manifestaciones neurológicas en niños hospitalizados por varicela

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS EN NIÑOS HOSPITALIZADOS POR VARICELA
ANTES Y DESPUÉS DEL INICIO DE LA VACUNACIÓN MASIVA A NIÑOS DE 1 AÑO DE
EDAD.
A. Cerisola, C. Romero, P. Dall’Orso, J. Quian, A. Delfino.
Cátedra de Neuropediatría - Clínicas Pediátricas. Facultad de Medicina - Centro Hospitalario Pereira
Rossell. Montevideo, Uruguay.
Introducción. La varicela es una enfermedad infecciosa, altamente contagiosa, causada por la infección
primaria por el virus varicela-zoster (herpes virus humano tipo 3). Se trasmite por contacto directo o por
vía respiratoria, y se manifiesta por una erupción generalizada, pruriginosa que se caracteriza por la
aparición sucesiva de brotes de maculopápulas y vesículas típicas, que fácilmente se rompen formando
lesiones costrosas, asociada a lesiones en las mucosas. En la era pre-vacunación, entre el 90 – 95% de las
personas adquiría el VVZ en la infancia. Aunque suele ser considerada una enfermedad benigna, puede
presentar un amplio espectro de complicaciones que incluyen las infecciones bacterianas secundarias
(impétigo, linfadenitis, celulitis, abscesos, fascitis necrotizante, neumonía, artritis, osteomielitis, sepsis,
síndrome de shock tóxico), complicaciones respiratorias (neumonía varicelosa primaria), neurológicas
(ataxia cerebelosa transitoria o cerebelitis varicelosa, encefalitis, meningitis, mielitis transversa, parálisis
de pares craneanos, síndrome de Reye, accidentes vasculares encefálicos), hematológicas (plaquetopenia,
granulocitopenia, anemia), renales (glomerulonefritis, síndrome nefrótico, síndrome urémico-hemolítico),
cardiovasculares (miocarditis, pericarditis) y otras (hepatitis, pancreatitis, orquitis). Los pacientes
inmunodeprimidos presentan un mayor riesgo de desarrollar formas graves y múltiples complicaciones.
En la misma situación se encuentran los recién nacidos hijos de madres con varicela en el período
perinatal (varicela neonatal). Los recién nacidos cuyas madres cursaron la varicela en la primera mitad
de la gestación pueden desarrollar una embriopatía o fetopatía varicelosa o síndrome de varicela
congénita caracterizada por lesiones oculares, cerebrales, medulares y del sistema nervioso periférico que
produce atrofia de los miembros y cicatrices cutáneas (1-2). Numerosos ensayos clínicos han demostrado
que las vacunas con virus vivos atenuados de varicela derivados de la cepa OKA, inicialmente
desarrolladas en Japón en los años 70, son seguras, inmunogénicas y protectoras contra la varicela grave
en niños y adultos sanos (3-4). Estos resultados han sido confirmados por estudios de vigilancia
posteriores a la aprobación de la licencia de la vacuna en los Estados Unidos (5-7). En Uruguay, la
vacuna de varicela comenzó a aplicarse el primero de octubre de 1999. Se aplica a todos los niños al
llegar a los 12 meses de edad, junto a las restantes vacunas del Programa Ampliado de Inmunizaciones
(PAI), que incluyen la primera dosis de triple viral (sarampión, rubéola y parotiditis) y una dosis de
refuerzo de pentavalente (difteria, tétanos, tos convulsa, hemophyllus influenzae tipo b y hepatitis B), y
polio oral. La vacuna utilizada ha sido Varilrix (GlaxoSmithKline Biologicals). Se aplica en inyección
separada de las otras vacunas. Esta incorporación, al igual que todas las incluidas en el PAI, ha sido
obligatoria y gratuita para toda la población y se acompañó de altos índices de inmunización. Según
reportes del Ministerio de Salud Pública, las cohortes de nacidos en 1999, 2000 y 2001, tuvieron
porcentajes de inmunización contra varicela de 96%, 96% y 93%, respectivamente (8). Hay pocas
experiencias en la bibliografía que analicen tan altos índices de inmunización en tan poco tiempo.
Habitualmente esta inmunización no es gratuita y muchas veces no es obligatoria, por lo que no se logran
tan altos índices de cobertura (9-10). Por estos antecedentes parece válido analizar lo sucedido en
Uruguay, con la incorporación de la vacuna de varicela. Este estudio, que se centra en las complicaciones
neurológicas de los niños hospitalizados por varicela, es una profundización y una extensión de un
estudio más amplio recientemente publicado (11).
Objetivos. Describir las complicaciones neurológicas de la varicela en niños hospitalizados con varicela
y comparar su frecuencia en los 3 años antes y en los 4 años después del inicio de la vacunación masiva.
Métodos. Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, sobre la epidemiología de la varicela en base a
la revisión de las bases de datos y de las historias clínicas de los niños menores de 15 años hospitalizados
con varicela entre el 1º de enero de 1997 y el 31 de diciembre de 2003 en el Centro Hospitalario Pereira
Rossell, único hospital público de niños de la ciudad de Montevideo, y principal hospital pediátrico de
referencia de todo el país. Inicialmente, se incluyeron todos los niños en cuyas historias clínicas figuraba
“varicela” como diagnóstico al egreso. Se adoptó el criterio amplio de hospitalizaciones-relacionadas con
varicela, que incluye los casos con complicaciones de la varicela y los casos incidentales de varicela, en
los cuales la relación entre varicela y el motivo de ingreso puede no ser totalmente clara, o incluso haber
sido simplemente una concomitancia en el tiempo (12-14). Dentro de los niños que tuvieron
hospitalizaciones relacionadas con la varicela, se seleccionaron aquellos que presentaron manifestaciones
neurológicas significativas. En base a estos criterios, las entidades posibles incluían las complicaciones
propiamente de la varicela (ataxia cerebelosa transitoria o cerebelitis varicelosa, encefalitis, meningitis,
mielitis transversa, parálisis de pares craneanos, síndrome de Reye, accidentes vasculares encefálicos) así
como las convulsiones sin otras manifestaciones neurológicas asociadas y las convulsiones febriles (15).
Incluyendo estas dos últimas condiciones, se evitó la discusión acerca del papel de la varicela como
desencadenante de las crisis convulsivas. Este aspecto es relevante dado que interesaba comparar dos
períodos sucesivos de tiempo delimitados por el inicio de la vacunación universal.
Dado que la vacuna comenzó a aplicarse el primero de octubre de 1999, se tomaron los años 1997, 1998 y
1999 como previos a la vacunación universal, y 2000, 2001, 2002 y 2003, como posteriores.
Las variables analizadas fueron las siguientes: edad, sexo, estado previo de salud, inmunizaciones, fecha
de hospitalización, diagnóstico al ingreso y al egreso, días de hospitalización, si requirió o no
hospitalización en Centro de Tratamiento Intensivo (CTI) y destino final del paciente.
Estadística. El Centro Hospitalario Pereira Rossell no cubre una población bien definida. Por lo tanto, no
fue posible calcular o comparar tasas de hospitalización. En función de evaluar el impacto del programa
de vacunación universal sobre el número de hospitalizaciones, se compararon las proporciones de
hospitalizaciones por varicela en relación al número total de hospitalizaciones entre ambos períodos,
antes y después del inicio de la vacunación universal. A todas las proporciones se les calcularon los
respectivos intervalos de confianza del 95%. Los datos de ambos períodos se compararon mediante la
prueba no paramétrica de Chi2 y el Test de Fisher. Para el análisis estadístico se utilizó el programa EpiInfo 6.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de la
República.
Resultados. Entre el 1º de enero de 1997 y el 31 de diciembre de 2003, fueron hospitalizados en el CHPR
395 niños con varicela, de los cuales 29 (7,3% [IC95% 5,0 – 10,5]) tenían complicaciones neurológicas.
De estos 29 niños, 15 eran de sexo femenino y 14 de sexo masculino. Respecto a sus edades, 22 eran
menores de 6 años. 14 eran de Montevideo y 15 provenían del interior del país.
EDADES
Menores de 1 año
1 año
2 años
3 años
4 años
5 años
Entre 6 y 9 años
Entre 10 y 14 años
Nº pacientes
3
8
3
22
2
3
3
4
3
Las complicaciones neurológicas halladas en esta serie de pacientes fueron: cerebelitis en 7 pacientes,
encefalitis en 4, meningitis en 3, uno con mielitis, uno con parálisis de pares craneanos, convulsiones
febriles en 9, y convulsiones como manifestación neurológica aislada en los restantes 4.
COMPLICACIONES
Cerebelitis
Encefalitis
Meningitis
Mielitis
Parálisis de pares craneanos
Convulsiones febriles
Convulsiones
Totales
1997 – 1999
5
3
2
1
1
4
4
20
2000 – 2003
2
1
1
0
0
5
0
9
TOTALES
7
4
3
1
1
9
4
29
Las características de los niños con cerebelitis se observan en el siguiente cuadro:
Edad
9
5
9
2
2
14
12
Sexo
M
F
M
F
F
M
M
Proced.
Mvdeo.
Mvdeo.
Interior
Interior
Interior
Interior
Interior
Hosp.
1997
1998
1998
1998
1999
2000
2003
UCIN
NO
NO
NO
NO
SI
NO
SI
VAC-V
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO
Egreso
ALTA
ALTA
ALTA
ALTA
ALTA
ALTA
ALTA
Las características de los niños con encefalitis se observan en el siguiente cuadro:
Edad
1
8
1
4
Sexo
F
F
M
M
Proced.
Interior
Mvdeo.
Mvdeo.
Mvdeo.
Hosp.
1997
1998
1999
2002
UCIN
SI
SI
NO
SI
VAC-V
NO
NO
NO
NO
Egreso
ALTA
ALTA
ALTA
ALTA
Las características de los niños con meningitis se observan en el siguiente cuadro:
Edad
3
1
8
Sexo
M
M
M
Proced.
Interior
Interior
Mvdeo.
Hosp.
1998
1999
2003
UCIN
NO
SI
SI
VAC-V
NO
NO
NO
Egreso
ALTA
ALTA
ALTA
El niño que presentó una mielitis transversa tenía las siguientes características:
Edad
5
Sexo
M
Proced.
Mvdeo.
Hosp.
1998
UCIN
SI
VAC-V
NO
Egreso
ALTA
En los años 1997 – 1999, hubieron 29.028 hospitalizaciones; 238 niños ingresaron con varicela; 20 de
ellos por patología neurológica (6,9 por cada 10.000 hospitalizaciones [IC95% 4,3 –10,8]). En los años
2000 – 2003, de 49105 hospitalizaciones, 157 niños presentaban varicela, 9 de ellos con una
complicación neurológica (1,8 por cada 10.000 hospitalizaciones [IC95% 0,1 –3,6]) (p<0,001).
HOSPITALIZACIONES
Hospitalizaciones totales
Hospitalizaciones por varicela
Hospitalizaciones por varicela /
hospitalizaciones totales (IC
Período 1997 – 1999
3 años previos al inicio de la
vacunación
29028
238
0,82 %
(IC95% 0.72-0.93)
Período 2000 - 2002
4 años posteriores al inicio de la
vacunación
49105
157
0,32 %
(IC95% 0.27-0.37)
95%)
Hospitalizaciones por
complicaciones neurológicas de
la varicela
Hospitalizaciones por
complicaciones neurológicas de
varicela / hospitalizaciones totales
(IC 95%)
20
9
6,9 por cada 10.000
hospitalizaciones
[IC95% 4,3 –10,8])
1,8 por cada 10.000
hospitalizaciones
[IC95% 0,1 –3,6]
En los años 1997 – 1999, hubieron 3.304 ingresos totales en la Unidad de Cuidados Intensivos de Niños
(UCIN); 43 niños ingresaron con complicaciones de la varicela; 8 de ellos por patología neurológica
(0,24% [IC95% 0,11 – 0,47]). En los años 2000 – 2003, de 3664 ingresos en UCIN, 11 niños presentaban
complicaciones de la varicela, 4 de ellos por una causa neurológica (0,11% [IC95% 0,03 – 0,30]) (p =
0,11). El bajo número de pacientes explica que los IC95% sean excesivamente amplios y que la diferencia
no sea estadísticamente significativa
Unidad de Cuidados Intensivos
de Niños (UCIN)
Ingresos totales
Ingresos por varicela
Ingresos por varicela / Ingresos
totales (IC 95%)
Ingresos por complicaciones
neurológicas de la varicela
Ingresos por complicaciones
neurológicas de varicela /
Ingresos totales (IC 95%)
Años 1997 – 1999
3 años previos al inicio de
vacunación
3304
43
1,30 %
(IC95% 0,95 – 1,75)
Años 2000 - 2003 en los 4 años
post- inicio de vacunación
8
4
0,24 %
(0,11 – 0,47%)
0,11 %
(0,03 – 0,30%)
3664
11
0,30 %
(IC95% 0,15 – 0,55)
Conclusiones. La varicela puede presentar diferentes complicaciones neurológicas, algunas de ellas
graves y potencialmente fatales, aunque afortunadamente, en esta serie no hubo casos mortales. Se
observó una reducción de las hospitalizaciones por varicela y, consecuentemente, de las complicaciones
neurológicas, luego del inicio de la vacunación sistemática universal. Por lo tanto, la inmunización con la
vacuna de varicela puede contribuir, entre otros fines, a la prevención primaria de este grupo de
patologías neurológicas.
Sin embargo, desde el punto de vista infectológico y epidemiológico, quedan aun problemas por resolver.
La disminución de los casos de varicela lleva a una menor circulación del virus entre la población. De
esta forma, los niños que eran mayores de 1 año al inicio de la vacunación sistemática tendrán menos
posibilidades de contraer la varicela en la infancia, y podrán alcanzar la edad adulta siendo susceptibles,
cuando los riesgos de presentar complicaciones son mayores. Por otro lado, no está clara la duración de la
inmunidad en los niños vacunados en un ambiente con menor circulación del virus, lo cual podría generar
otra población de adultos susceptibles de contraer varicela (16). Asimismo, la disminución de la
exposición exógena al VZV podría llevar a un aumento en la incidencia de zoster en adultos no
vacunados dado que se ha sugerido que la exposición al virus de la varicela reduciría los riesgos de
reactivación por un efecto “booster” (refuerzo) sobre la inmunidad específica contra el virus (17). La
incidencia del herpes zoster recién disminuiría cuando las cohortes de niños vacunados llegasen a adultos
mayores dado que la cepa del virus vacunal tiene menos probabilidades de reactivarse bajo la forma del
herpes zoster.
Referencias bibliográficas:
(1) Myers MG, Stanberry LR, Varicella-Zoster Virus. In Bergman RE, Kliegman RM, Jonson HB, (eds.)
Nelson – Textbook of Pediatrics, 16th Ed., Philadelphia, WB Saunders Company, 2000; 973-6.
(2) American Academy of Pediatrics. Varicella-Zoster Infections. In: Pickering LK (ed.) 2000 Red
Book: Report of the Comité on Infectious Diseases. 25 th ed. Elk Grove Village, 624-37
(3) Krause PR, Klinman DM. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox
vaccine. J Pediatr 1995; 127:518-25.
(4) Meurice F, De Bouver JL, Vandevoorde D, Woods S, Bogaerts H. Immunogenicity and safety of a
live attenuated varicella vaccine (Oka/SB Bio) in healthy children. J Infect Dis. 1996 Nov;174 Suppl
3:S324-9.
(5) Sharrar RG, LaRussa P, Galea SA, et al. The postmarketing safety profile of varicella vaccine.
Vaccine 2000; 19:916-23.
(6) Vazquez M, Larussa PS, Gershon AA, et al. The effectiveness of the varicella vaccine in clinical
practice. N Engl J Med 2001; 344:955-60.
(7) Wise RP, Salive ME, Braun MM, Mootrey GT, Seward JF, Rider LG, Krause PR. Postlicensure
safety surveillance for varicella vaccine. JAMA. 2000 Sep 13; 284(10): 1271-9.
(8) Comisión Honoraria de la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes. Coberturas vacunas
BCG-Polio3-Penta3-SRP-Varicela por cohorte 1999 -2001.
(9) American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Varicella Vaccine Update,
Pediatrics, 2000;105 (1):136-141.
(10) Seward J. Watson B. Peterson C. Mascola L. Pelosi J. Zhang J. et al. Varicella disease after
introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000 JAMA 2002; 287(5): 606-611.
(11) Quian J, Romero C, Dall’Orso P, Cerisola A, Ruttimann R, Resultados de la vacunación universal a
niños de un año de edad con vacuna de varicela en Montevideo, Uruguay, Archivos de Pediatría del
Uruguay, 2003, 74(4): 259 – 67.
(12) Ratner AJ, Varicella-related hospitalizations in the vaccine era, Pediatr Infect Dis J, 2002 Oct;
21(10):927-31.
(13) Galil K, Brown C, Lin F, Seward J, Hospitalizations for varicella in the United States, 1988 to 1999.
Pediatr Infect Dis J, 2002 Oct;21(10):931-5.
(14) Coplan P, Black S, Rojas C, Shinefield H, Ray P, Lewis E, Guess H. Incidence and hospitalization
rates of varicella and herpes zoster before varicella vaccine introduction: a baseline assessment of the
shifting epidemiology of varicella disease. Pediatr Infect Dis J, 2001 Jul; 20(7): 641– 5.
(15) Pérez-Yarza EG, Arranz L, Alustiza J, Azkunaga B, Uriz J, Sarasua A, et al. Hospitalizaciones por
complicaciones de la varicela en niños menores de 15 años, An Pediatr (Barc.) 2003; 59(3): 229-33.
(16) Krause P, Klinman M. Efficacy, immunogenicity, safety,and use of live attenuated chickenpox
vaccine, J.Pediatr.1995: 127(4): 518-25
(17) Thomas SL, Wheeler JG, Hall AJ, Contacts with varicella or with children and protection against
herpes zoster in adults: a case control study. Lancet 2002, 360:678-82.