejido celular subcutáneo, se caracteriza por fibrosis
(engrosamiento e induración de la dermis) y atrofia dérmica, afectando
también la microcirculación.
Presenta dos variantes la esclerodermia sistémica (ES), que además de su
afectación cutánea se asocia a compromiso sistémico y fenómeno de
Raynaud y la esclerodermia localizada (EL) o morfea que es la que se
desarrollará en este trabajo.
La esclerodermia localizada clínicamente presenta lesiones circulares u
ovales, placas irregulares o lineales. Las lesiones son inicialmente eritemato
violáceas, lisas e induradas. En ocasiones la/s placas pueden progresar a
lesiones blanquecino/marfil y atrofia e la misma configuración.
Esta secuencia finalmente puede llevar a la esclerosis de la dermis y/o el
tejido celular subcutáneo e inclusive tejido óseo.
Según su ubicación disposición y profundidad de compromiso cutáneo,
surge la clasificación en sub-variedades (morfea-lineal-ampollar-profunda y
generalizada). (1)(2)(3)
SINONIMIA:
ESCLERODERMIA LOCALIZADA = MORFEA = ESCLERODERMIA CIRCUNSCRIPTA
Esclerodermia Localizada
3
OBJETIVO-MOTIVACIÓN
El objetivo que esta monografía persigue es el desarrollo de la entidad
conocida como esclerodermia localizada o morfea.
Los motivos de la elección de esta temática hay que buscarlos en un interés
personal en enfermedades del tejido conectivo y la posibilidad de ver
durante mi formación un número relativamente importante de pacientes.
Para esto se realizará el habitual desarrollo por tópicos estos son etiología,
epidemiología,
clasificación,
clínica,
histopatología,
diagnóstico
y
terapéutica.
Aunque uno de los objetivos es la revisión exhaustiva de la bibliografía
disponible, siempre existen limitantes idiomáticas (sólo se incluyen trabajos
en español, inglés y portugués) y barreras en función a la dificultad de
acceso virtual a algunas publicaciones. Intentaré hacer hincapié en el papel
de la autoinmunidad y la presencia de auto-anticuerpos.
En la búsqueda de hechos médicos ciertos (siempre cambiantes en relación
al principio fundamental de la ciencia: lo perfectible de la información que
hoy se considera verdadera) y considerando según el paradigma reinante de
la medicina basada en la evidencia, que los estudios que presentan el
máximo nivel de evidencia a la hora de argumentar son aquellos:
doblemente aleatorizados prospectivos, controlados y con un número de
pacientes importantes. Debo aclarar que estas cualidades que se pretenden
para considerar un hecho médico como una verdad (siempre momentánea)
no la encontramos en relación a la morfea con mucha frecuencia.
Probablemente esto se explica porque se trata de una entidad que presenta
baja prevalencia de presentación dificultando la organización de un trabajo
estadísticamente significativo. Por esta misma causa esperamos en un
futuro cercano seguir avanzando en la compresión de sus mecanismos
patogénicos y enfoque terapéutico.
Habiendo remarcado mis intereses y limitaciones. Espero poder desarrollar
este trabajo con altura aportando una visión personal de esta interesante
entidad.
Esclerodermia Localizada
4
HISTORIA
El primer médico que hizo referencia a la esclerodermia fue Hipócrates,
famoso médico que nació en la isla de Kos. En el año 400 a.c. nombró por
vez primera a un trastorno caracterizado por un engrosamiento de la piel. El
término procede de las palabras griegas Sklero (duro o indurado) dermia
(piel).
Siempre en la época antigua la esclerodermia fue descripta por médicos de
la escuela Alejandrina en particular Oribasio di Pegamo, Enzio di Amida y
Paolo de Egina. Sostenian la teoría de la ¨ostruzione dei pori¨
La descripción moderna más reciente corresponde a un médico Italiano,
Carlo Curzio (1753), describió un ¨endurecimiento¨ generalizado de la piel
de una mujer joven (posteriormente se consideró una Morfea generalizada
o tal vez una esclerodermia sistémica).
En el año 1836, Giovanni Fantonetti, medico de Padua utilizó por primera
vez el término “sclerodermia “, el que le dio difusión posteriormente fue el
médico francés Elie Gintrac en el 1847.
Addison Thomas en 1854 realiza la primera descripción detallada de morfea,
a la que denominó Síndrome queloideo de Alibert.
Matsui 1924 describió la histopatología típica, entre los que incluía aumento
del colágeno y engrosamiento de vasos y piel afectada,
O`Leay y Nomland 1930, realizaron los detalles de la esclerosis sistémica y
de la morfea.
En 1942 Klemperer determina que la esclerodermia localizada es un
desorden colágeno vascular o del tejido conectivo. (3)(4)(5)
Esclerodermia Localizada
5
ETIOLOGÍA
Son múltiples los factores etiológicos relacionados con la esclerodermia
localizada.
Existen dos formas:
 Esclerodermia Localizada Idiopática (causa desconocida)
 Esclerodermia Localizada Asociada o Secundaria
Se la ha relacionado con la infección por Borrelia Burgdorferi, asociación
que sólo se ha constatado en algunos países donde esta infección es
prevalente y no del todo claramente.(6)(7)
También se relacionó con el virus Epstein Barr, de la varicela, sarampión,
con algunos fármacos como la vitamina K, penicilamina, bromocriptina,
valproato, radioterapia, vacunación con BCG
y antecedente de
traumatismo.(2)(6)
Los trabajos encuentran poca asociación intra-familiar con casi ningún caso
de mellizos homocigotos que repitan esta entidad, por lo que la etiología
genética tiene poco sustento.(8)
IDEOPATICA
ASOCIADA O SECUNDARIA
INFECCIÓN BORRELIA BURGDORFERI
TRAUMA
INMOVILIZACIÓN
VACUNACIÓN BCG (BACILO CALMETTE-GUÉRIN)
VITAMINA K
PENICILAMINA
BROMOCRIPTINA
VALPROATO
IMPLANTE DE PRÓTESIS
FACTORES HORMONALES (EMBARAZO)
FACTORES VIRALES (EPSTEIN BARR-VARICELA-SARAMPIÓN)
Tabla Etiología de la esclerodermia localizada.
PATOGENIA
En la actualidad, existen muchos aspectos desconocidos en su patogenia,
sin embargo presenta dos alteraciones comunes e interrelacionadas, que
podrían explicar el proceso:
 Fibrosis cutánea
 Factores autoinmunitarios (sostenido en la presencia de numerosos
auto-anticuerpos)
Esclerodermia Localizada
6
Evidencias a favor de la Fibrosis cutánea:
Con relación a la fibrosis cutánea se conoce que los fibroblastos de la
esclerodermia sintetizan un exceso de colágeno tipos I, II y VII y de
componentes de la matriz extracelular, como glucosaminglicanos,
fibronectina o decorina. El origen de esta proliferación se iniciaría en los
fibroblastos situados alrededor de los capilares de la dermis reticular, sobre
los que actuarían diversos estímulos. Dichos estímulos se originarían en los
linfocitos T a través de moléculas de adhesión o por liberación de citocinas,
en las células endoteliales lesionadas y activadas que expresarán moléculas
de adhesión, liberando además factores paracrinos, o en los mastocitos a
través de sustancias como la histamina, la heparina o la triptasa incluso
sustancias no proteicas, como el triptófano, diversos radicales libres o el
óxido nítrico, son capaces de estimular la actividad fibroblástica imitando
ligandos naturales, lo que explicaría el desarrollo de cuadros similares a la
esclerodermia tras la exposición a éstos y otros agentes químicos (9)(10)
Evidencias a favor de la Autoinmuinidad:
La implicación de factores inmunológicos se apoya en la presencia constante
de un infiltrado inflamatorio perivascular en la dermis, así como por la
positividad de un variado número de autoanticuerpos en el suero de estos
pacientes. Varios son los estudios que concluyen que la esclerodermia
localizada pertenece a las alteraciones autoinmunes del grupo de las órgano
específicas.
El estudio de Zulian et al (8) encuentra una historia familiar autoinmune
positiva en el 13% de 750 casos de esclerodermia localizada juvenil.
El trastorno de la autoinmunidad implicado difiere de la esclerosis sistémica.
Se encuentran numerosos trabajos que presentan la prevalencia aumentada
de auto anticuerpos, de hecho cuanta más lesiones tenga más chance de
presentar auto-anticuerpos. Este punto se desarrollará en el capítulo de
diagnóstico. (2)(9)(11)(12)(13)
Patogenia: Esclerodermia lineal: Existe una hipótesis particular para esta
variedad de que algunas células mutantes derivadas de una célula original
que se distribuye en las líneas de Blaschko actuarían como gatillo de una
reacción autoinmune generando una variedad lineal de esclerodermia
localizada siguiendo estas líneas. (9)
Esclerodermia Localizada
7
CLASIFICACIÓN
Se han propuestos diversas clasificaciones para la esclerodermia localizada,
encontrándose vigente la clasificación propuesta por Peterson y col., que
data de 1995, la misma que fue revisada incorporando y reconociendo
diversas variantes clínicas de morfea. Esta clasificación considera 5 tipos de
morfea: la morfea en placas (variantes: lichen escleroso y atrófico, morfea
en placa, morfea guttata, atrofodermia de Pasini y Pierini y morfea
queloidea o nodular), la morfea generalizada, la morfea ampollar, la morfea
lineal (variantes: esclerodermia lineal, morfea en golpe de sable y la
hemiatrofia de Parry Romberg) y por último la morfea profunda (variantes:
morfea subcutánea, morfea profunda y la morfea panesclerótica
discapacitante de la infancia).
Los autores refieren que cada categoría no son necesariamente excluyentes
y en un mismo paciente pueden estar presentes varias categorías.(14)
Se prescindió de la variedad fascitis eosinofílica por considerarla una
entidad separada.
MORFEA EN PLACAS
MORFEA GENERALIZADA
MORFEA AMPOLLAR
MORFEA LINEAL
MORFEA PROFUNDA
LIQUEN ESCLEROSO Y ATRÓFICO
MORFEA EN PLACAS
MORFEA GUTTATA
ATROFODERMIA DE PASINI Y PIERINI
MORFEA QUELOIDEA (NODULAR)
ESCLERODERMIA LINEAL
MORFEA EN GOLPE DE SABLE
HEMIATROFIA DE PARRY ROMBERG
MORFEA SUBCUTÁNEA
MORFEA PROFUNDA
M. PANESCLERÓTICA DISCAPACITANTE DE LA INFANCIA
Clasificación de esclerodermia localizada de la Clínica Mayo Peterson et al (14)
Esta clasificación muestra un espectro de una misma entidad donde su
forma más superficial corresponde al Liquen escleroso y atrófico y en la otra
cara de este espectro de enfermedad, se encuentran las variedades
profundas.
Esclerodermia Localizada
8
EPIDEMIOLOGÍA
Existe poca información en relación a la epidemiología de la esclerodermia
localizada. Uno de los estudios epidemiológicos más extensos y sin dudas el
más importante en relación al tiempo de estudio fue el realizado en Olmest
County donde se detectaron a 82 pacientes con EL durante 33 años. La
relación era 59 mujeres y 23 hombres. El promedio de edad al momento del
diagnóstico 33 años. (15)
La información de la incidencia de esta entidad surge del mismo trabajo y
habla de 2.7 cada 100.000 habitantes. (5)(15)
Afecta a todas las edades siendo su pico de incidencia entre los 20 a 40
años.
Afecta a ambos sexos aunque es de 2 a 3 veces más frecuente en mujeres.
Es más frecuente en raza blanca que en raza negra. (2)
A partir del año 2005 contamos con información muy importante en el
grupo de esclerodermia localizada juvenil a partir del estudio multicéntrico
de cohorte, de Zulian et al que incluyó 70 centros del mundo (incluyendo
dos centro Argentinos) y recolectó 750 pacientes (menores a 18 años). La
distribución de las distintas variedades fue morfea lineal 65%, morfea placa
25%, morfea generalizada 7%, morfea profunda 2%. (16)
El estudio retrospectivo del 2003 Marzano et al. analizó 113 pacientes
adultos con esclerodermia localizada en donde se encontró una distribución
de las variantes: morfea lineal apenas 10% y para la variedad en placa
65%. Este mismo estudio evaluó 126 niños donde la variedad clínica más
frecuente resultó ser en placa 48% y la lineal 28.5% a la inversa que Zulian
et al. (17)
Adultos
113 (85 F; 28 M)
Ratio (F:M) = 3: 1
Prome al diag 46 años (rango, 17-77 años)
Prome duración 5.8 años (rango1-28 años)
Variedades
Morfea placas (65%)
Morfea generalizada (8%)
Morfea lineal (10%)
Formas mixtas (3,5%)
Marzano et al. Estudio de 239 pacientes (17)
Jovenes
126 (84 F; 42 M)
Ratio (F:M) = 2: 1
Prome al diag 10.5años(rango 2-15años)
Prome duración 13.5años(rango2-40años)
Variedades
Morfea placas (48%)
Morfea generalizada (3%)
Morfea lineal (28.5%)
Formas mixtas (14%)
Jovenes
750
Ratio (F:M) = 2.4: 1
Prome al diag 7.3años
Variedades
Morfea lineal (65%)
Morfea placas (25%)
Morfea generalizada (7%)
Morfea profunda (2%)
Zulian et al estudio 750 pacientes (16)
Esclerodermia Localizada
9
Gráfico de barras comparativo respecto a las variedades de morfea según edad
70
60
50
40
Adultos
Jovenes
30
20
10
0
Lineal
Placa
General.
Profunda
Marzano et al. Eur J Dermatol. 2003 Mar-Apr ;13(2):171-6.
Zulian et al. Arthritis Rheum. 2005;52(9):2873-81.
Se utiliza en el cuadro la información de Marzano para adultos y de Zulian para Jóvenes
Esclerodermia Localizada
10
CLÍNICA
Clínica general:
En general se inicia con lesiones rojas o lilas sobreelevadas, no
pruriginosas. Cuando la lesión progresa se aclara el centro asumiendo un
color blanco-amarillento siguiendo una gradual depresión central e
induración. A continuación se observa un área central ¨blanco-nacarada¨
rodeada por un área lilácea si aun mantiene algo de actividad con
disminución de la sudoración y de folículos pilosos. (2)
Habitualmente son redondeadas u ovales, variando su tamaño de 2 a 15
cm. Cuando son múltiples, suelen ser bilaterales y asimétricas, localizada en
cualquier zona de la piel, preferentemente tronco, abdomen y
extremidades. (4)
Morfea en placas:
Es el tipo de morfea más superficial. En general confinada a la dermis y
ocasionalmente al panículo superficial. Presenta sub-variedades:
Morfea en placas: Este subtipo es el más prevalente dentro del grupo y se
caracteriza por comprometer sólo una a dos regiones corporales. Es de
comienzo insidioso con lesiones localizadas ovales o redondeadas. Presenta
varios colores siendo el halo violáceo periférico signo de actividad. Luego le
sucede un período donde se produce la esclerosis de la piel y el centro de la
lesión se presenta blanco-marmóreo. Luego de meses a años la zona se
presenta atrófica dejando un área hiper o hipopigmentada como secuela.
Afecta más frecuentemente el tronco que las extremidades. (2)(14)
Morfea en gotas Presenta múltiples lesiones, en placas, pequeñas, color
tiza-nácar, planas o ligeramente deprimidas. Miden de 2 a 10mm de
diámetro.
Generalmente afecta tórax, cuello y hombros. Estas placas son menos
duras, ligeramente firmes y pueden confundirse con liquen escleroso y
atrófico. Puede coexistir con otras variedades de morfea. (5)
Atrofodermia de Pasini y Pierini: Es una variante de morfea, que carece de
la induración y del halo liláceo de la morfea. Son placas apizarradas,
deprimidas, asintomáticas de límites netos que se da en tronco y raíz de
miembros respetando cara, manos y pies. Tiene sólo la atrofia carece de la
esclerosis.
Tienen un borde bien delimitado que ha sido comparado con el borde de un
acantilado (cliffdrop) y depresión central.
Algunos la consideran estadio final de una morfea y otros como una forma
abortiva de morfea.(2)(5)
Morfea nodular (queloidea): Sinónimos: Morfea localizada=Esclerodermia
queloidea= Esclerodermia nodular.
La característica clínica es la presencia de lesiones nodulares similares a las
lesiones queloideas en el contexto de la presencia de otros signos de
morfea. Las lesiones nodulares son de color piel y presentan diámetros de
2mm a 3 cm. Pueden aparecer aisladas o confluentes. Afecta en orden
Esclerodermia Localizada
11
decreciente tronco, antebrazos, hombros, cuello, muslos, nalgas y cara.
(14)(18)
Liquen escleroso y atrófico: Corresponde a una forma de morfea de
afectación subepidérmica. Es la variedad más superficial de morfea. Se
inicia con manchas violáceas, seguidas de manchas blancas, y brillantes,
preferentemente puede aparecer en genitales pero también en tronco o
extremidades. Puede observarse un aspecto cribado de la superficie (que
corresponde a tapones córneos foliculares). Las lesiones son blancas de
aspecto cicatrizal, ligeramente escleróticas, que toman la forma de gotas o
agregados o bien confluyen en una cicatriz brillante, relativamente suave de
superficie arrugada. Si afecta área perianal o perivulvar adopta disposición
en ocho. En el varón produce la balanitis xerótica obliterans, que librada a
su evolución natural puede causar dolor en el momento de la erección y en
estadios avanzados, disuria y obstrucción urinaria.
En la mujer produce también trastornos funcionales, desde prurito a
dispareunia en algunos casos imposibilitando las relaciones sexuales.
Merece la pena referir la posibilidad de un diagnóstico erróneo de abuso
sexual en niñas.
El aplanamiento de la unión dermo-epidérmica puede conducir a la aparición
de ampollas hemorrágicas.
Son numerosos los autores que no la consideran perteneciente a la morfea
(las dos series más importantes de pacientes (Zulian et al y Marzano et al
989 pacientes) no la incluyen) (5)(14)
Morfea ampollar:
Se presenta como una ampolla subepidérmica tensa coexistiendo con la
morfea en placa típica. Algunos autores (19) consideran que la ampolla
ocurriría en una zona de morfea previa y la formación de la misma se
originaría por obstrucción linfática causada por el proceso de esclerosis. Por
lo que no sería una variedad diferente. Menos del 1% de las formas de
esclerodermia localizada pertenece a este grupo.
Morfea Generalizada:
Se caracteriza por la afectación generalizada de la piel con múltiples placas
confluyentes o la afectación de más de dos áreas anatómicas. Existen
diferentes maneras de clasificarla entre los autores.
Se intentaron métodos de objetivar la esclerodermia para poder evaluar el
grado de afectación. (ver métodos de medición compromiso cutáneo pag.15)
Esclerodermia lineal:
Se caracteriza por áreas esclerosas únicas o múltiples, en banda, por lo
general solitarias y unilaterales. En orden decreciente afecta: miembros
inferiores, miembros superiores, cabeza y cuello y región anterior de
tórax.(2)(6)
Esta forma de esclerodermia puede comprometer el plano muscular e
incluso periostio, dejando secuelas importantes en la extremidad afectada.
A diferencia de la incidencia global de la esclerodermia localizada (que
predomina en mujeres), en su variante lineal la misma parece similar para
ambos sexos. También tiene como característica que predomina en la
infancia, más del 60% de los casos se diagnostican por debajo de los 18
años.
Esclerodermia Localizada
12
Presenta algunos subtipos:
Morfea Lineal:. En la mayoría de los casos compromete las extremidades.
Es unilateral en el 95% de los pacientes. Puede afectar sólo dermis e
hipodermis pero también fascia, músculos y tejido óseo. Puede o no tener
una distribución por dermatomas.
Puede producir trastornos del crecimiento, con diferencias entre el diámetro
de extremidades significativas llegando hasta 7 cm entre ambos miembros.
En caso de afectar articulaciones, puede dar lugar a contracciones y
anquilosis articular llevando a importantes deformidades con devastadoras
consecuencias motoras, requiriendo en casos extremos hasta la
amputación. (14)
Morfea en ¨golpe de sable¨ Cuando la esclerodermia localizada de tipo
lineal afecta la zona fronto parietal, se produce la esclerodermia en ¨golpe
de sable¨ o ¨sablazo¨ (coup de sabre). La descripción se relaciona con la
equivalencia de la lesión con el corte-golpe que provocaría un sable o
espada, siendo en general una lesión lineal paramediana.
Esta depresión puede ser extensa y provocar una depresión en forma de
surco. Puede afectar huesos del cráneo, músculos oculomotores y eventual
alteración del electro-encéfalograma (epilepsia). Se puede asociar a atrofia
lingual ipsilateral. De ser más extensa se superpone al síndrome de Parry
Romberg, aunque no existe acuerdo entre los autores sobre si son
diferentes entidades.
Síndrome de Parry Romberg o Hemiatrofia facial progresiva (HFP): En esta
entidad la característica clínica sobresaliente es la hemiatrofia facial. A
diferencia de otras variantes el compromiso más importante ocurre en el
tejido celular subcutáneo, músculo y hueso. La dermis se afecta sólo
secundariamente y en general no presenta esclerosis y no se adhiere a los
planos profundos.
El lado anormal de la cara suele estar separado del lado sano por un surco,
es este surco lo que emparenta a este síndrome con la esclerodermia en
golpe de sable, que se considera según esta hipótesis un Parry Romberg
abortivo. Por lo que en esta variedad más que un proceso de esclerosis se
encuentra un proceso de atrofia de los tejidos profundos.
Por lo general es unilateral, puede seguir el trayecto del trigémino, pero
puede extenderse y afectar cuello, hombro y continuar.
Varios trabajos observacionales dan cuenta que la esclerodermia lineal en
¨golpe de sable¨ con el tiempo puede evolucionar a HFP por lo cual
sugieren un estrecho seguimiento clínico. (20)
Este compromiso profundo trae numerosas consecuencias: como
enoftalmos, atrofia de músculos faciales con compromiso de la expresión y
asociación con cuadros neurológicos. En un estudio de 205 pacientes (21)
los síntomas neurológicos más comunes fueron migraña o dolor facial en
52%, depresión o ansiedad en 46% y epilepsia en 11%.
La resonancia magnética nuclear (RNM) debe ser incluida dentro de la
batería de estudios para detectar compromiso del sistema nervioso central
(SNC) y de ser negativa hay autores que proponen agregar Spect
Esclerodermia Localizada
13
(tomografía computarizada por emisión de fotón único) por ser esta técnica
más sensible para la detección de alteraciones encefálicas. (20)
Formas Hemicorporales: Aunque no forma parte de una subdivisión, vale la
inclusión en el sentido de que es una variedad en la que la escuela Rosarina
de Dermatología describió 5 casos, todos ellos comenzando en la infancia y
tres de los cuales debutando con el ¨golpe de sable¨.
En la descripción aparece la esclerosis y atrofia hemicorporal destacando la
combinación de lesiones en placas y lineales. Pero sin duda lo más
remarcable son las consecuencias en función de atrofias musculares,
retracciones articulares en definitiva un deterioro en la calidad de vida muy
importante (22)
Morfea profunda:
A diferencia de la morfea en placa compromete dermis profunda, tejido
subcutáneo, fascia o músculo y a diferencia de la esclerodermia lineal, las
lesiones son difusas y de límites mal definidos. Las lesiones se palpan en
profundidad y en general no todas presentan cambios en su coloración.
Las series más extensas la presentan como una variedad rara con menos
del 5% de afectación.
Presenta sub-variedades con patrones histológicos similares con diferencias
en la profundidad de afectación. (14)
Morfea subcutánea: Afecta tejido subcutáneo y el comienzo suele ser rápido
con inflamación manifiesta. Son lesiones que se observan como placas
pigmentadas, simétricas y de bordes difusos. Es una variante infrecuente
Marzano et al en una de las series más extensas (239 pacientes) no
encontró ningún caso.
Morfea profunda: La descripción de 23 casos por Su y Person proponen tres
características: a) Clínicamente se presenta con engrosamiento, tensión y
adherencia a los planos profundos b) Histopatológicamente existe apreciable
hialinización y engrosamiento del colágeno del tejido celular subcutáneo y
fascia. Asociado a un denso infiltrado inflamatorio c) Buena respuesta
terapéutica a corticoesteroides o antimaláricos. (14)
Morfea panesclerótica incapacitante de la infancia: Produce placas
esclerosadas que comprometen la piel, el tejido celular subcutáneo, la
fascia, el músculo y el hueso. Puede afectar el tronco, miembros, cara,
cuero cabelludo, y respeta manos y pies.
Se la ha descrito en la infancia. Aparece antes de los 14 años y sigue un
curso crónico. Descripta inicialmente por Diaz Perez, (23) tienen
contracturas dolorosas, sobre todo en áreas extensoras. Presenta una
evolución lenta e invalidante con mala respuesta terapéutica. Esta variedad
de morfea profunda es afortunadamente poco frecuente. En la revisión de
Marzano et al se cita un solo caso. (2)
Esclerodermia Localizada
14
MÉTODO DE MEDICIÓN DE COMPROMISO CUTÁNEO
Skin Score: Método semicuantitativo que registra la superficie afectada y el
grado de fibrosis de la piel. Se comenzó a utilizar en la esclerodermia
sistémica por Rodnan en 1979, (24) utilizado y adaptado nuevamente por
Clements en 1990 para la esclerodermia sistémica.
En la EL algunos autores utilizan el Skin Score Modificado (SSM), que se
mide en 7 regiones corporales, en cada una de ellas se obtienen dos
variables: el porcentaje de superficie afectada y el grado de engrosamiento
de la piel medido en la incapacidad para plegar la piel, de esta manera se
objetiviza el grado de afectación con un número final, se utiliza en EL
generalizada.
Skin Score Modificado (SSM)(25)
SIETE REGIONES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Cabeza y cuello
Tronco
Miembros superiores
Manos
Dedos de las manos.
Miembros inferiores
Pies
En cada una se mide el engrosamiento con una escala de 0-3(E)




0
1
2
3
Sin compromiso cutáneo
Engrosamiento cutáneo
Disminución de la posibilidad de plegar o mover la piel.
Imposibilidad de plegar o mover la piel
El compromiso en cada región se mensura en relación al porcentaje de
compromiso de el área medida(A):




0
1
2
3
Sin compromiso
<33% de área afectada.
33-66% de área afectada.
>66% de área afectada.
La sumatoria por regiones del engrosamiento y área afectada nos da un
valor que es SSM, como mínimo 0 y como máximo 42 Σ (E+A)R1-R7
Existen intentos de utilizar sistemas objetivos de medición, uno de ellos se
denomina durómetro en el que se mide de manera mecánica la rigidez
cutánea. También se utilizan ecógrafos de partes blandas, cuyo objetivo es
el mismo, poder medir cuantitativamente el grado de espesor de la
esclerosis.
Esclerodermia Localizada
15
Existe un trabajo (25) que comparó el SSM con el uso del durómetro,
encontrando imposibilidad de compararlos debido a que el SSM incluye
además de la flexibilidad de la piel, el área afectada, siendo esta última
variable no contemplada por el durómetro, además en el trabajo en ningún
caso el durómetro llegó a un coeficiente de dureza de 1 (100%), siendo que
en el SSM varios de los pacientes llegaron al valor máximo de 3 en la
escala que mide el engrosamiento cutáneo.
No hay un método único para medir el grado de afectación. Sí, es necesario
un método repetible
de medición a la hora de comparar opciones
terapéuticas en la esclerodermia generalizada. El SSM, aunque complejo, se
presenta como una medida objetiva y sin necesidad de contar con
instrumentos costosos como un Durómetro.
Esclerodermia Localizada
16
Compromiso extracutáneo:
El compromiso extracutáneo en esta enfermedad se ve frecuentemente
en la infancia y la adolescencia. En el año 2005 se publica un trabajo del
Grupo de estudio de esclerodermia juvenil europeo de pediatras
reumatólogos, comandado por Zulian. (16) Es el estudio retrospectivo más
importante por el número de pacientes analizados. Se estudió una cohorte
de 750 pacientes pediátricos, de estos un 22% (193 pacientes) presentaron
manifestaciones extracutáneas:
 Articulares 47% (91 ptes), la mayoría correspondía a esclerodermia
lineal y de estas sólo una cuarta parte presentó artritis no relacionada
con una zona de afectación cutánea.
 Neurológicas 17,1% (33 ptes): Epilepsia, vasculitis del sistema nervioso
central,
neuropatía
periférica,
cefalea
y
anormalidades
en
neuroimágenes. La mayoría (29 ptes) se relacionaron con la
esclerodermia lineal de afectación craneal-facial.
 Vascular 9,3%
 Ocular 8,3% (16 ptes) Epiescleritis, xeroftalmia, glaucoma y papiledema.
Asociada a la esclerodermia localizada cráneo-facial. En 12 pacientes el
trastorno oftálmico fue ipsilateral a la esclerodermia y en 4 contralateral.
 Gastrointestinal 6,2% (12 ptes) Todos con reflujo gastroesofágico.
 Se reportó fenómeno de Raynaud en 16 pacientes (8,3%).
 Un solo paciente evolucionó a esclerodermia sistémica.
Lo interesante de este trabajo es la relativa alta prevalencia de
manifestaciones extracutáneas (22%) en contraposición a la teoría clásica
del bajo o nulo compromiso sistémico de la esclerodermia localizada.
Hay una asociación entre la presencia de afectación extracutánea y el grado
de superficie corporal afectada. Cuanto mayor superficie más probabilidad
de afectación extracutánea (a partir del 5%), excepto los síntomas
neurológicos que tienen directa asociación con la ubicación cefálica de la
lesión.
Aún con afectación extracutánea sólo un caso de esclerodermia localizada
progresó a esclerodermia sistémica, marcando claramente la existencia de
dos entidades diferentes.
Como apreciación personal, en general, la localización del/los órgano/s
afectado/s en el compromiso extracutáneo de esta entidad, tiene relación
con el sitio de lesión dérmica. Por ejemplo, la articulación afectada en la
artritis es la que se encuentra debajo de la piel comprometida en la
esclerodermia lineal de miembros inferiores y la presencia de focos de
epilepsia se encuentra en relación a la esclerodermia en ¨golpe de sable¨.
Por lo que lo abultado del porcentaje de afectación extracutánea (22%), en
realidad se reduce a menos del 10% del total si uno considera únicamente
los fenómenos inflamatorios alejados del proceso cutáneo.
Esclerodermia Localizada
17
Asociaciones con enfermedades autoinmunes:
Las asociaciones con enfermedades autoinmunes se
documentadas en numerosas presentaciones. (8)(16)(26)(27)
encuentran
Vitiligo
Psoriasis
Diabetes Mellitus
Tiroiditis Hashimoto
Enfermedad inflamatoria intestinal
Miastenia gravis
Cirrosis biliar primaria
Evolución
La enfermedad suele seguir un curso autolimitado con una media de dos a
seis años, pero las recurrencias son posibles y también puede quedar activa
por 20 años.
El promedio de actividad (tiempo hasta la resolución) para la variedad
morfea superficial fue de 2,7 años, mientras que para la variedad profunda
tuvo el promedio de actividad mayor 5,5 años. El promedio de vida es igual
a la población general. (2)(15)
En un estudio se observo que en mujeres negras la EL presentaba mayor
incidencia de morbilidad. (2)
Esclerodermia Localizada
18
DIAGNÓSTICO:
El diagnóstico es clínico e histopatológico. El tiempo de demora
entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico es en
promedio de 1,6 años.
En la actualidad no existen datos de laboratorio diagnósticos
pero se encuentran en estudio numerosos auto-anticuerpos que
podrán ser utilizados a futuro con tal fin, incluso como
elementos de seguimiento y pronóstico.
El valor de la ecografía (30Mhz) y la termografía queda por
definirse, tal vez en un futuro como elementos de seguimiento.
DIAGNÓSTICO-HISTOPATOLÓGICO
HISTOPATOLOGÍA GLOBAL:
No existen diferencias histopatológicas entre la esclerodermia sistémica y la
esclerodermia localizada. Tampoco los diferentes tipos de esclerodermia
localizada son siempre diferenciables por la histopatología.
Es importante realizar una biopsia profunda que incluya tejido celular
subcutáneo, sobre todo en las variantes lineal y profunda donde una toma
de biopsia con sacabocado (punch) probablemente sea insuficiente, debido
a que las alteraciones en estas variantes son más profundas. También es
importante informar si la toma se realizó de la zona central o del borde de
la lesión. (5)
Lo que nuclea todos los tipos de esclerodermia localizada es la
homogeneización del colágeno que aparece densamente empaquetado, que
lleva una tinción eosinofílica mas intensa y una alineación a la unión
dermoepidérmica. La profundidad de la afectación servirá para diferenciar
los subtipos. La epidermis puede ser normal o atrófica. El número de
folículos y glándulas decrece en función al acúmulo de colágeno.
Un infiltrado perivascular, incluyendo linfocitos, células plasmáticas,
eosinófilos e histiocitos suele ser evidente.
Es importante recalcar que pueden existir variaciones según el sitio de la
biopsia y el tiempo de evolución. (2)(6)(14)
Hallazgos histológicos tempranos:
- Discreto infiltrado perivascular e intersticial, constituido por linfocitos,
plasmocitos, eosinófilos e histiocitos.
- Edema del tercio superior dérmico.
- Leve alteración de los haces del colágeno en los dos tercios inferiores de
la dermis reticular y tejido celular subcutáneo.
- Vascular: Tumefacción endotelial y edema de pared de vasos de la dermis
y del tejido celular subcutáneo.
Hallazgos histológicos tardíos:
- Epidermis normal u atrofia mínima.
- Leve infiltrado perivascular e intersticial, constituido por linfocitos,
plasmocitos, y a veces eosinófilos.
- Incremento y engrosamiento de los haces de colágeno con disposición
compacta, paralelos a la superficie cutánea. En los septos del tejido celular
Esclerodermia Localizada
19
subcutáneo los haces del colágeno se disponen alineados al eje mayor del
septo, mientras que en la fascia se orientan paralelos a ésta.
- Disminución del número y tamaño de los anexos cutáneos con ascenso de
anexos sudoríparos.
- Alteraciones vasculares: Disminución de los capilares de las papilas
dérmicas y homogeneización y engrosamiento de aspecto hialino de las
paredes arteriolares con disminución de la luz de las mismas.
- Fibras elásticas normales en superficie y disminuidas en la profundidad.
- Ocasionalmente depósitos de mucina en dermis.
Morfea profunda: Se encuentra suma afección en profundidad con un
infiltrado denso con células mononucleares y células plasmáticas. Se puede
ver compromiso septal sin vasculitis Este exceso de esclerosis e
hialinización puede afectar a la fascia subyacente e incluso los músculos
(frecuentemente vacuolados) están implicados en el proceso de esclerosis
que se caracteriza por sustitución de tejido diferenciado por haces de
colágeno. (2)
Liquen esclero-atrófico se presenta asociado a hiperqueratosis, atrofia
epidérmica, vaculolización basal, edema y elastosis papilar. La degeneración
vacuolar en el espacio dermo-epidérmico y el aplanamiento de las crestas
interpapilares predispone al desarrollo de ampollas. La esclerosis es
subepidérmica, mientras que en la morfea es pandérmica e hipodérmica. (5)
Diagnósticos diferenciales Histológicos:
La enfermedad injerto versus huésped presentará esclerosis a nivel de la
dermis superficial en cambio la morfea la presenta en la unión
dermohipodérmica. (5)
Porfiria cutánea tarda esclerodermiforme Histológicamente similar excepto
por la presencia de depósitos PAS-positivos alrededor de los vasos
sanguíneos dérmicos.
Radiodermitis Crónica: Hiperqueratosis, acantosis y/o atrofia con
fibroblastos hipertróficos o células de ¨radiación¨.
Síndrome Winchester
Paquidermoperiostitis
Síndrome mialgia-eosinoflia triptofano
Síndrome aceite tóxico epidérmico
Eritroplasia de Queyrat y el liquen plano erosivo Por su ubicación genital
plantea diagnóstico diferencial con el liquen escleroso y atrófico de dicha
zona.
Esclerodermia Localizada
20
DIAGNÓSTICO-LABORATORIO
Anticuerpos antinucleares:
Anticuerpos antinucleares (ANA) se comenzaron a hallar positivos
(Takehara) desde 1983 con una frecuencia de 73% (utilizando células de
Hep-2 carcinoma laríngeo). El patrón homogéneo de inmunofluorescencia
resultó el más frecuentemente hallado. Zulian en una revisión del 2005
encuentra una prevalencia del 45% (sin especificar la técnica, pero
analizando 750 pacientes).
El estudio de Marzano et al encuentra 45% en adultos y 26% en jóvenes
siendo el patrón más frecuente en ambos el moteado (>160 diluciones IFI
células Hep-2).
Dentro de las variedades de EL es más frecuente encontrarlos en la
variedad clínica de EL generalizada, por sobre la forma morfea. (9)
En el estudio de Zulian que desarrolla la prevalencia de afectación
extracutánea de la EL encuentra en estos pacientes mayor frecuencia de
anticuerpos antinucleares positivos. (16)
Diferencias con la esclerodermia sistémica
En la esclerodermia sistémica difusa es frecuente el hallazgo de anticuerpos
anti-topoisomerasa I (Scl 70) y anti-ARN anti-polimerasa. En una revisión
de Takehara (2005) no encontró ningún trabajo que mostrase la presencia
de estos anticuerpos en esclerodermia localizada. (9)
En tanto en la esclerodermia sistémica limitada los anticuerpos más
representativos son los anticentrómeros siendo que la presencia de los
mismos se considera excepcional en la esclerodermia localizada. (11)
Anti-ssDNA (DNA de cadena simple): Falanga y Takehara encontraron una
alta asociación (cercana al 50%) de estos anticuerpos, sin poder determinar
aun su utilidad en la práctica clínica (técnica de determinación utilizada
ELISA e IFI en Crithidia luciliae). A su vez el hallazgo fue más frecuente
aun en las etapas activas de la enfermedad, inclusive se comprobó una
relación entre la disminución de su concentración y atenuación del
compromiso cutáneo.
En la esclerodermia localizada predominan los isotipos IgM e IgA, a
diferencia del LES (lupus eritematoso sistémico) donde predomina el isotipo
IgG. (9)
Anticuerpos antihistona: Este anticuerpo que originalmente se relaciona con
el LES inducido por drogas tiene su lugar en la esclerodermia. Se miden con
el método de Elisa y se encuentra en alrededor del 50% de los pacientes
siendo el porcentaje mayor en la variante Morfea generalizada (87%). En la
inmunofluorescencia presenta patrón homogéneo.
A diferencia de un estudio anterior de Parodi (13) la frecuencia fue mayor en
esclerodermia localizada que en esclerodermia sistémica. (9) En la variante
lineal se encontró una diferencia en los tipos clínicos frontoparietal y tronco
extremidades, siendo más frecuente en este último. (12)
Esclerodermia Localizada
21
Factor reumatoideo: Marcador clásico de la artritis reumatoidea, se
encuentra en la bibliografía una considerable variación entre los diferentes
autores; en la revisión de Takehara (empleando técnica de aglutinación de
látex IgM) se encontró en el 60% de las EL y 82% de las EL generalizadas
(el número de pacientes es inferior a 50). Mientras que el equipo de Zulian
revisando 750 casos encuentra 13% para EL y 24% para EL con afectación
extracutánea (aclarando inclusive que en la mayoría de estos pacientes la
afectación extracutánea se trata de poliartritis y recomienda seguimiento).
Más notable aun es comparar estos datos con la serie de Marzano
encontrando FR >20UI/ml en sólo 2% de la serie (tanto adultos como
niños).
Anticuerpo Anti-topoisomeras II α
La Topoisomerasa es una enzima que modula la organización tridimensional
del ADN. Los anticuerpos anti-topoisomerasa I son específicos de la
esclerodermia sistémica (conocidos como anti-scl 70), los tipo II α, aunque
no patognomónicos, aparecen en más del 70% de los pacientes con
esclerodermia localizada (estudio pequeño de menos de 50 pacientes). (9)
Anticuerpos antifosfolípidos: Se presentan en numerosas enfermedades
autoinmunes, infecciosas e inducidas por drogas.
Existen en la actualidad tres grupos de antígenos con fosfolípidos:
 Anticardiolipinas (IgG-IgM-IgA)
 Anticoagulante lúpico
 Anti β2 Glicoproteina 1 (son los más específicos del Síndrome
Antifolípido o SAF)
En la esclerodermia localizada se encontraron anticuerpos anticardiolipinas
en 46% (siendo más frecuente en la variedad generalizada 67%, 35% lineal
y 30% morfea en placa). De los subtipos de anticuerpos la mayoría fue IgM.
En contraste no se encontró anti-B2 Glicoproteina 1 en ningún caso.
El anticoagulante lúpico (el tercer anticuerpo que se mide en el síndrome
antifosfolípidos) se encontró en 24% de los pacientes, todos con la variedad
generalizada de morfea. (9)
Nuevamente encontramos diferencias entre autores; el trabajo ya citado de
Zulian encontró sólo un 12% de presencia de anticuerpos anticardiolipina.
(16)
Anticuerpos anti-ribonucleoproteína Th/To: Estos anticuerpos están más
relacionados con la esclerodermia sistémica. Yamane et al. los encontraron
hasta en un 4% de esclerodermias localizadas, en las formas más benignas
de la enfermedad. En este estudio se utilizó inmunofluorescencia indirecta
con células HEp-2 y Elisa (el estudio contaba con 70 pacientes). (28)
Otros anticuerpos encontrados sin relacionarlos claramente son:
- Anticuerpo Hsp-73.
- Anticuerpo Anti receptor Fc-alfa: 54%
- Anticuerpos contra mitocondria 10%(originalmente encontrados en
Cirrosis bliar primaria)
- Anticuerpos anti-fibrilina 1. La Fibrilina 1 es el componente fundamental
de las microfibrillas de la matriz extracelular (estudio de 50 pacientes
utilizando RIA). (11)
Esclerodermia Localizada
22
Revisión de Takehara (9)
Anormalidad
inmunológica
Frecuencia en
esclerodermia
localizada
ANA altamente
ANA (IFI celula Hep2)
Ac ADN cadena simple
Ac. Anti Histona
Ac.Antitopoisomerasa IIα
73%
50%
47%
76%
ANA comunmente
sistémica
Ac. Anticentrómero
Ac. RNP Th/To
12%
4%
Otros
Factor Reumatoideo
Ac. Antifosfolípidos
Ac. Anti-hsp-73
Ac. Anti mitocondria
Ac. Anti receptor Fc- γ
Ac. Anti fibrilina I
60%
46%
33%
10%
54%
28%
Frecuencia en
esclerodermia
sistémica
Específicos
20%
14%
Frecuencia en
pacientes
sanos
0%
0%
7%
detectados en
sistémica
42%
Autoanticuerpos
0%
41%
66%
-
0%
-
5%
0%
0%
0%
6%
Presencia de autoanticuerpos. Serie Zulian 750 pacientes 2005 (16)
FAN 40% solo cutáneo, 52% extracutáneo
Ac. ADN cadena simple 30-50%
Ac. anti Histona 40-50%
Ac. Anti cardiolipina 15-20%
FR sólo cutáneo 13%, 24% extracutáneo
ADN doble cadena-Ac Scl 70-Centrómero <5%
Citocinas y receptores solubles:
Son varias las citocinas que se encontraron elevadas en relación a pacientes
controles. Estas citoquinas tienen una asociación con los modelos de
enfermedades autoinmunes.
Nombramos el porcentaje de pacientes con interleuquinas elevadas respecto
a los controles sanos (Sato Takehara).
IL2 (27%)
IL4 (17%)
IL6 (47%)
Receptores de citocinas en las membranas celulares:
sIL-2R
sIL-6R
gp130
Estos tres receptores se relacionaron positivamente en función de la
cantidad de áreas afectadas en el trabajo de Takehara (9)
Esclerodermia Localizada
23
Eosinofilia: Definida como un aumento de los eosinófilos mayores a 450/ml
en general asociado a hipergamaglobulinemia. Puede existir sobre todo en
las variantes esclerodermia generalizada y lineal. (6)
La serie de Marzano encontró 6% en adultos y 7% en niños en las mismas
variantes clínicas asociado a una mayor agresividad. (17)
CONCLUSIONES DIAGNÓSOTICO LABORATORIO:
La mayoría de los autores coincide con una prevalencia elevada de
elementos que orientan a una etiología autoinmune de la enfermedad, con
por lo menos 50% de FAN positivos, siendo aun mayor en la forma
generalizada y con compromiso extracutáneo.
Los anticuerpos anti ADN de cadena simple tal vez podrían utilizarse para
evaluar actividad de la enfermedad.
Los anticuerpos antihistonas tienen una prevalencia no menor al 50%.
De los tres anticuerpos antifosfolípidos, el que más importancia parece
tener son los ac. anticardiolipinas Ig G e Ig M.
Acerca del valor del factor reumatoideo, ante la variabilidad ínter-estudios
mencionada anteriormente, se dificulta extraer conclusiones contundentes.
Con respecto a las interleuquinas y sus receptores, su elevación (con
relación a los sujetos control) son elementos que apoyan la patogenia
inmunológica de esta entidad.
Todos estos elementos orientan a una activación inmunitaria, indicando que
la esclerodermia localizada pertenece al grupo de las enfermedades
autoinmunes órgano específicas cuyo blanco es la piel y el tejido celular
subcutáneo, pero aún estamos lejos de hallar un marcador biológico en EL.
Esclerodermia Localizada
24
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La entidad a descartar de forma obligada en el diagnóstico diferencial de
esta enfermedad es la esclerosis sistémica. La ausencia de fenómeno de
Raynaud y de afectación pulmonar o esofágica es característico de la
morfea.
La esclerodermia localizada en su evolución presenta dos etapas una de
fibrosis a la que le sigue otra de atrofia.
Los diagnósticos clínicos diferenciales pueden agruparse para su análisis en
dos grupos según la etapa de la esclerodermia localizada con la cual los
comparemos, incluso, algunas de estas entidades también presentan
idéntica evolución y aparecerán en ambos grupos.
El primer grupo (fibrosis) incluirá entidades en que se presente el
diagnóstico a partir del engrosamiento de la piel con lesiones lilas o
eritematosas.
El segundo grupo (atrofia) entidades que presenten disminución del espesor
cutáneo y/o hipopigmentación.
Fibrosis:
Inyección de vitamina K1
Implantes de silicona:
Se sospecha que el uso de silicona puede producir una inflamación crónica
que ocasione esclerosis de tipo morfea en el lugar de la administración.
Insuficiencia venosa crónica:
Se produce una esclerosis asociado a hipoxia crónica. (Sinónimo
lipodermatoesclerosis o hipodermitis esclerodermiforme)
Porfiria cutánea tarda
Puede llevar a una esclerosis de tipo morfea en las áreas fotoexpuestas.
Histológicamente similar excepto por la presencia de depósitos PASpositivos alrededor de los vasos sanguíneos dérmicos.
Eritemas figurados: En relación al halo liláceo de la EL.
Eritroplasia de Queyrat y el liquen plano erosivo: Por su ubicación genital
plantea diagnóstico diferencial con el liquen escleroso y atrófico de dicha
zona.
Atrofia:
Insuficiencia venosa crónica
Enfermedad injerto contra huésped: La variedad crónica puede parecerse a
la morfea. En general aparece primero una forma liquenoide que con el
tratamiento inmunosupresor rota a la enfermedad injerto contra huésped
de tipo esclerodermiforme.
Hipopigmentación postinflamatoria
Vitiligo
Pitiriasis alba
Cicatrices
Radiodermitis crónica
Esclerodermia Localizada
25
TRATAMIENTO
Aunque la actividad de la esclerodermia localizada en alguno de los casos se
comporta con una evolución auto-resolutiva espontánea, las consecuencias
estéticas y funcionales justifican la búsqueda de un tratamiento por parte
de la comunidad médica.
Se ha descrito una larga lista de fármacos para el tratamiento de la
esclerodermia localizada, sin poder establecerse una opción única de
elección debido a que, aunque existen numerosas publicaciones, faltan
ensayos randomizados bien diseñados. Por lo que aún no se han logrado
resultados totalmente satisfactorios y con consenso uniforme en la
comunidad médica con las opciones terapéuticas planteadas.
MEDIDAS GENERALES
A todos los pacientes deben indicarse: (2)
 Fisioterapia especializada, que incluya masajes regulares, calor local.
 Protección del trauma.
 Interrupción de tabaquismo.
TRATAMIENTOS TÓPICOS
Corticoesteroides locales: Los corticoesteroides tópicos del grupo fluorado
de alta potencia tienen su lugar como primera línea de tratamiento en la
esclerodermia localizada en placas aunque no existen estudios controlados.
La triamcinolona intralesional 5mg/ml una vez al mes durante tres meses
tiene utilidad en la variantes localizada y lineal fronto-parietal. (29)
Calcipotriol: En concentración 0,005% (es la comercializada en la
Argentina) en ungüento tiene lugar en el tratamiento de la esclerodermia
localizada. Se usa dos veces por día durante tres meses. El estudio de
Cunningham et al (no randomizado) mostró mejoras en todas las
características incluyendo eritema, teleangiectasias y pigmentación. Faltan
estudios randomizados. (29)(30)
Se utilizarían los tratamientos tópicos para lesiones de bajo riesgo,
no profundas y localizadas. Sin compromiso cefálico ni articular.
Pudiendo combinar ambos.
TRATAMIENTOS SISTÉMICOS
Exigen tratamiento sistémico:
Grupos de esclerodermia localizada severa:
(1)
Morfea generalizada que compromete dos o más áreas
anatómicas, resultando en dificultad en la movilización o
restricción en la mecánica respiratoria.
(2)
Esclerodermia lineal o profunda que comprometa grasa, fascia,
músculo o hueso resultando en contracturas en flexión de las
articulaciones.
(3)
Esclerodermia lineal del tipo cráneo-facial desfigurante ó con
compromiso oftalmológico o neurológico.
Esclerodermia Localizada
26
La localización cefálica, la morfea profunda y el compromiso de
articular asociado exigen tratamiento agresivo precoz. (Todos los
trabajos recientes son coincidentes en este aspecto).
FOTOTERAPIA
Se describió su uso en la morfea en 1994 y desde entonces se ha
confirmado en numerosas publicaciones. Presenta una limitación a la hora
de su análisis y es la imposibilidad, por su naturaleza, de compararla con
placebo.
UVA y psolarenos Es útil en los pacientes con esclerodermia localizada
inclusive de larga data. En la primera etapa de la esclerodermia localizada
(inflamatoria) se recomienda baño de psolareno y UVA-1 que tiene la
ventaja de no tener fotosensibilidad sistémica. Se realiza la inmersión del
paciente en un baño con metoxolareno a relación de 1mg/l durante 20
minutos, seguido de una exposición de UV-A 0,2-0,5 J/cm2 incrementando
la dosis cada tres días hasta la máxima tolerada o hasta dosis de 1,2 a 3,5
J/cm2. No se conoce el mecanismo de acción pero se sabe que la UV-A
puede activar las enzimas colagenasas intersticiales. (29)
Se pueden utilizar dosis bajas de (20 a 30 J/cm2). Por su nivel de
penetración no funciona plenamente en las formas profundas con afectación
de tejido celular subcutáneo. (31)
Un estudio (Kreuter et al) parcialmente randomizado prospectivo de 64
pacientes, realizó comparaciones de tres opciones terapéuticas; entre UVA1 dosis baja (20J/ cm2), UVA-1 dosis moderada (50J/ cm2), u UVB banda
estrecha (narrow band) encontrando mejorías significativas en todos los
grupos respecto a síntomas, medición histológica y ecográfica. Pero no
encontró diferencias significativas entre ellos y recomienda que la primera
opción en fototerapia debe continuar siendo UVA-1. (32)
Mucha menos experiencia en las variantes lineal, profunda y ampollar.
Lamentablemente el trabajo de Zulian de 750 pacientes no cuenta con
muchos pacientes tratados con fototerapia (probablemente por estar
realizado por pediatras reumatólogos poco familiarizados con esta
terapéutica)
Terapia fotodinámica: Se utilizó en 5 pacientes, resistentes a otra
terapéutica con un resultado alentador (aunque la limitante fue el número
reducido de pacientes en este estudio). Se aplicó gel 3% 5-ácidoaminolevulínico seguido de irradiación (40mW/cm2, 10J/cm2) una a dos
veces por semana durante 3 a 6 meses con buena respuesta al tratamiento;
queda pendiente aumentar el número de pacientes a tratar y aleatorizar los
estudios. (33)
TRATAMIENTO SISTÉMICO FARMACOLÓGICO
Metotrexato: Su mecanismo de acción parece basarse en la inhibición de
varias citocinas (IL 2, 4, 6 y 8 entre otras). Los trabajos muestran desde
1998 una disminución de SSM (skin score modificado) con 15mg semanales
de metotrexato, pudiendo elevarse hasta 25mg/kg/semanal. (31) (34)
Se puede utilizar en niños 0,5mg/kg/semanal con buena tolerancia.
Requiere monitorización periódica de laboratorio hepático y hemático. (35)
Esclerodermia Localizada
27
Corticoesteroides sistémicos: A dosis de 0.5-1mg/kg/día se ha obtenido
buena respuesta, aunque los reportes son limitados. En un estudio con 17
pacientes donde se aplicó tratamiento durante 18 meses, se halló una
recaída del 30% luego de la suspensión del mismo. (31)
El tratamiento a largo plazo desarrolla las complicaciones crónicas y
requiere complementos de calcio y vit D para la prevención de osteoporosis.
Corticoesteroide en pulso combinado con dosis baja de metotrexato: Se
utiliza en casos severos de esclerodermia localizada. El tratamiento incluye
metilprednisolona 1000mg/ día durante tres días consecutivos, por mes y
metotrexato 15mg semanales. Durante al menos 6 meses. Se reserva para
formas severas resistentes a tratamiento convencional.
En el estudio de Kreuter se documentó el efecto beneficioso con ecografía e
histopatología (14 pacientes). Como sesgo del estudio, se encuentra su
ausencia de randomizado y de grupo control. (31)
Calcitriol: Es un análogo de la Vitamina D y se utiliza en el tratamiento de la
psoriasis. Afecta la diferenciación y proliferación de queratinocitos, inhibe la
proliferación de fibroblastos, inhibe la síntesis de colágeno y posiblemente la
activación de linfocitos T. Se utiliza en dosis de 0,50 a 0,75 ug/diarios,
mejora la extensibilidad cutánea y la movilidad articular luego de 3 a 7
semanas. Requiere controles periódicos del metabolismo fosfo-cálcico. Un
estudio doble ciego no lo encontró como fármaco útil. (29)
Tratamiento de Esclerodermia Localizada
MORFEA
Corticoides (tópicos e intralesionales)
Calcipotrieno Tópico
ESCLERODERMIA LINEAL
Corticoides (intralesional)
PUVA baños
PUVA (340-400 nm)
Calcipotrieno Tópico
MORFEA GENERALIZADA
PUVA baños
PUVA (340-400 nm)
Corticoesteroides
Calcitriol oral
Metrotexato
Metrotexato más corticoides
SITUACIONES PARTICULARES (1)(2)(3)
Corticoesteroides intralesionales
Metotrexato
Metotrexato más corticoesteroides en pulso
Calcipotriol oral
(1) Morfea generalizada o profunda que compromete dos o más áreas anatómicas, resultando en
dificultad en la movilización o restricción en la mecánica respiratoria
(2) Esclerodermia lineal que comprometa grasa, fascia, músculo o hueso resultando en contracturas en
flexión de las articulaciones.
(3) Esclerodermia lineal del tipo cráneo-facial desfigurante con compromiso oftalmológico o neurológico.
Esclerodermia Localizada
28
OTROS
Tratamientos con reportes aislados: D-penicilamina - sulfazalazina –
difenilhidantoina – antimaláricos -Vitamina E- Ciclosporina -Interferón
gammaglobulina intralesional- etretinato – colchicina – tacrolimus –
tazaroteno – imiquimod – azatioprina - mofetilmicofelonato. Aunque hay
reportes de casos sobre todas estas opciones de tratamientos, no dejan de
ser casos anecdóticos, por lo que no hay insuficiente información para
opinar sobre estas opciones terapéuticas. (37)
Cirugía:
Se reserva en casos en que se presenten contracturas articulares o
acortamientos tendinosos.
Existen una serie de 16 pacientes de resoluciones de hemiatrofias faciales
con injertos y colgajos con resultados alentadores por un grupo de cirugía
plástica. Se requiere dos años de inactividad de la enfermedad previa al
procedimiento. (36)
Fisioterapia y rehabilitación:
Son opciones importantes en el tratamiento de secuelas.
SITUACIONES ESPECIALES:
Liquen escleroso y atrófico genital: El tratamiento de elección son
corticoides ultra potentes, en la mayoría de los trabajos se aplicó clobetasol
0,005% durante 12 a 24 semanas. La seguridad y eficacia del tratamiento
fue documentada para todas las edades en ambos sexos, incluyendo niños.
Aunque existe experiencia en el tratamiento con hormonas tópicas
(testosterona 2%) ningún trabajo lo mostró superior al clobetasol e
inclusive se encontró menos efecto que el placebo. (3)
Esclerodermia localizada en la infancia: Son también pocos trabajos
sobre tratamientos controlados en esclerodermia localizada infantil. Debe
tenerse siempre en cuenta que al igual que el adulto se trata en algunas
formas de una patología usualmente benigna y auto involutiva, que tiende a
desaparecer en forma espontánea. La terapéutica, en esos casos, debe ser
poco agresiva.
En cambio, hay acuerdo en que las formas panescleróticas, hemicorporales
y lineales profundas merecen un tratamiento precoz, agresivo y control
periódico, así como un estudio exhaustivo para descartar compromiso
extracutáneo.
Metotrexato:
Se utiliza exclusivamente en las formas que afectan zonas de articulaciones
ya que la fibrosis cutánea puede llevar a deformidades y atrofia y en la
forma panesclerosante de esclerodermia lineal. Debe indicarse precozmente
(12.5-25mg)(0.3-0.6mg/kg). (35)
Pude combinarse con corticoides orales o en pulsos, dependiendo de la
extensión y gravedad de las lesiones. La dosis del pulso de
metilprednisolona en niños es 30mg/kg.
Fototerapia: UVA1 NB de mediana potencia o PUVA después de los 12 años.
Esclerodermia Localizada
29
CONCLUSIONES TARATAMIENTO
En las formas localizadas leves de morfea el tratamiento puede ser desde la
observación hasta tratamiento tópico con corticoesteroides, calcipotriol y
combinaciones.
La mejor opción para la forma generalizada es actualmente la fototerapia,
con baño previo de psolareno o directamente UVA-1 en dosis bajas (2030J/cm2) que demostró una excelente respuesta sin ser menos exitosa que
dosis mayores.
La afectación cefálica de tipo lineal, o de miembros con afectación de
articulaciones y fascias, la profunda o la generalizada con compromiso
restrictivo torácico o con afectación extracutánea importante, exige
tratamiento inmunomodulador sistémico agresivo.
Como norma, más que el grado de afectación (medido en superficie
cutánea), un indicador de necesidad de tratamiento agresivo es la ubicación
de la enfermedad siendo la zona cefálica y miembros inferiores las que
merecen más atención.
Esclerodermia Localizada
30
CONSIDERACIONES-CONCLUSIÓN
En cuanto la etiología de la esclerodermia localizada, es desconocida y
continúa siendo una incógnita, con evidencias fuertes que apuntan a
factores auto-inmunitarios y otras circunstanciales con poco argumento
estadístico significativo.
Está claro que esta entidad, aunque emparentada con la esclerodermia
sistémica, sigue un curso muy diferente y se trata efectivamente de dos
entidades independientes.
La clasificación de Peterson (Clínica Mayo 1995) de la esclerodermia
localizada, es la que decidí utilizar por ser la más exhaustiva, tiene la
ventaja de que por abarcativa permite discernir 13 (trece) sub-variedades.
No obstante no en todos los trabajos posteriores, se tienen en cuenta todas
estas variedades (posiblemente por la imposibilidad de incluir un número
significativo de casos en cada una de ellas y poder sacar conclusiones).
La epidemiología de la esclerodermia localizada tiene en los últimos 5 años
dos estudios importantes (Zulian y Marzano et al) en base a los cuales
concluimos que la variedad en placa es mucho más frecuente en adultos y
la variedad lineal es una enfermedad de jóvenes diagnosticándose antes de
los 18 años en más del 65% de los casos. Es interesante también marcar
como en ambos trabajos (en el grupo Jóvenes), estos autores encontraron
hasta 15% de pacientes que presentaban combinación de variantes,
proponiendo incluirla como una nueva categoría.
En cuanto al laboratorio, la mayoría de las revisiones coinciden sobre la alta
frecuencia de auto-anticuerpos, lo que fortalece la hipótesis patogénica
autoinmune. Sobresalen los anticuerpos antinucleares (50%), antihistona y
anticardiolipina. Tal vez en un futuro los Ac. anti ADN de cadena simple
puedan ser utilizados como indicador de actividad.
El factor reumatoideo no es concluyente ya que los trabajos revisados
exponen información disímil.
De las interleuquinas elevadas (IL2-IL4-IL6), es interesante mencionar que
son las mismas sobre las que actúa el metotrexate, pensando en la
posibilidad de relacionar los hallazgos inmunológicos con la respuesta
terapéutica.
Todos estos elementos de laboratorio orientan a una activación inmunitaria,
indicando que la esclerodermia localizada pertenece al grupo de las
enfermedades autoinmunes órgano específicas cuyo blanco es la piel y
tejido celular subcutáneo. Pese a estos elementos aún estamos lejos de
hallar un marcador biológico en la EL.
Dentro de las limitaciones que presentan los trabajos prospectivos en la
evaluación de tratamientos, vale la pena remarcar la ausencia de un
método único de medición validado para evaluar el grado de afectación
cutánea que permitiría comparar las opciones terapéuticas de una manera
universal. Existen varios métodos posibles (Skin Score Modificado/ medición
por ecografía / escala análoga visual / escalas histopatológicas entre otros)
pero falta una unificación de criterios.
En cuanto al tratamiento, las formas leves, (morfea en placa) se pueden
tratar de manera tópica con corticoesteroides y calcipotriol.
El tratamiento inicial para las formas generalizadas parece ser la
fototerapia. Las formas graves más que relacionarse con la superficie
corporal tienen relación con la ubicación de la lesión (máxima atención a la
Esclerodermia Localizada
31
ubicación cefálica y de miembros, sobre todo si el paciente se encuentra en
etapa de crecimiento) y el compromiso extracutáneo, donde se utilizarán
inmunomodulares por vía sistémica. En estos casos se justifica el uso de
una terapéutica agresiva en función a lo invalidante de las consecuencias
atróficas, estéticas y funcionales de esta entidad.
Esclerodermia Localizada
32
BIBLIOGRAFÍA
(1) Tu J, Eisen A. Esclerodermia. En: Fitzpatrick TB, Eisen A, WolffK et al.
Dermatología en medicina general 5ta Edición 2001:2141-52.
(2) Sehgal M, Govind S, Ashok K. Localized scleroderma/morphea.
International Journal of Dermatology. 2002;41(8) 467-75.
(3) Röcken M, Ghoreschi K. Morfea y Liquen escleroso. En: Bolognia J,
Jorrizzo J, Rapini R. Dermatología. Elseiver 2004: 1503-17
(4) Gatti C. Esclerodermia localizada. En: Nudenberg B, Palatnik S,
Fernández Bussy R. Avances en Colagenopatías. 1996, 27-32.
(5) Consenso sobre esclerodermia. Sociedad Argentina de Dermatología.
2006.
(6) Sáenz-Anduaga
E, Sánchez-Saldaña L, Thomas-Gavelan E. Morfea
segmentaria con patrón de Blaschko. Dermatología Peruana 2006; Vol
16(2) 155.
(7) Sahin MT, Baris S, Karaman A. Parry-Romberg syndrome: a possible
association with borreliosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18(2):2047.
(8)
Zulian F, Athreya B, Laxer R. Juvenile localized scleroderma: clinical
and epidemiological features in 750 children. An international study.
Rheumatology (Oxford). 2006 May;45(5):614-20.
(9) Takehara K, Sato S. Localized scleroderma is an autoimmune disorder.
Rheumatology 2005;44:274-9.
(10) Sato S, Fujimoto M, Ihn H, Kikuchi K, Takehara K. Clinical
characteristics associated with antihistone antibodies in patients with
localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1994;31:567–71.
(11) Arnett FC, Tan FK, Uziel Y et al. Autoantibodies to the extracellular
matrix
microfibrillar
protein,
fibrillin
1,
in
patients
with
localized
scleroderma. Arthritis Rheum 1999;42:2656–9.
(12) El-Azhary R, Aponte C, Nelson A et al. Antihistone antibodies in linear
scleroderma
variants.
International
Journal
of
Dermatology
2006
;45(11)1296–99.
(13) Parodi A; Drosera M; Barbieri L; Rebora A. Antihistone antibodies in
scleroderma. Dermatology 1995; 191(1):16-8.
Esclerodermia Localizada
33
(14) Peterson L, Nelson A, Su W. Classification of morphea (localized
scleroderma). Mayo Clin Proc. 1995 Nov;70(11):1068-76.
(15) Peterson L, Nelson A, Su W, et al. The epidemiology of morphea
(localized scleroderma) in Olmsted County 1960-1993. J Rheumatol.
1997;24(1):73-80.
(16) Zulian F, Vallongo C, Woo P et al. Juvenile Scleroderma Working
Group of the Pediatric Rheumatology European Society (PRES). Localized
scleroderma in childhood is not just a skin disease. Arthritis Rheum.
2005;52(9):2873-81.
(17) Marzano A, Menni S, Parodi A et al. Localized scleroderma in adults
and children. Clinical and laboratory investigations on 239 cases. Eur J
Dermatol. 2003 Mar-Apr ;13(2):171-6.
(18) Ling T, Herrick A, Andrew S. Keloidal Scleroderma. Clinical Exper
Dematol 2003; 28:171-3.
(19) Trattner A, David M, Sandbank M. Bullous morphea: a distinct entity?
Am J Dermatopathol. 1994 Aug;16(4):414-7.
(20) Blaszczyk M, et al. Progressive facial hemiatrophy: CNS involvement
and relationship with scleroderma en coup de sabre. J Rheumatol.
2003;30:1997-2004.
(21) Stone J. Parry-Romberg syndrome: a global survey of 205 patients
using the Internet. Neurology. 2003;61(5):674-6.
(22) Nudenberg B. Esclerodermia en la infancia. En: Nudenberg B, Palatnik
S, Fernández Bussy R. Avances en Colagenopatías. 1996, 33-6.
(23) Diaz-Perez JL, Connolly SM, Winkelmann RK. Disabling pansclerotic
morphea of children. Arch Dermatol. 1980 Feb;116(2):169-73.
(24) Rodnan GP, Lipinski E, Luksick J. Skin thickness and collagen content
in progressive systemic sclerosis and localized scleroderma. Arthritis Rheum
1979;22:130–40.
(25) Seyger M, van den Hoogen F, de Boo T et al. Reliability of two
methods to assess morphea: skin scoring and the use of a durometer. J Am
Acad Dermatol. 1997 Nov;37(5 Pt 1):793-6.
(26) Thompson DM, Robinson TW, Lennard-Jones J. Alopecia areata,
vitiligo, scleroderma and ulcerative colitis. Proc R Soc Med 1974;67:1010–2.
Esclerodermia Localizada
34
(27) Harrington I, Dunsmore IR. An investigation into the incidence of
autoimmune disorders in patients with localized morphea. Br J Dermatol
1989;120:645–8.
(28)
Yamane
K,
Ihn
H,
Kuwana
M,
et
al.
Antibodies
to
Th/To
ribonucleoprotein in patients with localized scleroderma. Rheumatology
2001; 40(6): 683-6.
(29) Sapadin A, Fleischmajer R. Treatment of Scleroderma. Arch Dermatol.
2002; 138(1):99-105.
(30) Cunningham BB, Landells ID, Langman C et al. Topical calcipotriene
for morphea/linear scleroderma. J Am Acad Dermatol. 1998 Aug;39(2 Pt
1):211-5.
(31) Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, et al. Pulsed High-Dose
Corticosteroids Combined With Low-Dose Methotrexate in Severe Localized
Scleroderma. Arch Dermatol. 2005;141:847-852.
(32) Kreuter A, Hyun A, Stücker M et al. A randomized controlled study of
low-dose UVA1, medium-dose UVA1, and narrowband UVB phototherapy in
the treatment of localized scleroderma . Journal of the American Academy
of Dermatology 2006;54(3) 440-7.
(33) Karrer S, Abels C, Landthaler M, Szeimies RM. Topical photodynamic
therapy
for
localized
scleroderma.
Acta
Derm
Venereol.
2000
Jan-
Feb;80(1):26-7.1
(34) Seyger M, Van der Hoogen F, Boo T, Jong E. Low-dose methotrexate
in the treatment of widespread morphea. J Am Acad Dermatol. 1998;
39:220-225.
(35) Fitch P, Rettig P, Burnham J et al.. Treatment of pediatric localized
scleroderma with methotrexate. J Rheumatol. 2006;33(3):609-14.
(36) Longaker MT, Siebert JW. Microvascular free-flap correction of severe
hemifacial atrophy. Plast Reconstr Surg. 1995;96(4):800-9.
(37) Barrio V, Cunnigham B, Krafchik B et al. Interventions for morphea.
Cochrane Database of Systematics Reviews 2004(4).
Esclerodermia Localizada
35