Documento de posición (julio 2012) pdf, 274kb

2012, 87, 261-276
N.º 28-29
Boletín epidemiológico semanal
13 de julio de 2012, año 87
N.º 28-29, 2012, 87, 261-276
http://www.who.int/wer
Índice
261 – Vacunas contra la hepatitis A. Documento de posición de la OMS – Junio de
2012
Vacunas contra la hepatitis A. Documento de posición de la OMS – Junio de 2012
De conformidad con su cometido de brindar orientación a los Estados Miembros en
materia de asuntos de política sanitaria, la OMS publica regularmente una serie de
documentos de posición actualizados sobre vacunas monovalentes y combinadas contra
enfermedades que tienen repercusiones internacionales en la salud pública. En estos
documentos, que se refieren principalmente al uso de las vacunas en programas de
inmunización a gran escala, se resume la información esencial sobre enfermedades y
vacunas, y al final se enuncia la posición actual de la OMS con respecto a la utilización
de estas últimas en el contexto mundial.
Los documentos han sido examinados por funcionarios de la OMS y expertos externos;
además son revisados y avalados por el Grupo de Expertos en Asesoramiento
Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la OMS
(http://www.who.int/immunization/sage/es/). Los documentos de posición están
destinados principalmente a los funcionarios nacionales de salud pública, los gestores
de los programas de vacunación y los miembros de los grupos nacionales de
asesoramiento técnico sobre inmunización. No obstante, también pueden resultar de
interés para los organismos internacionales de financiación, los grupos de asesoramiento
en materia de vacunas, los fabricantes de estas, la comunidad médica, los medios de
información científica y el público en general.
Desde la publicación en 2000 del primer documento sobre la posición de la OMS
respecto a las vacunas contra la hepatitis A, las características epidemiológicas de esta
infección han cambiado en varios países, el suministro de vacunas contra la hepatitis A
se ha fortalecido y hay nuevas pruebas de los beneficios de estas para la salud pública.
Además, la Asamblea Mundial de la Salud adoptó en 2010 una resolución sobre la
hepatitis vírica (WHA63.18) en la que se demanda un enfoque integral de la prevención
y de la lucha contra esta enfermedad.
El presente documento sustituye al documento de posición sobre las vacunas contra la
hepatitis A publicado en 2000 e incorpora los últimos avances en este campo. El SAGE
examinó las recomendaciones sobre la utilización de estas vacunas en sus reuniones de
noviembre de 2011 y abril de 2012. La documentación presentada en dichas reuniones
puede consultarse en la página web
http://www.who.int/immunization/sage/previous/es/index.html.
Epidemiología de la infección por el virus de la hepatitis A
La hepatitis A es causada por el virus de la hepatitis A (VHA), que se transmite
principalmente por vía fecal-oral, ya sea por ingestión de agua o alimentos
contaminados o por contacto directo con una persona contagiosa. La incidencia de la
hepatitis A se correlaciona estrechamente con los indicadores socioeconómicos, y
disminuye con el aumento de los ingresos y los avances en el acceso a agua salubre y a
un saneamiento suficiente.1
Se pueden utilizar dos fuentes principales de información para estimar la carga de
morbilidad asociada con la infección por el VHA: i) las encuestas serológicas en las que
se estima la prevalencia de infecciones pasadas, y ii) los sistemas de notificación que
miden la incidencia de la morbilidad y la mortalidad debidas a la infección aguda por el
virus de la hepatitis A.2 A los efectos del presente documento, se han clasificado los
niveles de endemicidad según la seroprevalencia como se indica a continuación: alta
(≥90% a la edad de 10 años), intermedia (≥50% a la edad de 15 años y <90% a la edad
de 10 años), baja (≥50% a la edad de 30 años y <50% a la edad de 15 años) y muy baja
(<50% a la edad de 30 años).
Las encuestas de seroprevalencia se basan en la detección de anticuerpos de tipo
inmunoglobulina G (IgG) contra el VHA. La determinación de la seroprevalencia según
la edad permite medir indirectamente las tasas de incidencia de la infección por edades,
y es la mejor manera de describir la situación de la hepatitis A en un país.3 La
seroprevalencia por edades ofrece una medida de la sensibilidad del grupo etario en
cuestión a las nuevas infecciones y es útil para entender el concepto de transición y
transferencia del riesgo a grupos de mayor edad que no han sido infectados en la
infancia. Para estimar la carga nacional de morbilidad asociada con la hepatitis A, los
países pueden optar por examinar los datos del registro civil, de la vigilancia de las
enfermedades agudas y de los sistemas de información sanitaria que registran los casos
de hepatitis fulminante y/o las causas de trasplante hepático. Esta información es
importante para identificar a los individuos y los grupos de alto riesgo, que necesitan
medidas profilácticas.
Sobre la base de una reevaluación en curso de la carga mundial de hepatitis A, las
estimaciones preliminares de la OMS apuntan a un aumento del número de casos de
hepatitis A aguda de 117 millones en 1990 a 126 millones en 2005 (y un aumento de las
defunciones debidas a la hepatitis A de 30 283 en 1990 a 35 245 en 2005).1, 2 Se estima
que este aumento se produjo en el grupo de edad de entre 2 y 14 años y en el de
mayores de 30 años.
Se observa una variación geográfica de los perfiles de seroprevalencia.1 En la mayoría
de las regiones de ingresos bajos, entre ellas, el África subsahariana y zonas de Asia
meridional, la prevalencia de anticuerpos contra el VHA en la población supera el 90%
a los 10 años de edad. En esas áreas, la exposición al virus suele producirse antes de
cumplir los 5 años, edad a la que la mayoría de las infecciones por el VHA son
asintomáticas. En consecuencia, hay pocos adolescentes y adultos sensibles y pocos
casos de hepatitis A sintomática. Mientras tanto, en casi todos los países de ingresos
bajos existe ahora una clase media urbana compuesta por personas que no se infectaron
por el VHA durante la infancia y están muy expuestos a padecer una hepatitis A
sintomática en etapas posteriores de la vida.
En las regiones de ingresos altos (Europa Occidental, Australia, Nueva Zelandia,
Canadá, Estados Unidos de América, Japón, República de Corea y Singapur), la
prevalencia de anticuerpos contra el VHA es muy baja (<50% de la población es
inmune a los 30 años de edad). En estos países, la alta proporción de individuos
sensibles en la población adulta podría permitir teóricamente la transmisión, pero casi
no hay virus en circulación y el riesgo de infectarse es bajo. Sin embargo, se han
producido brotes de origen alimentario, por ejemplo, tras ingerir marisco cuyo hábitat
estaba contaminado por aguas residuales, o ensaladas de verduras contaminadas.
Además, pueden darse casos de hepatitis A en individuos o grupos particularmente
expuestos, como las personas no inmunizadas que viajan a zonas de alta endemicidad,
los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, los usuarios de drogas
inyectables y, a veces, ciertos subgrupos de población (algunas comunidades religiosas,
por ejemplo). En raras ocasiones, sobre todo antes de que empezaran a utilizarse
procedimientos adecuados de selección de donantes y de inactivación vírica, la hepatitis
A se asociaba con las transfusiones de sangre y hemoderivados.
En la mayoría de las regiones de ingresos medios de Asia, América Latina, Europa
Oriental y Oriente Medio, los estudios sobre prevalencia de anticuerpos contra el VHA
en la población indican una combinación de prevalencia intermedia (≥50% son inmunes
a la edad de 15 años) y prevalencia baja (≥50% son inmunes a la edad de 30 años). En
esas regiones en las que una proporción importante de adolescentes y adultos son
sensibles al VHA, este puede circular, a menudo en forma de brotes regulares a escala
comunitaria. Cuando afecta a adolescentes y adultos, la infección por el VHA se asocia
con una mayor frecuencia de manifestaciones clínicas graves. Por lo tanto,
paradójicamente, con la transición de una endemicidad alta a una intermedia, la
incidencia de casos de hepatitis A clínicamente significativos aumenta.
Por ejemplo, en 1988, durante un importante brote en Shanghai (China), más de
300 000 personas contrajeron una infección sintomática por el VHA en breve tiempo.
Más de 8000 fueron hospitalizadas, y más del 90% de estas tenían entre 20 y 40 años.4
En algunos países con economías en transición, como la República de Corea,5
Argentina6 y Brasil,7 la infección por el VHA se ha convertido en una de las principales
causas de insuficiencia hepática fulminante (IHF). En la India8 se comprobó que el
VHA se asociaba hasta con el 50% de los casos de IHF en niños.
Las poblaciones de los países de ingresos medios son las que más pueden beneficiarse
de los programas de vacunación antihepatítica A a gran escala. Se ha demostrado en
varias regiones del mundo que es eficaz vacunar a las poblaciones pediátricas
vulnerables a la hepatitis A.9, 10, 11, 12, 13
Virus y patogenia
El VHA se clasifica como un hepatovirus de la familia Picornaviridae. Es un virus de
ácido ribonucleico (ARN) monocatenario lineal y sin envoltura. Solo existe un serotipo,
pero la identificación de varios genotipos y subgenotipos ha mejorado
significativamente la capacidad de investigar los brotes de hepatitis A y definir las vías
de transmisión del virus.14
Es resistente al pH bajo, al calor (60 °C durante 60 minutos) y a las temperaturas de
congelación. Puede persistir largo tiempo en las heces y el suelo.15
Cuando se ingiere, el VHA puede penetrar en la mucosa intestinal, replicarse en las
células de las criptas epiteliales y llegar al hígado a través de la circulación portal. Tiene
un tropismo particular por los hepatocitos, pero no es citopático. No se conoce por
completo el mecanismo de la lesión que induce en los hepatocitos, pero lo más probable
es que sea de carácter inmunitario. La transmisión del VHA se asocia con su excreción
masiva en las heces, sobre todo hacia el final del periodo de incubación. La viremia
persistente evoluciona aproximadamente en paralelo con la eliminación del virus en las
heces, pero es de menor magnitud.15
Manifestaciones clínicas y diagnóstico etiológico
El periodo de incubación de la hepatitis aguda suele ser de entre 14 y 28 días (hasta 50
días). La evolución clínica se correlaciona estrechamente con la edad: mientras que en
los niños pequeños la infección suele ser asintomática, en los niños mayores y los
adultos aparece generalmente en forma sintomática.16, 17
El cuadro clínico es el de la hepatitis vírica aguda y resulta indistinguible del de la
hepatitis causada por otros virus. Los síntomas clásicos son malestar general, fatiga,
anorexia, vómitos, malestar abdominal, diarrea y, menos frecuentemente, fiebre, cefalea,
mialgias y artralgias. Las concentraciones elevadas de enzimas hepáticas, la aparición
de orina de color oscuro y, en ocasiones, de heces de color arcilloso, y la ictericia son
manifestaciones características de la hepatitis vírica aguda.
Con el tiempo, la hepatitis A desaparece por completo en más del 99% de los casos,
aunque se ha notificado la reaparición de los síntomas en el 3-20% de los casos
clínicos.18 A diferencia de las hepatitis B y C, la hepatitis A no causa una hepatopatía
crónica. Se estima que la tasa de letalidad de la hepatitis A varía con la edad y es del 0,1%
en los niños <15 años, del 0,3% en las personas de entre 15 y 39 años, y del 2,1% en los
adultos de 40 años en aelante.16 La hepatitis fulminante es rara, pero se asocia con una
alta mortalidad. En Argentina, el 0,4% de los casos pediátricos evolucionan a una
hepatitis fulminante que es mortal para el 60% de ellos.19 Informes recientes de América
del Sur y la República de Corea han acrecentado los temores de que la incidencia de
hepatitis A fulminante esté aumentando, sobre todo en niños.5, 6, 7 Los pacientes
inmunodeprimidos o aquejados de una hepatopatía crónica tienen mayor riesgo de
padecer una hepatitis grave o fulminante.
Se necesita una prueba serológica (IgM anti-VHA) para emitir el diagnóstico etiológico
de la hepatitis A aguda. Poco antes de que se manifiesten los síntomas, o coincidiendo
con ellos, aparecen anticuerpos anti-VHA de tipo IgM, IgG e IgA.20 Hay anticuerpos
anti-VHA de tipo IgM detectables tanto en los pacientes sintomáticos como en los
asintomáticos; en los primeros, estos anticuerpos aparecen entre 5 y 10 días después de
que se manifiesten los síntomas, o en la primera fase de elevación de las enzimas
hepáticas, y persisten durante unos 4 meses (entre 30 y 420 días). Los títulos de IgG se
elevan más tarde y persisten durante un largo periodo después de la infección. Además,
las técnicas de amplificación y secuenciación de ácidos nucleicos permiten detectar el
ARN del VHA en los líquidos corporales y las heces.
Vacunas contra la hepatitis A
Tras el éxito de la propagación del VHA en cultivos celulares en 1979, se han
desarrollado varias vacunas. En la actualidad, se utilizan en todo el mundo dos tipos de
vacunas contra la hepatitis A: a) vacunas inactivadas con formaldehído, que se producen
en varios países y son las más utilizadas en el mundo, y b) vacunas de virus «vivos»
atenuados (vacunas vivas atenuadas), fabricadas en China y disponibles en otros
países.20
Todas las vacunas contra la hepatitis A contienen antígenos derivados de cepas
atenuadas de VHA obtenidas en cultivos celulares. Las secuencias de nucleótidos y
aminoácidos de estas cepas son idénticas en aproximadamente un 95%.
Utilizando diversos análisis, se han propuesto unos títulos de anticuerpos comprendidos
entre 10 y 33 UI/ml como umbral de la protección contra la infección por el VHA en el
ser humano.21 Sin embargo, la experiencia clínica indica que podría haber protección
tras la vacunación incluso en ausencia de anticuerpos anti-VHA detectables con los
inmunoanálisis estándar.22 Se considera que una determinación positiva (cualitativa) de
anticuerpos anti-VHA totales es signo de inmunidad contra la hepatitis A.20
Vacunas antihepatíticas A inactivadas
El VHA se cultiva en fibroblastos humanos. Tras la purificación a partir de lisados
celulares, la preparación de VHA se inactiva con formaldehído. La mayoría de las
vacunas disponibles se inmunopotencian por adsorción a un adyuvante de hidróxido de
aluminio. En el caso de una de las vacunas se utilizan virosomas como adyuvantes. Las
vacunas antihepatíticas A inactivadas se presentan actualmente como dosis únicas y la
mayoría no contienen conservantes.
La actividad biológica de las vacunas antihepatíticas A inactivadas se mide con un
análisis in vivo de la actividad relativa o por determinación inmunoquímica del
contenido de antígeno aplicando criterios de aceptación validados con respecto al
análisis in vivo. Para cada vacuna se establece una especificación unitaria aceptable
sobre la base de los niveles que han demostrado ser eficaces en los ensayos clínicos. En
1999 se estableció un patrón internacional de vacuna de la OMS. Las vacunas
desarrolladas antes de disponer de este patrón internacional utilizan una especificación
unitaria determinada en función de los patrones internos de los respectivos fabricantes,
por lo que las unidades que expresan la actividad biológica pueden no ser comparables
entre vacunas. La OMS ha publicado recomendaciones para la producción y el control
de calidad de las vacunas antihepatíticas A inactivadas.23
Para los niños, varios fabricantes ofrecen una presentación de la vacuna con la misma
concentración de antígeno que la formulación para adultos, pero con solo la mitad de
volumen. Las vacunas antihepatíticas A inactivadas deben refrigerarse a temperaturas
de entre 2 °C y 8 °C y nunca congelarse. Cuando se conservan a la temperatura
recomendada, su tiempo de validez está comprendido entre 24 y 36 meses, según lo
especificado por los fabricantes.
Se han desarrollado vacunas combinadas contra la hepatitis A y la hepatitis B y contra
la hepatitis A y la fiebre tifoidea, destinadas fundamentalmente a los viajeros adultos.24
Todas las vacunas antihepatíticas A inactivadas son intercambiables, incluidas las que
forman parte de vacunas combinadas.25, 26
Las vacunas antihepatíticas A inactivadas están aprobadas para su administración desde
los 12 meses de edad en adelante. Según los fabricantes, la pauta de vacunación
completa consiste en dos dosis administradas en el deltoides. El intervalo entre la
primera dosis (primovacunación) y la segunda (de refuerzo) suele ser de entre 6 y 12
meses, si bien es flexible y puede ampliarse a 18-36 meses.20 Las vacunas contra la
hepatitis A pueden administrarse al mismo tiempo que vacunas contra la difteria, el
tétanos y la tos ferina (DTP), la poliomielitis (OPV e inactivada), Haemophilus
influenzae de tipo b (Hib), el sarampión, la parotiditis, la rubéola, la fiebre tifoidea (por
vía oral o intramuscular), la hepatitis B, el cólera, la encefalitis japonesa, la rabia y la
fiebre amarilla, sin interferencias de importancia biológica en cuanto al poder
inmunógeno, el poder reactógeno o la inocuidad de cada una de ellas.27, 28, 20
Inmunogenia, eficacia y efectividad
Todas las vacunas antihepatíticas A inactivadas son muy inmunógenas y generalmente
producen respuestas inmunitarias comparables.13, 29 Su eficacia ya se demostró a
principios de la década de 1990 en un ensayo clínico aleatorizado, controlado y con
doble enmascaramiento llevado a cabo en Tailandia.30 Durante él se administraron por
vía intramuscular la vacuna contra la hepatitis A y una vacuna de control contra la
hepatitis B en los meses 0, 1 y 12 a 40 119 niños de entre 1 y 16 años de edad en un
área de alta incidencia de hepatitis A. Después de dos dosis de vacuna antihepatítica A,
la eficacia protectora fue del 94% (IC del 95%: 79-99%) y la eficacia acumulada de la
dosis de refuerzo a los 12 meses fue del 95% (IC del 95%: 82-99%).
Los programas de inmunización a gran escala en poblaciones norteamericanas han
demostrado la efectividad de las vacunas contra la hepatitis A inactivadas, que lograron
reducir en un 94-97% la incidencia de hepatitis A aguda en un plazo de 6 a 10 años.
Con una cobertura de entre el 50% y el 80%, se logró una tasa de 0,1 casos por 100 000
habitantes en las poblaciones de americanos nativos de Alaska.31 Se observaron
descensos similares (del 90-97%) de la incidencia notificada de hepatitis A en la región
de Apulia (Italia)10 y en North Queensland (Australia).11 En Israel, la incidencia global
de la infección por el VHA fluctuó entre 33 y 70 casos por 100 000 habitantes en el
periodo 1992-1998, y alcanzó los 120 casos por 100 000 habitantes en los niños de entre
5 y 9 años. En 1999 se introdujo la vacunación infantil universal y se ofrecieron
vacunas gratis para los niños de 18 meses de edad, con una dosis de refuerzo a los 24
meses. Se obtuvo una cobertura de la vacunación del 90% para la primera dosis y del 85%
para la de refuerzo. Entre 2 y 3 años después de poner en marcha el programa, el hecho
de vacunar anualmente a alrededor del 3% de la población ha determinado una
reducción considerable de la tasa de ataque de la infección por el VHA en todos los
grupos de edad (reflejo de la inmunidad colectiva) y la transición de una endemicidad
intermedia a una muy baja (2,5 casos por cada 100 000 habitantes).12
La calificación de las pruebas científicas de la eficacia y la seguridad de las vacunas
antihepatíticas A inactivadas se muestra en el cuadro Ia.32
La gran eficacia de la profilaxis posterior a la exposición (PPE) con una vacuna
antihepatítica A inactivada está sólidamente documentada. En 1991 se llevó a cabo un
ensayo clínico con doble enmascaramiento y comparativo con placebo durante un brote
de hepatitis A en la parte norte del estado de Nueva York (Estados Unidos).33
Participaron en el ensayo 1037 niños de entre 2 y 16 años que recibieron una dosis de
vacuna antihepatítica A inactivada o placebo. En el grupo del placebo hubo 25 casos
confirmados de hepatitis A, mientras que en el grupo vacunado no se identificó ningún
caso nuevo a partir del 17.º día posterior a la vacunación. En Israel, un brote de hepatitis
A de ámbito comunitario en un entorno socioeconómicamente desfavorecido se
interrumpió por completo en unas pocas semanas tras administrar una dosis de vacuna
antihepatítica A inactivada a más del 90% de la población pediátrica.17
También se notificó una gran eficacia de la PPE con una vacuna antihepatítica A
inactivada en Kazajstán,34 donde 1090 personas (de entre 2 y 40 años) que, en el
contexto de los hogares o la atención de día, estaban en contacto con casos índice de
hepatitis aguda fueron asignados al azar a recibir una vacuna contra la hepatitis A o
profilaxis pasiva con inmunoglobulina (IgG). Se observó transmisión del VHA,
confirmada por la presencia de IgM anti-VHA, en el 4% de los integrantes del primer
grupo del estudio y en el 3% de los integrantes del segundo (RR: 1,35, IC del 95%:
0,70-2,67).
La calificación de las pruebas científicas de la eficacia de las vacunas antihepatíticas A
inactivadas en la profilaxis posterior a la exposición se muestra en los cuadros IIa y
IIb.35
La persistencia de la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna se evaluó anualmente
durante 15 años en 119 y 194 sujetos de entre 17 y 40 años después de la
primovacunación con una vacuna antihepatítica A inactivada según la pauta estándar de
vacunación a los 0 y los 6 meses o una pauta extendida a los 0 y los 12 meses,
respectivamente. Se comprobó que la inmunidad persistía durante todo el periodo de
observación, sin diferencias en la respuesta humoral entre la pauta de inmunización de
los 0 y los 6 meses y la de los 0 y los 12 meses.36 Diez años después de la segunda dosis
de vacuna antihepatítica A inactivada, el 99% de los integrantes de un grupo de 110
niños chinos todavía mostraba títulos detectables de anticuerpos anti-VHA en suero.37
En otro estudio en el que se examinó la inmunogenia a largo plazo en 130 personas a las
que se vacunó durante varios ensayos con la vacuna antihepatítica A que utiliza
virosomas como adyuvantes se observó una tasa de seroprotección del 100% entre 9 y
11 años después de la segunda dosis. Tomando como valor umbral ≥20 mUI/ml, se
estimó que la mediana de la duración prevista de la protección era de 45,0 años.38
La calificación de las pruebas científicas de la protección a largo plazo tras la
vacunación contra la hepatitis A se muestra en los cuadros IIIa y IIIb,39 y la relativa a
las pruebas científicas del impacto poblacional de los programas de inmunización contra
la hepatitis A (vacunas inactivadas o vivas) sobre la morbilidad y la mortalidad por
hepatitis se recoge en los cuadros IIIc y IIId.39
Vacunación con una dosis única
En las 2 a 4 semanas posteriores a la primera dosis de vacuna antihepatítica A
inactivada, hasta el 100% de los niños y los adultos jóvenes inmunocompetentes
alcanzan títulos de IgG anti-VHA superiores a 20 mUI/ml.40 Además, una sola dosis de
esta vacuna puede frenar con éxito los brotes de hepatitis A.17, 33, 34 La indicación de una
dosis de refuerzo de vacuna antihepatítica A inactivada se basó en anteriores
proyecciones de una disminución de los títulos de anticuerpos. Sin embargo, estudios
que incluían el seguimiento a largo plazo de viajeros europeos adultos mostraron que
una dosis de vacuna antihepatítica A genera memoria inmunitaria y que, en la mayoría
de los casos, aparecen anticuerpos anti-VHA que persisten a lo largo de periodos de
observación de entre 4 y 11 años.41, 42
En 2003, se llevó a cabo en Nicaragua un estudio aleatorizado y con doble
enmascaramiento de la administración de una dosis única de vacuna antihepatítica A
inactivada.43 La población del análisis principal de eficacia se componía de 239 niños
(de entre 1,5 y 6 años), todos inicialmente seronegativos para el VHA. Se diagnosticó
una infección por el VHA, documentada por la presencia de IgM anti-VHA, en 4 niños
del grupo vacunado y 22 niños del grupo del placebo. Todas las infecciones del grupo
vacunado se produjeron en las 6 semanas posteriores a la vacunación. La eficacia de la
protección en esas primeras 6 semanas fue del 85% (IC del 95%: 55-96%), y después de
ellas llegó al 100% (IC del 95%: 79,8-100%).
En 2005, las autoridades de salud pública de Argentina pusieron en marcha un programa
de inmunización universal de los niños de 12 meses basado en una pauta de vacunación
con una sola dosis de vacuna antihepatítica A inactivada. En 2007, con una cobertura
vacunal del 95%, la incidencia de hepatitis vírica A sintomática había disminuido más
del 80% en todos los grupos de edad.44 Seis años después de la aplicación de este
programa de vacunación con una dosis única a escala nacional, no se ha detectado
ningún caso de hepatitis A entre los vacunados, mientras que entre los no vacunados se
han registrado un cierto número de casos, lo que confirma que sigue habiendo
circulación de virus de la hepatitis A en la población argentina.44, 45
La calificación de las pruebas científicas de la eficacia a largo plazo de una dosis única
de vacuna antihepatítica A inactivada y la de una dosis única de vacuna antihepatítica A
viva atenuada se muestran, respectivamente, en los cuadros IVa y IVb,46 y la
calificación de las pruebas científicas de los indicadores clínicos de la protección a largo
plazo tras una única dosis de vacuna y la de los correspondientes indicadores
inmunitarios se recogen, respectivamente, en los cuadros Va y Vb.47
Inocuidad de las vacunas antihepatíticas A inactivadas
Según la experiencia acumulada en todo el mundo tras la administración de varios
cientos de millones de dosis, el perfil de seguridad global de todas las vacunas
antihepatíticas A inactivadas con formaldehído administradas a niños (de entre 1 y <15
años) y a adultos es excelente, con independencia de la pauta de vacunación y el
fabricante.22, 48, 49 En unos grandes ensayos anteriores a la obtención de la autorización
de comercialización, en los que se estudió la seguridad de dos vacunas antihepatíticas A
inactivadas, se notificaron reacciones locales entre los vacunados, entre ellas
inflamación o sensibilidad en el sitio de la inyección, en el 56% y el 53%,
respectivamente, entre los adultos vacunados y sólo en el 15% y el 17% de los niños
vacunados. Se notificaron cefaleas en el 14-16% de los adultos con ambas vacunas, pero
raramente en los niños.22
No se notificó ningún efecto adverso grave relacionado con la vacuna en los
aproximadamente 40 000 niños que participaron en un estudio de la seguridad y la
eficacia de una vacuna antihepatítica A inactivada.30 Del mismo modo, en dos estudios
posteriores a la autorización de comercialización, uno llevado a cabo en 11 273 niños y
25 467 adultos, y otro realizado en unos 2000 vacunados de diversos grupos de edad, no
se registraron efectos adversos graves que se consideraran asociados con la vacuna.22, 49
Las vacunas antihepatíticas A inactivadas son bien toleradas por las personas con
hepatopatías crónicas de grado moderado, los receptores de un trasplante de hígado o de
riñón y los pacientes en diálisis. No se ha confirmado la seguridad de estas vacunas
durante el embarazo, pero dado que se preparan con virus inactivados, es probable que
el riesgo para el feto en desarrollo sea insignificante.
La calificación de las pruebas científicas de la seguridad de la vacuna antihepatítica A
inactivada se muestra en el cuadro 1a.32
Vacuna antihepatítica A de virus «vivos» atenuados
China autorizó en 2008 dos vacunas antihepatíticas A vivas atenuadas, basadas en las
cepas víricas H2 y L-A-1, para la administración por vía subcutánea a niños de 1 año de
edad en adelante.13 Ambas se atenúan mediante múltiples pases en cultivos celulares y
seguidamente se propagan en fibroblastos pulmonares diploides de embrión humano. Su
actividad se ha determinado mediante evaluaciones de la dosis infecciosa en cultivos
tisulares (DICT50).
Entre 1996 y 1999, se llevó a cabo en China un ensayo clínico a gran escala en niños de
entre 1 y 12 años (media de edad: 5,4 años) para evaluar la vacuna antihepatítica A viva
atenuada (cepa H2). Ocho años después del ensayo, el 72% (61/85) de los niños que
recibieron una sola dosis mostraban títulos detectables de anticuerpos anti-VHA [MGC
(media geométrica de la concentración de anticuerpos): 89,0 mUI/ml] mientras que en
el grupo que recibió una dosis de refuerzo 12 meses después de la primovacunación, el
98% de los niños (48/49) se mantuvieron seropositivos para los anticuerpos anti-VHA
(MGC: 262,8 mUI/ml).50
En un estudio de 4 años de la eficacia de la vacuna preparada con la cepa H2, realizado
en niños de entre 1 y 15 años que asistían a 11 escuelas primarias del condado de
Shaoxing (China), no se notificó ningún caso de hepatitis A en los 18 102 años-persona
acumulados del grupo vacunado, mientras que en el grupo de control se produjeron
495 casos en los 242 168 años-persona acumulados (eficacia de la vacuna: 100%). Del
mismo modo, la vacunación a gran escala de niños de entre 1 y 15 años de la ciudad de
Jiaojiang (China), donde en los 8 años anteriores se habían producido anualmente entre
12 y 87 casos (32 en promedio) de hepatitis A en ese grupo de edad, ha reducido la
incidencia de esta enfermedad a ≤1 caso por año. Al cabo de 15 años, se documentó la
presencia de anticuerpos anti-VHA (IgG) en el 72-88% de las personas vacunadas,51 lo
que significa que, en la mayoría de los casos, con una dosis de esta vacuna se obtiene
una protección prolongada frente a la hepatitis A.
En 1998, y coincidiendo con un brote de hepatitis A, se llevó a cabo en la provincia
china de Hebei un ensayo comparativo de vacunación en el que participaron unos
12 000 niños de edad preescolar o alumnos de uno de los tres primeros grados de la
enseñanza primaria. El ensayo demostró que la eficacia de la vacuna viva atenuada
(cepa H2) tras la exposición era del 95% (IC del 95%: 86-105%).52
La calificación de las pruebas científicas de la eficacia y la seguridad de una dosis única
de vacuna antihepatítica A viva atenuada se muestra en el cuadro Ib32, y la de la eficacia
protectora a largo plazo se recoge en los cuadros IIIb y IVb.39, 46
Ni en los ensayos clínicos ni durante la vigilancia pasiva se han detectado problemas de
seguridad importantes relacionados con las vacunas antihepatíticas A vivas atenuadas
chinas.20, 52 Sin embargo, como ocurre con la mayoría de las otras vacunas vivas
atenuadas, estas vacunas no se recomiendan en las embarazadas ni en las personas
inmunodeprimidas.
Aunque se sabe que la cepa vacunal H2 se excreta en las heces de los sujetos vacunados,
los análisis serológicos practicados a compañeros de clase no vacunados durante los
ensayos clínicos llevados a cabo en escuelas de China no mostraron ningún caso de
seroconversión como consecuencia de la transmisión humana de esta cepa.52
Grupos de alto riesgo de infección por el virus de la hepatitis A
Los grupos muy vulnerables a la infección por el virus de la hepatitis A comprenden las
personas con un riesgo más elevado de exposición al VHA y las personas con un riesgo
más elevado de evolución clínica grave tras contraer la infección. Algunos países e
instituciones han recomendado la inmunización dirigida de estos grupos de alto riesgo,
incluidas las personas de países de baja endemicidad que viajan a áreas de endemicidad
intermedia o alta, las personas que necesitan tratamiento de por vida con hemoderivados
(como los hemofílicos), los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, los
trabajadores en contacto con primates no humanos y los usuarios de drogas inyectables.
La vacunación de los grupos de alto riesgo ofrece beneficios a los receptores
individuales, pero hay pocas pruebas de que estas labores de vacunación logren una
amplia cobertura entre los grupos destinatarios y reduzcan eficazmente las tasas de
hepatitis A notificadas en la población general. Limitaciones prácticas tales como la
rotación del personal pueden reducir la efectividad de la vacunación de los
manipuladores profesionales de alimentos para prevenir las hepatitis A de origen
alimentario.53
Utilización de vacunas antihepatíticas A en personas inmunodeprimidas o de edad
avanzada
Por lo general, las personas inmunodeprimidas que han recibido un órgano trasplantado
tienen una menor respuesta inmunitaria a las vacunas antihepatíticas A inactivadas.
Además, en los receptores de trasplantes la protección puede desaparecer con el tiempo,
sobre todo si se produce una reacción del injerto contra el huésped.20 La mayoría de los
individuos que padecen una hepatopatía crónica compensada y no reciben tratamiento
inmunosupresor logran tasas de seroprotección similares a las de los sujetos sanos. Sin
embargo, los títulos de anticuerpos anti-VHA medidos tras la inmunización se reducen
en proporción al grado de insuficiencia hepática.20
En una revisión de estudios anteriores se observó que, en individuos infectados con el
VIH, las tasas de seroconversión de los anticuerpos anti-VHA estaban comprendidas
entre el 52% y el 94%. En los infectados con el VIH que muestran seroconversión
(definida como la aparición de anticuerpos anti-VHA tras la administración de una
vacuna antihepatítica A), los títulos de anticuerpos anti-VHA son diez veces más bajos
que los medidos en los vacunados seronegativos para el VIH.54 Además, un ensayo
comparativo, aleatorizado y con doble enmascaramiento mostró que los adultos
vacunados con cifras de linfocitos CD4 <300 células/mm3 tenían una tasa de
seroconversión del 87%, frente al 100% en los pacientes con cifras de linfocitos CD4
≥300 células/mm3.55 No se dispone de datos sobre la duración de la protección conferida
por la vacuna antihepatítica A a las personas infectadas con el VIH.
En la vacunación contra la hepatitis A es menos frecuente lograr títulos suficientes de
anticuerpos anti-VHA en los adultos de más edad que en los más jóvenes: en un estudio
observacional, la primera dosis de una vacuna antihepatítica A inactivada indujo
respuestas humorales suficientes en el 100% de los adultos jóvenes, pero en apenas el
65% de las personas de 50 años en adelante. Sin embargo, tras la segunda dosis, las
cifras fueron del 100% y del 97%, respectivamente.56
Profilaxis pasiva con una inmunoglobulina
Está bien documentada la eficacia de la protección conferida por las inmunoglobulinas
(Ig) frente a la infección por el VHA.20, 34 Sin embargo, la duración de esta protección
se limita aproximadamente a 1-2 meses y a 3-5 meses tras la administración de IgG en
dosis de 0,02 y 0,06 ml/kg, respectivamente. El efecto profiláctico se obtiene en las
horas posteriores a la inyección y su efectividad es del 80-90% cuando se administra en
un plazo máximo de 14 días desde la exposición. Hoy en día, la inmunoglobulina se usa
cada vez menos en el mundo porque la concentración de IgG anti-VHA en las
preparaciones de inmunoglobulina no específicas es insuficiente, las preparaciones de
IgG específica anti-VHA son muy costosas y la protección que confiere la profilaxis
pasiva con IgG frente a la infección por el VHA tiene una duración limitada, y además
porque las vacunas antihepatíticas A inducen rápidamente la protección contra el VHA
tras la primera dosis.33, 57
Un ensayo comparativo y aleatorizado no mostró ninguna diferencia significativa en
cuanto a la protección contra las infecciones sintomáticas y asintomáticas con el VHA
cuando se administró una preparación de IgG o una vacuna contra la hepatitis A a los
contactos de casos confirmados de hepatitis A.34
Relación coste-efectividad
En un estudio exhaustivo de la relación coste-efectividad de la vacunación contra la
hepatitis A que abarca 31 estudios (entre ellos, 12 análisis de la relación coste-utilidad)
se evaluaron la vacunación universal, la vacunación dirigida y la vacunación de las
personas seronegativas para los anticuerpos anti-VHA. De estos 31 estudios, 27 eran de
Europa o América del Norte.58 El 50% de la vacunación masiva universal presentaba
una razón coste-efectividad marginal inferior a US$ 20 000 por año de año de vida
ajustado en función de la calidad (AVAC) ganado. Se observaron con mayor frecuencia
razones de coste-efectividad bajas con la vacunación antihepatítica A masiva que con la
vacunación más dirigida. La vacunación universal resultaba particularmente rentable en
los niños, especialmente en las zonas de alta incidencia: todos los valores notificados de
la razón coste-efectividad estaban por debajo de ~US$ 35 000 por AVAC. En el caso de
la vacunación dirigida, la relación coste-efectividad dependía estrechamente del riesgo
de infección en los grupos destinatarios.
La incidencia de la hepatitis A, el coste de la vacuna y la tasa de descuento fueron los
parámetros que más influyeron en los análisis de sensibilidad. En conjunto, los análisis
que evaluaron la vacuna combinada contra la hepatitis A y la hepatitis B, los que
corregían la incidencia para tener en cuenta los efectos de las notificaciones incompletas,
los que incluían los costes sociales y los que procedían de estudios de mayor calidad
metodológica tendían a mostrar razones de coste-efectividad más atractivas. La calidad
metodológica variaba de unos estudios a otros.
Posición de la OMS sobre las vacunas antihepatíticas A
Tanto las vacunas antihepatíticas A inactivadas como las de virus «vivos» atenuados
(vivas atenuadas) son muy inmunógenas y generan una protección muy duradera, que
podría ser de por vida, contra la hepatitis A en niños y adultos.
Los datos dejan patente el excelente perfil de seguridad de las vacunas antihepatíticas A
inactivadas. En cuanto a las vivas atenuadas, aunque se consideran seguras, las pruebas
de su seguridad y tolerabilidad publicadas en la literatura científica internacional son
más limitadas.
La OMS recomienda integrar la vacunación contra el VHA en el calendario nacional de
inmunización para los niños de 1 año en adelante si la vacuna está indicada en función
de la incidencia de hepatitis A aguda, del paso de una endemicidad alta a una intermedia
y de la relación coste-efectividad de la intervención.
La vacunación contra la hepatitis A debe formar parte de un plan integral de prevención
y control de las hepatitis víricas, incluidas las medidas para mejorar la higiene y el
saneamiento y para luchar contra los brotes.
Los países deben recopilar y examinar la información necesaria para estimar la carga de
hepatitis A en su territorio. Además de las encuestas para calcular la prevalencia de
anticuerpos anti-VHA de tipo IgG por edades, puede que haya que examinar los
sistemas de registro civil, los sistemas de vigilancia de enfermedades agudas y los
sistemas de información sanitaria que registran los casos de insuficiencia hepática
fulminante y/o las causas de trasplante hepático. La evaluación económica, incluidos los
análisis de la relación coste-efectividad de las estrategias de vacunación pertinentes,
puede proporcionar elementos adicionales de utilidad para la toma de decisiones.
En los países de alta endemicidad, casi todos los habitantes se infectan con el VHA de
manera asintomática en la infancia, lo que previene eficazmente la aparición de hepatitis
A clínica en la adolescencia y la edad adulta. En esos países no se recomienda aplicar
programas de vacunación a gran escala.
Los países cuya situación socioeconómica está mejorando pueden pasar rápidamente de
una endemicidad alta a una endemicidad intermedia de la hepatitis A. En ellos, un
porcentaje relativamente alto de la población adulta es sensible al VHA, por lo que una
vacunación a gran escala contra la hepatitis A probablemente ofrezca una buena
relación coste-efectividad y, en consecuencia, se alienta su aplicación.
En contextos de endemicidad baja o muy baja se debe estudiar la posibilidad de una
vacunación dirigida de los grupos de alto riesgo con miras a proporcionar beneficios
para la salud con carácter individual. Los grupos que presentan un mayor riesgo de
hepatitis A comprenden los viajeros a zonas de endemicidad intermedia o alta, las
personas que requieren tratamiento de por vida con hemoderivados, los hombres que
tienen relaciones sexuales con hombres, las personas que trabajan en contacto con
primates no humanos y los usuarios de drogas inyectables. Además, las personas
aquejadas de hepatopatías crónicas tienen mayor riesgo de padecer una hepatitis A
fulminante y han de vacunarse.
Se debe pensar en utilizar una vacuna antihepatítica A en lugar de la profilaxis pasiva
con inmunoglobulina tanto para la profilaxis previa a la exposición (por ejemplo, en las
personas que viajen a zonas de mayor endemicidad de la hepatitis A) como para la
profilaxis posterior a la exposición (por ejemplo, en las personas en contacto estrecho
con enfermos de hepatitis A aguda).
En situaciones de brote epidémico, la recomendación de vacunar contra la hepatitis A
dependerá de las características epidemiológicas de esta enfermedad en la comunidad y
de lo factible que sea aplicar rápidamente un programa de vacunación muy amplio. El
uso de la pauta de vacunación con una dosis única de vacuna antihepatítica A para la
contención de brotes que afectaban a toda una comunidad ha sido particularmente eficaz
en comunidades pequeñas autónomas, en situaciones en las que se ha iniciado la
vacunación en una etapa temprana del brote, y cuando se ha logrado una amplia
cobertura en varios grupos de edad. Las labores de vacunación deben completarse con la
educación sanitaria y la mejora del saneamiento.
En la actualidad, las vacunas antihepatíticas A inactivadas están autorizadas para la
administración intramuscular según una pauta de dos dosis, la primera de las cuales se
administra con 1 año de edad o más tarde. El intervalo entre la primera dosis
(primovacunación) y la segunda (de refuerzo) es flexible (de 6 meses a 4-5 años), pero
por lo general está comprendido entre 6 y 18 meses. La vacuna viva atenuada se
administra como dosis única por vía subcutánea.
Los programas de inmunización nacionales pueden estudiar la inclusión en sus
calendarios vacunales de una dosis única de una vacuna antihepatítica A inactivada.
Esta opción parece ofrecer una efectividad comparable a la de la pauta clásica de dos
dosis, y resulta menos costosa y más fácil de aplicar. Sin embargo, hasta que se tenga
más experiencia con la pauta de la dosis única, en las personas con alto riesgo de
contraer una hepatitis A y en los pacientes inmunodeprimidos es preferible la pauta de
las dos dosis. Las vacunas antihepatíticas A inactivadas producidas por los diversos
fabricantes, incluidas las vacunas que combinan la hepatitis A con otras valencias, son
intercambiables.
Salvo los casos de reacción alérgica grave a la dosis anterior, no hay contraindicaciones
para el uso de las vacunas antihepatíticas A inactivadas, las cuales pueden administrarse
al mismo tiempo que cualquiera de las otras vacunas incluidas sistemáticamente en los
programas de inmunización infantil o empleadas en la profilaxis de los viajeros.
También se debe pensar en administrar una vacuna antihepatítica A inactivada en el
caso de las embarazadas con un riesgo claro de infectarse con el VHA.
La alergia grave a los componentes de las vacunas antihepatíticas A vivas atenuadas es
una contraindicación para el uso de estas vacunas y, como norma, no deben
administrarse vacunas de virus vivos a embarazadas ni a pacientes muy
inmunodeprimidos. No hay información sobre la coadministración de una vacuna
antihepatítica A viva atenuada y otras vacunas de uso habitual.
Una vez introducidas las vacunas antihepatíticas A, es importante evaluar su impacto,
para lo que se utilizará la información sobre morbilidad y mortalidad generada por los
datos de la vigilancia y los estudios. Es preciso vigilar regularmente la duración de la
protección inducida por la pauta de dosis única y por la de dos dosis. En particular, de
aplicarse la pauta de vacunación de dosis única, debería acompañarse de planes de
seguimiento y evaluación.
1
Jacobsen KH et al. Hepatitis A virus seroprevalence by age and world region, 1990 and 2005. Vaccine, 2010, 28, 6653–6665.
2
WHO: Evidence based recommendations for use of hepatitis A vaccines in immunization services: background paper for SAGE discussions, Grupo de Expertos en
Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la OMS, 2011. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2011
(http://www.who.int/immunization/sage/previous_november2011/en/)
3
Mohd Hanafiah K et al. Challenges to mapping the health risk of hepatitis A virus infection. International Journal of Health Geographics, 2011, 10:57.
4
Cooksley WG. What did we learn from the Shanghai hepatitis A epidemic? Journal of Viral Hepatitis, 2000, 7 Suppl 1:1–3.
Kim YJ, Lee HS. Increasing incidence of hepatitis A in Korean adults. Intervirology, 2010, 53:10–14.
5
6
Munne MS et al. Molecular characterization of hepatitis A virus in children with fulminant hepatic failure in Argentina. Liver International, 2008, 28:47–53.
7
Santos DC et al. Fulminant hepatitis failure in adults and children from a public hospital in Rio de Janeiro, Brazil. The Brazilian Journal of Infectious Diseases,
2009,13: 323–329.
8
Bendre SV et al. Fulminant hepatic failure: etiology, viral markers and outcome. Indian Pediatrics, 1999, 36:1107–1112.
9
Wasley A et al. Incidence of hepatitis A in the United States in the era of vaccination. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2005, 294:194–201.
10
Lopalco PL et al. Hepatitis A and B in children and adolescents--what can we learn from Puglia (Italy) and Catalonia (Spain)? Vaccine, 2000,19:470-474.
11
Hanna JN et al. Impact of hepatitis A vaccination of Indigenous children on notifications of hepatitis A in north Queensland. The Medical Journal of Australia,
2004,181: 482–485.
12
Dagan R et al. Incidence of hepatitis A in Israel following universal immunization of toddlers. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2005,
294:202–210.
13
Fangcheng Z et al. Era of vaccination heralds a decline in incidence of hepatitis A in high-risk groups in China. Hepatitis Monthly, 2012, 12: 100–105.
14
Nainan OV et al. Diagnosis of hepatitis A virus infection: a molecular approach. Clinical microbiology reviews, 2006, 19:63-79.
15
Martin A et al. Hepatitis A virus: from discovery to vaccines. Hepatology, 2006, 43(2 Suppl 1):S164–172.
16
Hollinger FB et al. Hepatitis A virus. En: Fields Virology, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996, 735–782.
17
Zamir C et al. Control of a community-wide outbreak of hepatitis A by mass vaccination with inactivated hepatitis A vaccine. European Journal of Clinical
Microbiology and Infectious Disease, 2001, 20:185–187.
18
Glikson M et al. Relapsing hepatitis A. Review of 14 cases and literature survey. Medicine (Baltimore), 1992, 71:14–23.
19
Ciocca M. Clinical course and consequences of hepatitis A infection. Vaccine, 2000, 18, Suppl 1: S71–S74.
20
WHO: The immunological basis for immunization series: module 18- hepatitis A. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2010 (http://
whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501422_eng.pdf).
21
Lemon SM. Immunologic approaches to assessing the response to inactivated hepatitis A vaccine. Journal of Hepatology, 1993, 18 Suppl. 2:S15–19.
22
Fiore AE et al. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and reports, 2006, 55(RR-7):1–23.
23
Requirements for hepatitis A vaccine (inactivated) 1995 (Annex 2). Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1995, WHO Technical report series 858. Disponible
en http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/hepatitis/WHO_TRS_858_A2.pdf; consultado en junio de 2012.
24
Van Damme P et al. A review of the efficacy, immunogenicity and tolerability of a combined hepatitis A and B vaccine. Expert Review of Vaccines, 2004, 3:249–267.
25
Bovier PA et al. Interchangeability and tolerability of a virosomal and an aluminum-adsorbed hepatitis A vaccine. Vaccine, 2005, 23:2424–2429.
26
Ekwall E et al. Interchangeability of Hepatitis A boosters, Avaxim and Vaqta, in healthy adults following a primary dose of the combined typhoid/Hepatitis A vaccine
Viatim. Vaccine, 2006, 24:4450–4457.
27
Usonis V et al. Immunogenicity and safety of a combined hepatitis A and B vaccine administered concomitantly with either a measles-mumps-rubella or a diphtheriatetanus-acellular pertussis-inactivated poliomyelitis vaccine mixed with a Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in infants aged 12–18 months. Vaccine,
2005, 23:2602–2606.
28
Dagan R et al. Concomitant administration of a virosome-adjuvanted hepatitis a vaccine with routine childhood vaccines at age twelve to fifteen months: a
randomized controlled trial. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2007, 26:787–793.
29
André FE. Universal mass vaccination against hepatitis A. Current Topics in Microbiology and Immunology, 2006, 304:95–114.
30
Innis BL et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA: the journal of the American Medical Association, 1994, 271:1328–1334.
31
Bialek SR et al. Hepatitis A incidence and hepatitis a vaccination among American Indians and Alaska Natives, 1990–2001. American Journal of Public Health,
2004, 94:996–1001.
32
Calificación de las pruebas científicas – Cuadros Ia y Ib: pruebas de la eficacia y la seguridad de una dosis completa de vacuna antihepatítica A inactivada (Ia) y de
virus «vivos» atenuados (Ib). Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_efficacy.pdf.
33
Werzberger A et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. New England Journal of Medicine, 1992, 327:453–457.
34
Victor JC et al. Hepatitis A vaccine versus immune globulin for postexposure prophylaxis. New England Journal of Medicine, 2007, 357:1685–1694.
35
Calificación de las pruebas científicas – Cuadros IIa y IIb: pruebas de la eficacia posterior a la exposición de las vacunas antihepatíticas A inactivadas frente a la
hepatitis A en comparación con la ausencia de intervención (IIa) y la inyección de inmunoglobulina (IIb), respectivamente. Disponible en
http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_post_exposure.pdf.
36
Van Herck K et al. Antibody persistence and immune memory in healthy adults following vaccination with a 2-dose inactivated hepatitis A vaccine: long-term followup at 15 years. Journal of Medical Virology, 2011; 83(11):1885–1891.
37
Bian GL et al. Long-term clinical observation of the immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in children. Vaccine, 2010, 28(30):4798–4801.
38
Bovier PA et al. Predicted 30-year protection after vaccination with an aluminum-free virosomal hepatitis A vaccine. Journal of Medical Virology, 2010, 82:1629–
1634.
39
Calificación de las pruebas científicas – Cuadros IIIa y IIIb: pruebas de la protección prolongada frente a la hepatitis A con vacunas antihepatíticas A inactivadas
(IIIa) y de virus «vivos» atenuados (IIIb); y cuadros IIIc y IIId: pruebas del impacto poblacional de los programas de inmunización contra la hepatitis A (con vacunas
inactivadas o virus «vivos» atenuados) sobre la morbilidad (IIIc) y la mortalidad (IIId) por hepatitis. Disponible en
http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_long-term.pdf.
40
Schmidtke P et al. Cell mediated and antibody immune response to inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine, 2005, 23:5127–5132.
41
Iwarson S et al. Excellent booster response 4 to 8 years after a single primary dose of an inactivated hepatitis A vaccine. Journal of Travel Medicine, 2004, 11:120–
121.
42
Hatz C et al. Successful memory response following a booster dose with a virosome-formulated hepatitis a vaccine delayed up to 11 years. Clinical and Vaccine
Immunology, 2011, 18:885–887.
43
Mayorga Pérez O et al. Efficacy of virosome hepatitis A vaccine in young children in Nicaragua: randomized placebo-controlled trial. The Journal of Infectious
Diseases, 2003, 188:671–677.
44
Vacchino MN. Incidence of Hepatitis A in Argentina after vaccination. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15 Suppl 2:47–50.
45
Véase N.º 21, 2012, pp. 201–216.
46
Calificación de las pruebas científicas – Cuadros IVa y IVb: pruebas de la eficacia a largo plazo de una dosis única de vacuna antihepatítica A inactivada (IVa) y de
virus «vivos» atenuados (IVb), respectivamente. Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_longterm_efficacy.pdf.
47
Calificación de las pruebas científicas – Cuadros Va y Vb: pruebas de la protección a largo plazo contra la enfermedad (Va) y de la seroprotección a largo plazo
(Vb),
respectivamente,
tras
una
dosis
única
de
vacuna
antihepatítica
A
inactivada).
Disponible
en
http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_longterm_protection.pdf.
48
Demicheli V et al. The effectiveness and safety of hepatitis A vaccine: a systematic review. Vaccine, 2003, 21:2242–2245.
49
Black S et al. A post-licensure evaluation of the safety of inactivated hepatitis A vaccine (VAQTA, Merck) in children and adults. Vaccine, 2004, 22: 766–772.
50
Wang XY et al. Long-term immunogenicity after single and booster dose of a live attenuated hepatitis A vaccine: results from 8-year follow-up. Vaccine, 2007,
25:446–449.
51
Mao JS et al. Further evaluation of the safety and protective efficacy of live attenuated hepatitis A vaccine (H2-strain) in humans. Vaccine, 1997, 15:944–947.
52
Zhao YL et al. H2 strain attenuated live hepatitis A vaccines: protective efficacy in a hepatitis A outbreak. World Journal of Gastroenterology, 2000, 6:829–832.
53
Meltzer MI et al. The economics of vaccinating restaurant workers against hepatitis A. Vaccine, 2001, 19:2138–145.
54
Overton ET et al. Predictors of immunity after hepatitis A vaccination in HIV-infected persons. Journal of Viral Hepatitis, 2007, 14:189–193.
55
Wallace MR et al. Safety and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine among HIV-infected subjects. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39:1207–1213.
56
D’Acremont V et al. Immunogenicity and safety of a virosomal hepatitis A vaccine (Epaxal) in the elderly. Journal of Travel Medicine, 2006, 13:78–83.
57
Shouval D et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine: effects of single and booster injections, and comparison to
administration of immune globulin. Journal of Hepatology, 1993, 18 Suppl 2:S32–37.
58
Anonychuk AM et al. Cost-effectiveness analyses of hepatitis A vaccine: a systematic review to explore the effect of methodological quality on the economic
attractiveness of vaccination strategies. Pharmacoeconomics, 2008, 26:17–32.