insuficiencia suprarrenal en el paciente crítico

PROTOCOLO DE ACTUACIÓN ANTE
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO
I/ ALGORITMO DE DECISIONES
……………………………………………………pag 2
II/ CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
……………………………………………………pag 3
III/ OBJETIVOS DEL PROTOCOLO
……………………………………………………pag 4
IV/ DEFINICIÓN DE LOS CUADROS DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL………. ..pag 5 y 6
V/ JUSTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO
VI/ DIAGNOSTICO DE SOSPECHA
………………………………………….. pag 7-12
…………………………………………………….pag 13-14
VII/ DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO DE CONFIRMACIÓN
………………………..pag 15-20
VIII/ SEGUIMIENTO
……………………………………………………………………… pag 21-22
IX/ BIBLIOGRAFÍA
……………………………………………………………………….pag 23-24
1
I/ ALGORITMO DE DECISIONES
DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA CLÍNICO34
Situación clínica de shock hemodinámico (TAM <60 mmHg)
y
No respuesta a reposición hídrica (>1 L coloides u >3 L cristaloides en 4 hs)
o con necesidad de iniciar catecolaminas (NA>0’05 mcg/k/min o DA >5
mcg/k/min
o Dobutamina > 3 mcg/k/min )
+/DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA BIOQUÍMICO
-Hipoglucemia/hiponatremia/hiperkaliemia/hipercalcemia
-Neutropenia/eosinofilia
-Fiebre con hemocultivos (-)
SALVO CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (APARTADO II)
DIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓN BIOQUÍMICA
CORTISOLp basal al azar*
A los 5 minutos
TEST SYNACHTEN (250 mcg ACTH en bolo)
MUESTRA DE CORTISOL p A LOS 30’ *
NO RESULTADOS BIOQUÍMICOS
PERO
CLÍNICA SOSPECHOSA
CLÍNICAMENTE PERMITE ESPERAR
Cualquier valor de cortisol basal
y
diferencia entre el pico de cortisol a los
30’ y el cortisol basal
< 9 mcg/dl
(“NO RESPONDEDORES”)
HIDROCORTISONA 200 mg /24 hs iv IC28
-Hasta disminución de CAT (NA<0’05
mcg/k/min o
mcg/k/min )
>9 mcg/dl
(“RESPONDEDORES”)
DEFINICIONES ESPECIFICAS EN APARTADO III
DA <5 mcg/k/min o Dobutamina < 3
-Retirar antes si el diagnóstico bioquímico
indica “respondedor”
-Retirada en dosis decrecientes durante 4 días
*En GPC, en el desplegable de analíticas como
Cortisol (suero, sangre): cortisol basal al azar y a los 30’
2
II. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
1. Absolutos: Enfermos con enfermedad incurable terminal
2. Relativos: en caso de sospechar insuficiencia suprarrenal aguda causada por la
administración de etomidato y requerir suplementos corticoideos, se administrará
dexametasona iv en bolos de 4 mg/6 hs para no interferir en los resultados del
diagnóstico bioquímico que deberá realizarse 24 horas tras la administración del
citado fármaco.
3
III. OBJETIVOS DEL PROTOCOLO
1.- Valorar el estado de la glándula suprarrenal en pacientes en estado séptico
inflamatorio.
2.- Diagnosticar la existencia de disfunción suprarrenal absoluta o relativa
3.- Valorar la necesidad de soporte inotrópico previo y durante el tratamiento con
corticoides
4
IV. DEFINICIÓN DE LOS CUADROS DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
Los resultados obtenidos tras la realización del nivel basal de cortisol y del test corto de
ACTH con 250 mcg definen, en el paciente crítico, varias situaciones ( de origen cada una de
ellas, primario o secundario):
a.- Hipocortisolemia: en vista del amplio rango de valores observado en los diferentes
estudios, lo definiremos para nuestro protocolo siguiendo las directrices de la última revisión
sobre el tema publicado en el N E J M en Febr 2003 1, esto es, como valores inferiores a 15
mcg /dl en una muestra sanguínea elegida al azar.
b.- Insuficiencia suprarrenal absoluta: Nosotros, definiremos ISR absoluta siguiendo
las directrices de la revisión de Cooper en NEJM 2003 1, es decir,
-
cortisol basal al azar inferior a 5 mcg/dl: no necesita test dinámicos
para su confirmación aunque en nuestro protocolo confirmaremos , en
todos los pacientes, el diagnóstico con el test dinámico.
-
o cortisol basal al azar inferior a 15 mcg/dl y una diferencia inferior
a 9 mcg/dl entre el valor basal de cortisol y el valor de la elevación
en el pico de cortisol plasmático a los 60’ tras la estimulación con
250 mcg de ACTH.
c.- Insuficiencia suprarrenal relativa: se define como valores de cortisol basal entre
15-40 mcg/dl pero un valor inferior a 9 mcg/dl en la diferencia entre el cortisol basal y el cortisol
tras la estimulación con ACTH. Dentro de ella, algunos autores definen un cuadro conocido
como “déficit transitorio de ACTH en el paciente crítico” 2 que se trata de una IA secundaria
en el periodo postquirúrgico caracterizada por una respuesta normal al test de ACTH pero con
respuesta positiva en cuanto a la restauración de la estabilidad hemodinámica con tto
corticoideo.
d.- Insuficiencia suprarenal oculta: se define con valores normales de cortisol basal y
una diferencia <9 mcg/dl entre el valor del cortisol basal y el pico máximo a los 30’ o 60’ de
recibir 250 mcg de ACTH3.
5
En el protocolo de la Unidad llamaremos "respondedores" a todos aquellos individuos
que respondan, en el test de ACTH, con una elevación superior a 9 mcg/dl y "no
respondedores" a los que la diferencia sea inferior a 9 mcg/dl
Posteriormente, una vez estabilizado el enfermo, disponemos de varios test para valorar el
origen de la insuficiencia ya que el diagnóstico de localización es crítico no sólo por la
posibilidad de precisar cirugía u otra terapia específica de la patología de base sino por
localizar también el defecto hormonal a fin de confirmar la necesidad de sustitución con
mineralocorticoides ( caso de insuficiencia primaria) o no ( ISR secundaria).
6
V. JUSTIFICACIÓN DEL PROTOCOLO
Existen dos razones fundamentales para desarrollar este protocolo:
En primer lugar, el hecho de que la incidencia de desarrollar hipofunción adrenal en el
paciente crítico pueda ser altísima según se desprende de la bibliografía aunque el rango de
incidencia en el paciente crítico es tan amplio como del 0% al 41% según la subpoblación
estudiada4.
Las razones para este amplio rango de incidencia, incluyen:
-
falta de estandarización en el diseño de los estudios, principalmente en la
definición de los subgrupos de pacientes estudiados
-
métodos diferentes usados para el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical (
concentración basal plasmática de cortisol, diferentes test ACTH o ambos) así
como el momento en el que se realicen estas determinaciones.
-
uso de valores normales de cortisol en pacientes sanos para detectar insuficiencia
en el paciente crítico. Como queda recogido en múltiples estudios, no es
infrecuente valores altos de cortisol plasmático en pacientes con infecciones
bacterianas, shock séptico y otros procesos agudos médicos o quirúrgicos aunque
el rango observado varía de unos grupos a otros hasta en 20 veces ( desde valores
similares a los de controles sanos hasta valores altísimos) con lo que ello implica
de dificultad para estandarizar el rango normal de cortisol plasmático en el paciente
crítico (todavía no definido)4. Este amplio rango en el cortisol medido puede tener
varias explicaciones:
-
disrupción del ritmo circadiano de cortisol en pacientes severamente estresados
-
reducción de la vida media de cortisol
-
deplección de la globulina fijadora de cortisol tanto en enfermos sépticos como en
urémicos (no se sabe por qué causa)4-6, con lo que hay más cortisol libre activo.
-
alteracíón del eje HPT-HPF- adrenal.
-
disminución de la tasa de extracción de cortisol plasmático
-
reducida degradación hepática (enfermos hepáticos)
7
La segunda razón para iniciar este protocolo es que, como todos sabemos, el paciente
crítico lo es porque, sometido a ciertos estímulos intensos, sean los que sean ( infecciones,
hipotensión, cirugía…) es incapaz de reanudar correctamente, al menos de forma temporal,
algunas de sus funciones vitales. Para resolver este conflicto, el organismo pone en marcha
una cascada de cambios endocrinos, inmunológicos y hematológicos que se conoce como
“respuesta ante el stress”7 entre los que destacan por tener una papel vital para el enfermo, el
correcto funcionamiento del eje HPT-HPF-adrenal capaz de poner en marcha la activación
hipotalámica del sistema nervioso simpático, ciertos cambios hematológicos e inmunológicos
con liberación de reactantes de fase aguda y la famosa respuesta endocrina ante el stress
caracterizada por aumento de la secreción de hormonas pituitarias y activación del sistema
nervioso simpático.
En condiciones basales sin stress, el HPT secreta CRH (hormona reguladora de
corticotropina) y Arginina- vasopresina, potentes estimulantes de la secreción de corticotropina
(ACTH) por parte de la pituitaria.
El HPT está sometido a acciones reguladoras de su secreción tales como el feed back
negativo de los gluco y mineralocorticoides circulantes por una parte y, por otra, influencias
reguladoras de otras zonas del cerebro, especialmente el sistema límbico 8.
Este ACTH actúa sobre las glándulas SR, estimulando la producción5 de
glucocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona), andrógenos y catecolaminas
(fundamentalmente epinefrina, sintetizada en la médula adrenal gracias al cortisol).
¿Qué ocurre en el paciente crítico?
Varios estudios en pacientes críticos así como otros in vitro sugieren que mediadores
circulantes pueden reducir la capacidad de las células adrenocorticales para responder a ACTH
aumentada durante el stress9.
Infección e inflamación sistémica son las causas más comunes de ISR primaria
en el ámbito de cuidados críticos. Entre las infecciones, el HIV (bien por afectación directa
adrenal o por infecciones oportunistas) es el paciente más comunmente afectado con una
incidencia de ISR de hasta el 33% en UCI. Otras infecciones frecuentes son tuberculosis,
8
meningococemia, citomegalovirus, infecciones fúngicas y sepsis por gramnegativos. Cualquiera
de ellas pueden dar ISR primaria o secundaria carácterísticamente reversible con tto 9.
Durante estados de sepsis29-32, los linfocitos activados producen liberación de
citokinas y péptidos inflamatorios tales como fragmentos de ACTH y corticostatina ( un péptido
con actividad inhibidora de ACTH que aparece aumentado hasta 20 veces en animales
infectados pero no tras hemorragia ) que aparecen en cualquiera de estos enfermos 4,9 y que
suprimirían el eje H-P-adrenal uniéndose a los receptores adrenales de ACTH y, por tanto,
disminuyendo la capacidad de respuesta ante el ACTH endógeno. Endotoxemia y sepsis, por
otra parte, estimulan la producción de IL-1, IL-6 y FNT-  por los neutrófilos y células
mononucleares. Los dos primeros son estimuladores del HPT ( aumentando CRH) y pueden
ser, en parte, responsables del aumento de cortisol en situaciones de stress. IL-1, además,
también puede estimular directamente las gálndulas adrenales10. En los enfermos con ISR,
tanto niveles de IL-6 como los de ACTH son inferiores a lo esperado, lo que se sugiere que una
insuficiente capacidad de respuesta ante IL-6 sea responsable de insuficiente función del eje,
por infraestimulación, en algunos pacientes críticos 4,9. El FNT-  altera la liberación de ACTH
por la CRH inhibiendo, por una parte, la secreción pituitaria de ACTH, y por otra, la secreción
adrenal de cortisol mediada por ACTH y angiotensina II en glándula adrenal , ( junto con la
corticostatina). De hecho, hay estudios que demuestran una recuperación de la respuesta a
ACTH en la fase de recuperación de la sepsis9.
La sepsis también altera las acciones intracelulares del cortisol con reducción de las
enzimas de gluconeogénsesis a pesar de valores altos de glucocorticoide circulante, reducción
en la captación hepática de cortisol y menor afinidad de los receptores periféricos 9. Todos los
efectos negativos de los bajos niveles de corticoides durante la sepsis son, además, agravados
por el factor inhibidor de las proteínas proinflamatorias de macrófagos (MIF), el cual es liberado
por los bajo niveles de corticoides circulantes y actúa contrarestando la inhibición inducida por
los corticoides sobre la síntesis de citokinas proinflamatorias (osea, aumenta la liberación de
éstas con lo que aumenta la inflamación y el círculo vicioso) 11.
Otros factores concurrentes frecuentemente en el enfermo séptico y que, en estos
pacientes, incrementan la posibilidad de sufrir una crisis adrenal son alteraciones
hemorrágicas, terapia anticoagulante concomitante, aparición de púrpura fulminans, lesiones
9
térmicas, administración de ketoconazol o etomidato, terapia previa con glucocorticoides y, por
supuesto, en caso de necesidad de cirugía, el periodo postoperatorio12.
En el paciente postquirúrgico ( el otro gran grupo de pacientes estudiados a lo largo
de estos últimos 30 años), concurren otra serie de factores diferentes que le hacen
particularmente susceptible de sufrir insuficiencia adrenal, como son el proceso patológico
inicial que le lleva a cirugía, el procedimiento quirúrgico por sí mismo y la adaptación
postoperatoria de la homeostasis. Además, según se desprende de varios estudios, la edad
juega un papel importante en este subgrupo de pacientes críticos resultando más susceptibles
aquellos mayores a 55 años2. El proceso quirúrgico, por sí mismo, activa la liberación de
citoquinas (IL e interferon) por parte de leucocitos, fibroblastos y células endoteliales como una
respuesta precoz a la lesión tisular, jugando papel fundamental en la inmunidad e inflamación
produciendo sus efectos mediante la influencia que ejercen sobre la síntesis proteica de
múltiples células, tanto localmente ( en zona de trauma quirúrgico) como de forma sistémica.
Las citoquinas principales tras cirugía mayor son IL-1y FNT- alfa ( liberadas en primer lugar por
macrófangos y monocitos en lso tejidos dañados) y éstas estimulan la liberación de IL-6 (
responsable de los efectos sistémicos conocidos como respuesta de fase aguda con los rasgos
característicos de esta fase [fiebre, granulocitosis, producción de proteinas de fase aguda por
el hígado que son inflamatorias y antiproteasa localmente tales como CRP, fibrinógeno, alfa 2
macroglubulina, cambios en concentración de proteinas de transporte ( aumento
ceruloplasmina y disminución de transferrina, alb y alfa2 macroglob) y cambios en
concentración sérica de cationes divalentes ( aumenta cobre y disminuye zinc y hierro)] 7 así
como el inicio de la respuesta ante el stress en cirugía mayor 2,7.
En los 30-60 minutos del comienzo de la cirugía, la concentración de IL6 aumenta, siendo
significativo tras 2-4 hs y en unas cantidades y duración que reflejan directamente la calidad del
daño tisular. Tras procedimientos mayores (cirugía colorectal, vascular mayor…) la
concentración IL.6 es máxima a las 24 hs y permanece elevada hasta 48-72 hs después7.
Incluso aunque no se desarrolle una disfunción adrenal como tal, se ha descrito una forma de
IA secundaria en el periodo postquirúrgico o “deficiencia transitoria de ACTH” caracterizada
por una respuesta normal al test de ACTH pero con respuesta positiva en cuanto a la
restauración de la estabilidad hemodinámica con tto corticoideo. El mecanismo de este
10
síndrome es complejo, con base en la respuesta inflamatoria sistémica que acompaña
frecuentemente al periodo postoperatorio y que se caracteriza por liberación de citokinas tales
como el FNT-  que, como ya hemos visto, inhibe secreción ACTH y cortisol. Ya que la
respuesta inflamatoria postoperatoria es frecuentemente transitoria, la ISR derivada de ella
también lo es frecuentemente2. El hecho de que este grupo de enfermos respondan
favorablemente al tto corticoideo restaurando la estabilidad HD a pesar de tener niveles
normales de cortisol basal puede explicarse por el hallazgo de cambios en la concentración de
globulina fijadora de cortisol y de albúmina ( por cambios endógenos o exógenos hormonales,
disfunción hepática o cambios en el volumen de distribución tras resucitación con
fluidoterapia) que frecuentemente se ven en el postoperatorio. Además una alteración en la
interacción entre CAT, receptores adrenérgicos y corticoides puede llevar a una hiporespuesta
de los receptores  y  adrenérgicos con el consecuente cuadro clínico típico de estos
enfermos de hiporespuesta vascular y depresión miocárdica con necesidades altas de
vasopresores y que responde típicamente a dosis fisiológicas de hidrocortisona 2.
Algunos estudios han intentado esclarecer la influencia de la anestesia sobre la respuesta al
stress. En cirugía general, han sido implicados la morfina inhibiendo HPT (1959), altas dosis de
fentanilo, sufentanilo y alfentanilo en cirugía cardiaca (1989) y abdominal baja (1978 y 87)
suprimen secreción pituitaria, el etomidato parece que inhibe secreción adrenal de aldosterona
y cortisol tanto en infusión continua como en bolo (1983, 1999) y la clonidina bloquea la
respuesta al stress mediada por el sistema nervioso simpático (1993). La anestesia epidural
extensa (T4-S5) bloquea tanto la respuesta adrenocortical como glicémica aunque no si el
bloqueo es menor7.
Otras causas menos frecuentes de ISR en el paciente crítico que se manifiestan de
forma aguda son8,9 :
A/
ISR primaria ( por afectación adrenal):
Hemorragia, necrosis o trombosis masiva (>90%) adrenal (Sdr Waterhouse
Friederichsen) secundarias a sepsis meningocócica ( Neisseria menigítidis es el ppal
factor etiológico), coagulopatía , terapia con warfarina o en el síndrome antifosfolipídico.
También visto tras cirugía mayor o shock hipovolémico con /sin diatesis hemorrágica10.
El mecanismo de la ISR secundario a hemorragia ha sido investigado en modelos
11
experimentales en ratas 13 y implican al hígado como órgano inical en el desarrollo de la
ISR ya que es un déficit en la actividad de 11 beta-dehydrogenasa hepática lo que
conduciría a alto nivel circulante de corticosterona lo que, negativamente, regularía la
liberación de corticosterona y, por tanto, la actividad adrenal. Otros estudios apuntan a
que el síndrome sea la manifestación local de una activación de la coagulación,
inhibición de la fibrinolisis y daño endotelial mediado todo ello por las citokinas
liberadas por el stress10.

Menos frecuentemente, el uso de ciertas drogas pueden provocar ISR,
siendo las más frecuentes el ketoconazol y etomidato14 en el ámbito
intensivo. Recientemente, se ha descrito posible asociación entre el uso de
altas dosis de fluconazol y la insuficiencia suprarrenal en el paciente
crítico33.
B/
ISR secundaria ( por afectación HPT o pituitaria)

La causa más frecuente en el area de críticos es el uso previo de
corticoides a altas dosis y/o durante largo tiempo. La disfunción adrenal es
tanto dosis como tiempo dependiente de modo que la recuperación de la
glándula puede tardar incluso 9 a 12 meses tras la administración crónica
con glucocorticoides. La clínica puede ser abrupta o insidiosa pero es una
causa probable en todo aquel paciente que estuviese tomando corticoides
el año previo al ingreso en la Unidad.

Otras causas menos comunes son:
-- Sdr Sheehan ( necrosis pituitaria postparto)15,16.
-- Necrosis o hemorragia en el seno de macroadenoma pituitario
-- Traumatismo craneoencefálico con lesión pituitaria
-- Cirugía del síndrome de Cushing ( suele ocasionar ISR transitoria)
12
VI. DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO
El diagnóstico mediante sospecha clínica, por tanto, será lo primero a realizar y, en
el caso de ISR aguda incluso el único por el que nos podamos guiar para instaurar un
tratamiento antes de disponer de confirmación bioquímica17 ya que no son pocos los autores
que señalan la importancia de una administración precoz de corticoides exógenos para lograr
supervivencia de estos pacientes5,17-19.
La ISR aguda se presenta con una serie de signos y síntomas no específicos, con lo
que se necesita un alto grado de sospecha para su correcta identificación 19. Clásicamente se
hablaba de “la tetralogía addisoniana” 17 caracterizada por anorexia, debilidad, hipotensión y
disminución de peso pero, fundamentalmente, lo que va a fundamentar nuestras sospechas va
a ser8,17-19 una desproporción entre la enfermedad de base o la cirugía sufrida y el gran estado
de prostación del enfermo, presentándose la mayoría de las veces con el cuadro
hemodinámico característico del shock: gasto cardiaco elevado asociado a resistencias
sistémicas extremadamente bajas e hipotensión con necesidad de altas dosis de
catecolaminas exógenas y una pobre respuesta a la resucitación hídrica. Todo ello
acompañado de cambios anodinos en el estado mental que puede variar desde debilidad y
letargia hasta delirio, agitación e incluso coma y alteraciones gastrointestinales que incluyen
dolor abdominal ( en el caso de trombosis o hemorragia adrenal), anorexia, nauseas, vómitos y
diarrea.
En el diagnóstico de laboratorio son típicas la hipoglucemia, hiponatremia ( si <120
causará problemas mentales8 , hiperkalemia, hipercalcemia, neutoprenia y eosinofilia aunque
ninguno de estos datos por sí mismo tienen un valor predictivo así como su no aparición no
excluye el diagnóstico de ISR 19. De entre estas alteraciones quizá las más infrecuentes en el
ámbito de los cuidados intensivos son la hipoglucemia y eosinofilia y nos deben alertar a la
sospecha de ISR. Otras alteraciones iónicas están enmascaradas por el reemplazo hídrico
como la hiponatremia y otras, como la fiebre de hasta 39º C con hemocultivos y cultivos de
13
otros focos negativos no son infrecuentes. Aunque son relativamente frecuentes la elevación
de la tirotropina, también se han descrito cuadros más raros de hiperprolactinemia e
hipotiroidismo19 .
Por otra parte, una vez sospechada la ISR, la aparición de hiperkaliemia debe dirigir
nuestro diagnóstico hacia una ISR primaria.
En cualquier caso, ante una cuadro de las características hemodinámicas descritas, es
obligado realizar un diagnóstico diferencial con los cuadros de sepsis, shock neurogénico,
sobredosis de drogas vasodilatadoras, shunt arteriovenoso, anemia severa, tirotoxicosis,
beriberi, embarazo e insuficiencia adrenal19.
14
VII. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO DE CONFIRMACIÓN DE LA INSUFICIENCIA
SUPRARRENAL
En pacientes con un eje H-P-adrenal normal, la función de éste aumenta con la
consistente elevación de cortisol circulante durante periodos de stress. El cortisol sérico total
bajo estas circunstancias puede aumentar entre 2 y 10 veces el valor superior normal y hay
una pérdida de la variación diurna fisiológica. Estos niveles altos se suelen mantener durante 4
a 5 días y luego volver a la normalidad salvo desarrollo de complicaciones 19. El fallo para
alcanzar esos niveles de hipersecreción es conocido como ISR 2 . El problema es definir
los límites de normalidad en el rango de cortisol plasmático en un paciente con
hiperestimulación adrenal por su situación crítica y, más dificil aún, definir si los niveles
encontrados aunque sean altos o bajos son funcionalmente correctos.
La evaluación bioquímica se basa en tres importantes principios de la fisiología del eje
HPA 20 :
1. El cortisol ejerce una feedback inhibitorio sobre el HPT e hipófisis
2. La glándula adrenal depende del ACTH como hormona trópica por lo que un déficit
de ACTH provoca una incapacidad reversible para secretar cortisol
3. EL eje HPA puede ser activado por estímulos farmacológicos y fisiológicos que,
además, provocan una pérdida del ritmo diurno fisiológico en la producción de
cortisol.
Hay numerosos test, tanto estáticos como dinámicos, para valorar la función del eje
HPA. El criterio para utilizar uno u otro será la situación del enfermo y el objetivo de nuestro
estudio. En el paciente agudamente crítico en el que queremos establecer el diagnóstico de
ISR, se han barajado en la literatura varios test:
1.- Muestra de cortisol plasmático al azar: se saca una muestra de forma urgente
para analizar el cortisol sérico para más tarde realizar el test estimulación y valorar la
localización del defecto.
15
En el GPC, esta prueba viene definida en el desplegable de analíticas como “cortisol
(suero, sangre). No es una prueba urgente pero se puede hablar con laboratorio en el momento
de pedirla para que envíe los resultados con la mayor rapidez posible.
En enfermos bajo estrés severo, el eje HPA está máximamente activado, por tanto el
rango de cortisol adecuado en estos enfermos está continuamente a debate. Parece, no
obstante adecuado si  18 mcg/dl e inadecuado si <5 mcg/dl aunque esto último no está tan
claro. Valores <15 hacen sospechar ISR y obligan a terapia glucocorticoidea.
En la persona sana, los niveles de cortisol normales a las 8ª.m. varían entre 165-500 nmol/l
(6-18 mcg/dl). Valores <85 nmol/l ((3 mcg/dl) indican ISR (27). En el paciente crítico, varios
estudios han intentado definir el nivel crítico de cortisol plasmático necesario para hacer frente
al periodo de stress.

-Sibbald et al (Ann Surg 1977;186:29-33) en 22 pacientes sépticos lo definió en 520 nmol/l
(19 mcg/dl)

Chernow et al (Crit Care Endocrinol 1989; 736-766 definió el nivel mínimo en críticos en 20
mcg/dl ( 560 nmol/l)

Lindholm et al (J Clin Endocrinol Metab 1978;47:272-274) definió como aceptable un
cortisol plasmático >500 nmol/l (18 mcg/dl) tras test ACTH 250 o tras test de hipoglucemia
con insulina, con buena correlación entre ambos test.

Moran JL et al (Inten Care Med 1994;20:489-95)6 (basado en los estudios descritos,
desarrolló estudio retrospectivo en 68 pacientes (4’5 años) con shock séptico a los que se
le midieron cortisol basal y/o test ACTH corto a su ingreso en UCI o durante el desarrollo
del shock. Definió como nivel mínimo de cortisol el de 500 nmol/l (18 mcg/dl), y encontró
hasta 32% pacientes con hipocortisolemia aunque no todos ellos se caracterizaban por
falta o reducida respuesta ante el test ACTH corto, siendo los hiporespondedores y no los
que tenían hipocortisolemia, los que se relacionaban con peor pronóstico. Además, el nivel
de cortisol plasmático no se relacionaba con las variables hemodinámicas recogidas (PAM,
RAP, PAOP, PAPM, CO, SVR, LVSWI, gaseometría y medidas de sangre venosa mixta)
incluso en rango tan variable como 200- 1200 nmol/l ( 8- 40 mcg/dl).

Grinspoon SK and Biller BM en una revisión sobre el tema realizada en 1994 aseguraban
que, tras una determinación al azar de cortisol, unos niveles < 5 mcg/dl (139 nmol/l)
16
durante stress severo eran evidencia definitiva de insuficiencia adrenal. Si los niveles eran
inferiores a 13 mcg/dl ( 338 nmol/L) era presumtivo de insuficiencia y se recomendaba la
terapia glucocorticoidea para reducir el potencial de mortalidad. Con niveles sobre 13 pero
inferiores a 18 mcg/dl ( 468) el diagnóstico era indeterminado y eran necesarios más test
para valorar la terapia glucocorticoidea 20.
El principal problema, por otra parte, es identificar no sólo a aquellos enfermos con
cortisol bajo para su estado crítico sino valorar la necesidad de tratamiento o no y en qué
subgrupo de estos enfermos6,20. Niveles moderadamente bajos de cortisol (140 nmol/l ;
5mcg/dl) pueden no tener efectos adversos y, simplemente, significar un hipoadrenalismo
químico pero no funcional, pero niveles severamente bajos ( <50 nmol/l; <2 mcg/dl) como
en hemorragia masiva adrenal bilateral son indicativos de hipoadrenalismo funcional que es
lo importante 6.
Por otra parte, ultimamente está en cuestión la validez de una única determinación de
cortisol en paciente severamente enfermo ya que esta medida puede depender de la
secreción puntual, el aclaramiento, el nivel de proteína fijadora y el momento del día en que
realicemos la extracción. Los sujetos normales secretan ACTH en forma de 7-13 bolos,
dentro de un ritmo circadiano de 24 hs y los valores medios horarios de cortisol pueden
tener un rango normal de entre 62-189 nmol/l ( 2- 7 mcg/l). Hay una pérdida del ritmo
diurno en el paciente crítico con un rango muy amplio de valores demostrado en varios
estudios6. Además hay que tener en cuenta que la determinación puede estar alterada por
la administración conjunta de hidrocortisona, metilprednisolona y prednisona que deben ser
evitados en las 24 hs previas a la medida. La dexametasona, en cambio, no altera las
medidas de cortisol20.
Por todo lo explicado, tras la extracción de la muestra sanguínea muchos
autores recomiendan la terapia glucocorticoidea sin retrasos sobre todo cuando la
clínica es comprometida20-25 , eligiendo unos como esteroide la dexametasona20,21 ya que
no altera las medidas de cortisol y se puede realizar posteriormente test de estimulación
tales como el test corto de ACTH, ITT o metirapona tras estabilizar al enfermo 20. En caso
17
de tener realizado el diagnóstico bioquímico, la mayoría de los autores eligen
hidrocortisona con o sin fluodocortisona.

2. Test corto de ACTH (250 mcg): La base racional para usar la estimulación con ACTH
para valorar indirectamente la función del eje HPA es la evidencia de que la deficiencia
crónica de ACTH conlleva la atrofia adrenocortical con hiporespuesta a la estimulación con
ACTH. Por tanto, una respuesta normal en la secreción de cortisol ante este estímulo
implica una capacidad secretora normal de ACTH26.
El método es el siguiente: se extraen muestras de cortisol p en los momentos 0, 30' y 60'
tras el bolo iv o im de 250 mcg ACTH ( 145 [micro sig] g/ m2 , máximo 250 [micro sig] g/ m2 en
niños) 27. En el laboratorio de la FHA, cuando pedimos esta prueba desde la Reanimación, el
valor del cortisol que nos mandan es el obtenido a los 30minutos de la estimulación.
En el GPC, este test se encuentra definido en el desplegable de analíticas como “P.
Dinámicas para Synacthen”. No es una prueba urgente pero se puede hablar con laboratorio en
el momento de pedirla para que envíe los resultados con la mayor rapidez posible,
Este test mide directamente sólo la integridad funcional de las glándulas adrenales pero, ya
que éstas dependen del efecto trófico de ACTH endógeno, valora indirectamente la función
HPT e HPF ya que si la producción de ACTH endógeno está alterada, las glándulas pierden la
capacidad de responder a la estimulación exógena ( por hipotrofismo).
Los dos aspectos controvertidos de este test son : la elección del mejor criterio para
valorarlo ( esto es, el pico de incremento o valor absoluto del incremento) y la definición del
adecuado nivel de respuesta de cortisol. En cuanto al primer aspecto, el incremento absoluto
ha sido y es utilizado en varios estudios para valorar la correcta respuesta aunque en la
revisión realizada por Grinspoon SK en 1994 aseguran que es menos sensible que el pico de
incremento ya que el primero está afectado por la hora del día, al ser inversamente
proporcional al valor de cortisol basal con lo que será menor durante la mañana ya que en ese
momento el cortisol basal está más alto. Hay estudios que demuestran incrementos de sólo 7
mcg/dl en controles normales. Por lo tanto, según algunos estudios parece más útil medir el
valor del pico de cortisol. Serán clasificadas de normales, respuestas de cortisol superiores a
18 mcg/dl (500 nmol/L ) en cualquier muestra del test (0,30 y 60') según algunos estudios20,22,26
18
o superiores a 20 mcg/dl (560 nmol/L) según otros22 . Valores entre 13 y 17 cmg/dl son
indeterminadas y obligan a repetir el test al menos una vez. La decisión de reemplazo
glucocorticoideo dependerá del nivel de sospecha clínica de insuficiencia adrenal20.
El mayor defecto que presenta el test es su falta de agudeza a la hora de valorar el eje
cuando la insuficiencia HPA es de reciente comienzo. Existe un periodo ventana bien
reconocido en la literatura de varias semanas tras el comienzo de la insuficiencia en las que la
atrofia adrenal no es efectiva todavía y son capaces de responder al estímulo exógeno, con lo
que los resultados del test son malinterpretados como "normalidad del eje". Cuando realizamos
test que miden directamente el eje HPA como la respuesta hipoglucémica a insulina (ITT), éste
será anormal en muchos casos. El caso más común es el postoperatorio de cirugía adrenal, en
donde es necesario realizar una medida de cortisol matutina, ITT o test metyrapona. Tras un
mes ( incluso 3 meses en algunos casos), el test de elección será el test corto ACTH 20. Otro
subgrupo de pacientes que pueden beneficiarse de este test son aquellos bajo terapia crónica
con corticoides en los que pretendemos conocer si soportarán o no el stress quirúrgico. Por los
estudios realizados, el test ACTH se correlaciona mejor con la respuesta posible intraoperatoria
que los ITT o metyrapona test, en estos pacientes20. En cualquier caso, la utilidad del test
ACTH corto ha sido suficientemente demostrada comparándolo con otros test dinámicos tares
como ITT o test metyrapona y se señala como el ideal para valorar indirectamente la reserva
de secreción aguda del eje adrenal, salvo en aquellos enfermos con insuficiencia adrenal de
reciente comienzo en donde se encuentran demasiados falsos positivos 20 ya que no es
indicativo de que esa reserva "adecuada" lo sea ante el stress al que es sometido en ese
momento22. Es el método indicado (por su facilidad para realizarse, por su rapidez y buena
tolerancia y por pooderse hacer de forma ambulatoria) ante un paciente con sospecha de
isuficiencia adrenal primaria ( en quienes, por otra parte, una medición de cortisol y ACTH
basal también levaría al diganóstico) e incluso para diagnóstico de ISR secundaria de varias
semanas de duración en quienes se ha producido ya atrofia de adrenales 23. Sin embargo, en
ISR secundarias, un resultado normal en este test no necesariamente implica normalidad del
eje HPA23. A pesar de su popularidad y su aparente buena correlación con los test ITT y
metirapona incluso en largas series, cuando se evalúan algunas de estas respuestas tomadas
como normales en el estudio de Lindholm J et al (Clin Endrcorin 1987) 26 hay discrepancias
19
reales en una gran proporción de pacientes. De hecho, se encuentran hasta 30% de falsos
positivos al revisar la literatura, en el caso de pacientes con ISR secundaria26. Otros estudios
actuales23 demuestran lo mismo.
Además de la incapacidad para valorar hipofunción reciente
20,
el test tiene otra
desventaja que hacen dudar de su capacidad para valorar la normalidad del eje cuando un
enfermo es sometido a un stress severo y es que la respuesta "normal" ante el estímulo
suprafisiológico de 250 mcg ACTH medida a los 60' o incluso a los 120', no excluye el que más
tarde sea deficiente ante el stress, situación que requiere un continuo nivel alto de cortisol para
que sea adecuada y, si no, conlleva alta mortalidad22. Han sido varios los enfermos que a pesar
de valores normales de cortisol ante 250 ACTH, han manifestado respuestas subnormales a
los test de ITT o de metirapona y en quienes la no instauración de tto corticoideo ante un stress
hubiese conllevado una evolución fatal 22,26.Tomando de forma conjunta los datos de la
literatura, el test ACTH standard resulta en una tasa de falsos positivos de hasta el 30% en
caso de ISR secundaria26.
20
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