OCW_Tema_6_03_doc

BLOQUE TEMÁTICO 6.- Inhibidores Enzimáticos de la Pared Celular
Síntesis química de Inhibidores enzimáticos de la Pared Celular
Daniel Collado Martín
Departamento de Química Orgánica
Facultad de Ciencias
Penicilinas
Las penicilinas son el grupo de antibióticos más usado en la
actualidad. Estas se obtienen mediante fuente natural y mediante
síntesis parciales.
Fermentación
Penicilinas
Síntesis parcial o semisíntesis
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Penicilinas
El intermedio en la síntesis de las penicilinas semisintéticas es el ácido
6-aminopenicilánico (6-APA) que puede obtenerse a partir de la
bencilpenicilina o penicilina G natural por hidrólisis enzimática o por
métodos químicos.
Protección ácido carboxílico
Los ésteres silílicos son estables en
condiciones no acuosas y se pueden
desproteger con alcohol a reflujo. A mayor
sustitución en el átomo de silicio mayor
estabilidad y por tanto hay que usar medio
ácido o básico suave para desprotección. Se
forman:
1.- Me3SiCl/pyr, CH2Cl2, 30º.
2.- MeC(OSiMe3)=NSiMe3, HBr, dioxano.
3.- (Me3Si)2NH, CH2Cl2, 30º
En las primeras condiciones se protegen
también alcoholes.
3
Activación de ácidos carboxílicos
La labilidad del sistema de β-lactama hace necesario el empleo de condiciones de acilación muy suaves. Así,
suelen emplearse directamente ácidos carboxílicos en presencia de agentes de acoplamiento (DCC o similares),
así como cloruros de ácidos, acilazidas o anhídridos en presencia de bases y a bajas temperaturas.
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Activación de ácidos carboxílicos
El empleo de reactivos de acoplamiento constituye la estrategia más usual para la formación de enlaces
peptídidos. La activación del ácido tiene lugar in situ por la formación de un intermedio activado por la reacción
entre el grupo carboxilo y el agente activante. La N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) es un compuesto orgánico
cuyo uso principal es la formación de enlaces amida por lo que se ha usado extensamente en la síntesis de
péptidos.
H2N
S
O
+
R1
OH
O
N
C
N
R1
N
HN
O
O
N
O
CO2H
H
N
R1
S
N
O
CO2H
O
C
N
N
H
H
diciclohexilurea
La DCC puede dar reacciones no
deseadas como reacciones de
acilación intramolecular para dar
una N-acil-N,N’-diciclohexilurea no
reactiva. Esto se evita añadiendo
en el medio de reacción 1hidroxibenzotriazol (HOBt) como
catalizador del proceso.
HO
N
N
N
O
R1
O
DCC
OH
R1
HN
O
O
N
R1
O
N N
N
O
C
N
N
H
H
diciclohexilurea
5
Activación de ácidos carboxílicos
Otros reactivos de acoplamiento que se usan habitualmente son el cabonildiimidazol,
N
O
N
N
CDI
O
R1
OH
O
O
O
R1
O
O
O
N
R1
N
N
N
N
O-
R1
N
N
y el reactivo de Belleau (1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2dihidroquinoleína, EEDQ). En ambos casos, tiene
lugar la activación del grupo carbonilo en el medio
de reacción.
Anhídrido mixto
6
Activación de ácidos carboxílicos
F
Otro método alternativo para la formación de
enlaces amidas consiste en el empleo de los
denominados ésteres activados. Dicha activación
se fundamenta en la presencia de un buen grupo
saliente capaz de estabilizar la carga negativa.
NO2
O
R1
O
O
R1
F
F
O
F
F
ésteres de p-nitrofenilo ésteres de pentafluorofenilo
(pNP)
(PFP)
La activación del grupo carboxilo puede llevarse también en forma de acilazidas, mediante alguno de los métodos clásicos.
Las acilazidas son relativamente
inestables y evolucionan fácilmente a
isocianatos
por
medio
de
la
transposición de Curtius, por lo que su
uso es escaso.
7
Penicilinas
Análisis retrosintético
Síntesis
8
Penicilinas
Análisis retrosintético
PG
NH2
H
N
O
NH
H
S
N
Cl
N
+
O
O
Síntesis
S
Cl
OEt
H2N
H
+
N
O
O
O
O
NH
H
O
O
Bacampicilina
GP
H
N
O
OH
PG: grupo protector
S
O
O
OH
O
O
OEt
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Cefalosporinas
De forma similar a las penicilinas donde el intermedio clave es el 6APA, el intermedio clave en la síntesis de cefalosporinas es el ácido 7aminocefalosporánico (7-ACA) que se obtiene industrialmente a partir
de la cefalosporina C. En este caso no ha encontrado todavía una vía
enzimática adecuada para realizar esta transformación a escala
industrial, por lo que se lleva a cabo por vía química.
O
H2N
H
N
S
N
HO2C
OAc
O
HO2C
O
S
N
OAc
O
CO2H
N
lactima
HCO2H
H
N
O
CO2H
cefalosporina C
HO2C
NOCl
N
N
S
N
H2O
OAc
O
CO2H
H2N
S
N
OAc
O
7-ACA
CO2H
El método químico se basa en la diazotación con cloruro de nitrosilo (ClNO) del grupo a-amino del resto
de α-aminoadipoilo de la cadena lateral de la cefalosporina C, seguido de desplazamiento intramolecular
de la sal de diazonio intermedia por parte del grupo amida para dar una lactima fácilmente hidrolizable.
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Otro método de síntesis de cefalosporinas es a partir de
penicilinas. El producto final es un ácido 7-amino-3desacetoxicefalosporánico (7-ADCA), importante intermedio en la
síntesis parcial de cefalosporinas. Inicialmente, la síntesis del 7ADCA se llevó a cabo por hidrogenación del ácido 7aminocefalosporánico (7-ACA), si bien con rendimientos
moderados.
Cefalosporinas
Métodos más modernos
implican una reacción de
transposición de Pummerer
modificada. La oxidación al
correpondiente sulfóxido y
posterior tratamiento con
HBr en caliente proporciona
el
esqueleto
de
cefalosporina. El curso de la
reacción necesita de la
protección
del
ácido
carboxílico
como
éster
silílico.
H
N
R
O
OSiMe3
H
S
H
N
R
H2O2
O
N
O
O
H
-
O
S+
R
NSiMe3
H
O
N
OS+
HBr
N
O
O
OH
H
N
O
OH
O
OSiMe3
H+
R
H
N
O
H
OH
S+
N
H
H
H
O
O
OSiMe3
R
H
N
H OH
S+
H
N
O
O
O
R
H
N
O
H
H
N
O
O
OSiMe3
S
1. PCl5 H2N
2. MeOH
3. H2O
H
OSiMe3
H
S
N
O
O
OH
7-ADCA
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Cefalosporinas
Análisis retrosintético
Síntesis
NH2
CO2Na
O
O
HN
CO2Me
OMe
CO2Na
NH2
H
N
1. ClCO2Et / NEt3
2. 7-ADCA
3. H3O+
O
O
cefalexina
S
N
CO2H
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Cefalosporinas
O
H
N
N
S
Análisis retrosintético
S
N
O
CO2H
cefaloridina
Síntesis
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Cefalosporinas
Análisis retrosintético
O GP
OH
H
N
O
O
cefamandol
Cl
S
N
S
CO2H
N
N
N N
O
H2N
+
S
N
HS
OAc
O
+
N
N
N N
CO2H
Síntesis
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La cefamida es un producto natural descubierto a partir de cultivos de
Streptomyces clavurlegus, estructuralmente está relacionado con las
cefalosporinas que posee un grupo metoxi en posición 7α lo que les
confiere una mayor resistencia a las β-lactamasas.
Cefamicinas
OH
tBu
H2N
S
N
La introducción del grupo
metoxilo,
aunque
aparentemente difícil, se
lleva a cabo eficientemente
por tratamiento a baja
temperatura
de
7-ACA
previamente
protegido
como éster.
OAc
Ph2CH-N2
H2N
S
O
CO2H
CO2CHPh2
tBu
tBu
HO
O
N
tBu
CHO
OAc
N
O
tBu
PbO
S
N
tBu
cara menos
impedida
H
N
OAc
MeOH
S
N
O
OAc
O
CO2CHPh2
CO2CHPh2
tBu
HO
tBu
ClMe3NCH2CONHNH2
N OMe S
N
OAc
O
CO2CHPh2
Reactivo Girard T
H2N OMe S
N
OAc
O
CO2CHPh2
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Cefamicinas
Esta reacción se puede llevar de manera
análoga con derivados 7-acilamino-3cefemo con tratamiento con hipoclorito de
terc-butilo seguido de metóxido de litio.
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Cefamicinas
Análisis retrosintético
Síntesis
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