Productos biológicos y biosimilares

Productos biológicos y biosimilares
Edgardo Salinas Alva (1), Felipe Becerra Rojas (2)
Introducción
Un producto biológico o biofármaco es aquel que ha sido
elaborado con materiales de partida de origen biológico,
tales como microorganismos, órganos y tejidos de origen
vegetal o animal, células o fluidos de origen humano o
animal y diseños celulares (sustratos celulares, sean o no
recombinantes - incluidas las células primarias) así como
otros de origen biotecnológico que se obtienen a partir de
una proteína o ácido nucleico por tecnología de ADN
recombinante.
Los productos biológicos son extremadamente más
complejos que la mayoría de los medicamentos
convencionales (que tienen principios activos con moléculas
pequeñas (1,2). En comparación con estas pequeñas
moléculas que constituyen el principio activo principal de los
medicamentos sintetizados químicamente, los productos
biológicos tienen un peso molecular mucho más alto y una
complejidad mayor; pueden ser mezclas de muchas
especies moleculares que tienen perfiles de impureza
únicos, los cuales invariablemente dependen del proceso de
manufactura.
Por otro lado, la respuesta de los productos biológicos
depende de los materiales con los que se haya comenzado
su producción; Éstos están hechos a partir de sistemas vivos
que inherentemente son variables. Cualquier cambio en el
proceso de manufactura por menor que sea, conlleva a
cambios en el producto que no necesariamente son
detectables por la tecnología actual, pero pueden tener
impacto potencial en la calidad, seguridad, y/o eficacia del
producto.
Para asegurar la consistencia en las características de los
productos finales así como en los perfiles de seguridad y
eficacia, tanto la fuente del material como los procesos de
manufactura, la formulación y las condiciones de almacenaje
deben ser cuidadosamente seguidos y controlados de
acuerdo a las especificaciones que se necesitan para su
aprobación regulatoria (3).
Desde 1982 cuando Eli Lilly fue declarado apto para fabricar
el primer producto farmacéutico de proteína recombinante en
los Estados Unidos - la insulina recombinante humana,
Humulin ® - hasta el 2004, se estima que la FDA ha
otorgado su voto aprobatorio para la comercialización de 100
productos biológicos. En ese sentido, se espera que para el
año 2012 los medicamentos biotecnológicos representarán,
aproximadamente, el 12% del total de las ventas mundiales
de medicamentos de prescripción.
Actualmente los productos biotecnológicos aceptados para
su comercialización ya tratan o ayudan a prevenir: ataques
cardiacos, infarto cerebral, esclerosis múltiple, leucemia,
hepatitis, artritis reumatoide, cáncer de mama, cáncer de
pulmón, linfomas, cáncer renal, cáncer de colon, diabetes
mellitus, insuficiencia cardiaca, fibrosis quística entre otras
enfermedades.
Por los motivos descritos en los párrafos anteriores, se
puede inferir que para efectuar el registro de productos
biológicos/biotecnológicos no deberían aplicarse los criterios
estándares de “Medicamentos Genéricos” (demostración de
bioequivalencia con un producto de referencia mediante
estudios de biodisponibilidad adecuados) tal como se lo
conoce en la normativa actual de diferentes países; dichos
criterios deben limitarse a los productos obtenidos por
síntesis química. Aquellos que quisieran ser propuestos
como “Biosimilares” o “Similares Biológicos” deberían
completar un ejercicio de similaridad con el producto de
referencia tanto en aspectos de calidad, como de seguridad
y eficacia tanto a niveles clínicos como no clínicos.
Definición y características de los productos biológicos
Son proteínas de elevada actividad biológica/terapéutica,
producidas en cultivos de células mediante la ingeniería
genética. Cuando las células sintetizan la cadena
polipeptídica inmediatamente cambian a estructuras
helicoidales alfa y eso determina que se representen las
actividades biológicas.
Los productos biotecnológicos se diferencian marcadamente
de los medicamentos de síntesis química: son de gran
tamaño molecular, con pesos moleculares cien a mil veces
mayores y una estructura que es notablemente más
compleja. Adicionalmente presentan diferencias aún
mayores: la flexibilidad de las moléculas proteicas contrasta
con la rigidez de las moléculas de síntesis que no cambian
su conformación (como en el caso de la Aspirina ®). Por otro
lado, las proteínas pueden ser modificadas con
carbohidratos (en un proceso denominado glucosilación) y
por otro tipo de elementos.
Los medicamentos biológicos son fabricados por un
organismo vivo: su principio activo son las proteínas
humanas obtenidas por técnicas de ingeniería genética que
se están utilizando con éxito en diferentes patologías como
la diabetes, la hepatitis y el cáncer. A través de la ingeniería
genética se logra que un gen humano fabrique sustancias
humanas en otros soportes vivos, como bacterias, levaduras
o células.
Los productos biológicos se diferencian de los medicamentos
sintéticos (químicos) por la complejidad de sus moléculas y
los diferentes procesos que se utilizan en su elaboración.
Otro elemento distintivo de los productos biológicos es que
en la mayoría de casos son difíciles de caracterizar. La
proteína más sencilla es compleja en si misma e incluso
existen estructuras moleculares de proteínas que no pueden
ser diferenciadas con la tecnología disponible actualmente.
Se debe mencionar que las más modestas alteraciones en el
proceso de manufactura pueden llevar a cambios
significativos en un producto no detectables necesariamente
a nivel de calidad de producto pero si, en el sistema
inmunológico de algunos individuos (4).
Adicionalmente, existe un espectro de complejidad molecular
entre los diversos productos (ADN recombínate, productos
derivados de la sangre o el plasma, inmunológicos, terapia
génica o celular).
Parámetros como la estructura tridimensional, la cantidad de
variantes ácido base o modificaciones posteriores a la
traducción - como el perfil de glicosilación - pueden resultar
alteradas en grado significativo por cambios que en un
principio se podrían considerar “menores” dentro del proceso
de manufactura (5).
Se puede mencionar, entonces, que el perfil de
seguridad/eficacia de los productos biológicos, depende en
alto grado de la solidez y la vigilancia de aspectos
relacionados con la calidad así como con los requerimientos
específicos de esta industria.
El desarrollo del genérico estándar - entendido como la
demostración de bioequivalencia con un producto medicinal
de referencia por medio de los estudios de biodisponibilidad
adecuados - se debe aplicar a productos medicinales
derivados de procesos químicos.
En contraposición a la complejidad que revisten los
productos derivados de procesos biológicos/biotecnológicos desde el punto de vista científico - un proceso de registro
abreviado sin datos propios de seguridad y eficacia, no es el
adecuado. Se tendrá que adoptar un conjunto distinto de
criterios clínicos para el desarrollo de un producto “biosimilar”
(6,7)
.
Los requisitos específicos para demostrar eficacia y
seguridad serán diferentes para cada clase de productos; en
consecuencia, el expediente de datos no clínicos/clínicos se
determinará caso por caso, para aquellas situaciones en las
cuales no se ha definido un lineamiento diferenciado para
esta clase de productos.
Debe reconocerse que por definición, los productos
medicinales biológicos similares NO son productos
medicinales genéricos porque se esperan diferencias entre
los productos de distintos fabricantes o en comparación con
los productos de referencia, lo cual no puede evaluarse.
Sin estudios clínicos en pacientes con el supuesto biosimilar
no es posible predecir su actividad terapéutica, eficacia, ni su
seguridad, de ahí que en un estudio de biosimilaridad se
debe asegurar la calidad, seguridad y eficacia del producto
en una población de pacientes con un número fijo para cada
indicación (que sea estadísticamente representativo y
permita llegar a conclusiones). Esto debido a que la
alteración de un solo aminoácido, un radical, un enlace o una
fracción de la macromolécula del biofármaco original, puede
afectar la eficacia del producto y tornarlo INMUNOGÉNICO
con serias consecuencias para el paciente que lo recibe incluyendo la posibilidad no sólo de perder su eficacia sino
de poner en riesgo la salud y la vida del paciente.
Dada la complejidad en la elaboración de un fármaco
biológico, es prácticamente imposible que otro laboratorio
repita exactamente ese mismo proceso. Tanto las
características del proceso como las condiciones de
elaboración son patentadas y por lo tanto, de carácter
reservado sólo para la compañía que lo fabrica (8).
Como consecuencia, al no ser idénticos los procesos ni los
organismos que los fabrican, el producto biológico terminado
NO puede ser idéntico. Por esta razón, mientras los
genéricos de productos químicos sólo deben probar similitud
química y bioequivalencia, los biosimilares deben probar a lo
largo de ensayos clínicos que sus efectos terapéuticos y
condiciones de seguridad e inmunogenicidad son similares a
los del producto original. Sólo entonces podrán ser
considerados biosimilares.
Consideraciones clínicas
Es importante conocer los problemas relacionados con la
seguridad de algunos productos biotecnológicos como la
aparición del síndrome de Mialgia Eosinofílica por triptófano
producido por cambios en el proceso de obtención biológica
de este aminoácido. Hubo una impureza no reconocida que
causaba este síndrome que afectó a más de 1,300 pacientes
y hubo 38 muertes (1, 2).
Otro caso está relacionado con la vacuna contra la encefalitis
producida por picadura de garrapata. La remoción de ciertos
excipientes de la formulación de la vacuna, el tiomersal y la
albúmina, aumentaron marcadamente los efectos adversos
de pirexia severa, escalofríos y debilidad general. La
inmunogenicidad
de
la
proteína
trombopoyetina
recombinante fue tan alta que provocó una trombocitopenia
persistente en los pacientes que recibieron el producto, lo
que determinó que se abandonara su desarrollo.
Otro ejemplo de inmunogenicidad ocurrió también con el
factor de colonias de granulocitos y macrófagos GM-CSF. En
pacientes inmunosuprimidos fue imposible ver la
inmunogenicidad de la molécula pero al administrarla en
pacientes que no estaban inmunosuprimidos, aparecieron
anticuerpos contra el GM-CSF. Es importante resaltar que la
inmunogenicidad no se da en todas las indicaciones y no se
puede predecir.
Un caso muy conocido - ocurrido en 1998 - fue la mayor
incidencia de aparición de aplasia de glóbulos rojos puros
(PRCA) por la administración vía subcutánea de la
eritropoyetina EPREX ® dada la aparición de anticuerpos
neutralizantes a la eritropoyetina (EPO) que anularon su
eficacia. Este fenómeno se ha explicado debido a cambios
en la formulación del EPREX ®, al eliminar la albúmina
humana y reemplazarla por el Tween 80. Como
consecuencia, se tuvo que retirar el producto del mercado (1).
Los distintos perfiles de puntos isoeléctricos en lotes de
diferentes EPOs desencadenaron muchas consecuencias,
considerando que estos productos trataron de copiar la
formulación. Las diferencias en EPOs tienen como
consecuencia, diferencias en el perfil farmacocinético y
también un impacto en la seguridad y eficacia, ya que copiar
estas presentaciones puede desencadenar reacciones
adversas como inmunogenicidad.
Biosimilares
Los llamados “biosimilares” son segunda y posteriores
versiones de productos biofarmacéuticos originales. Estos
productos intentan tener el mismo mecanismo de acción y
buscan ser utilizados para la misma indicación terapéutica
del biofármaco original (9).
En cambio, los biofármacos originales ó pioneros, han sido
desarrollados independientemente y aprobados mediante
sus propios estudios clínicos de eficacia y seguridad.
No existe la probabilidad que un “biosimilar” pueda ser un
biogenérico por las siguientes razones:
a) Un genérico es idéntico al original. Tiene idéntica
estructura
química,
estabilidad,
farmacocinética,
farmacodinámica, bio-disponibilidad y bio-equivalencia que el
fármaco original. De otro lado, dos productos biológicos por
tratarse de proteínas muy complejas de gran tamaño
molecular y de manufactura difícil - con numerosos y
complicados procesos - son imposibles de replicar (NO
pueden ser idénticos). Por tanto, los biogenéricos NO
pueden existir.
b) El tradicional análisis químico no es suficiente para
demostrar que dos productos biológicos son idénticos. Son
muchas las alteraciones moleculares que pueden dar como
resultado una pérdida de la actividad biológica:



Alteraciones en los enlaces no-covalentes.
Alteraciones en los enlaces covalentes: hidrólisis,
deamidación, formación de iminas (que ocasionan
cambios en la superficie de la proteína con átomos que
cambian la forma de la molécula).
Racemización (formas tridimensionales diferentes)
mediante una oxidación, intercambio de disulfitos,
isomerización (diferentes posiciones en el espacio) y
foto descomposición.
El resultado es que se producirán sustancias de diferente
calidad y diferente eficacia. Mas aún, con diferentes perfiles
inmunogénicos.
En la figura 1 se muestra las notables diferencias entre
productos biológicos supuestamente “similares” de las
eritropoyetinas disponibles en Latino-América, provenientes
de Corea, Argentina y Cuba:
Figura 1. Heterogenicidad de Proteínas Terapéuticas: Análisis mediante cromatografía de diferentes Eritropoyetinas similares en América
Latina (No son iguales). En el gráfico se observa que la columna E representa el grupo Control mientras que las columnas con números
romanos que van de I al VIII se refieren a fabricantes independientes. Las letras que siguen a cada número romano se refieren a diferentes
jornadas del mismo fabricante.
Aunque la principal preocupación en los productos biológicos
es la seguridad, es importante que tanto en los estudios
clínicos como en el seguimiento de fármaco vigilancia postcomercialización se observen problemas potenciales como la
inmunogenicidad y posterior falta de eficacia (10).
Para un medicamento de síntesis química compuesto de una
pequeña molécula, puede ser suficiente un estudio de
bioequivalencia que involucre un número reducido de sujetos
para demostrar su equivalencia terapéutica; pero para un
producto biotecnológico y biológico complejo - es decir un
biofármaco - se requiere mucho más que eso.
Para establecer con un razonable nivel de certeza, que las
diferencias en los procesos de producción del producto
original y el similar no afectarán la seguridad y/o eficacia del
producto para los pacientes, no es suficiente tener sólo la
experiencia en la elaboración de dicho producto sino que se
requieren los siguientes controles:
• Estudios de toxicidad, farmacocinética in vivo y estudios de
farmacodinámica.
• Estudios de inmunogenicidad, ya que pequeñas
variaciones en la molécula pueden generar reacciones
alérgicas severas y de consecuencias imprevisibles.
• Lo más importante: estudios clínicos que demuestren la
eficacia.
• Fármaco vigilancia para la detección de posibles eventos
adversos que esta molécula pueda generar.
Todo lo mencionado, muestra que no es posible producir un
medicamento bigenérico. Bajo esa consideración, existe una
urgente e inmediata necesidad de establecer marcos legales
que protejan a los pacientes a quienes se les administra un
medicamento biológico, biotecnológico ó los llamados
“biosimilares”.
• Control durante el proceso de producción (buenas prácticas
de manufactura).
Inmunogenicidad
Los problemas de inmunogenicidad son quizá, las razones
más convincentes para la imposición de pruebas clínicas
humanas en los llamados “biosimilares” (11).
Todas las proteínas tienen un potencial inmunogénico; esto
implica la posible aparición de anticuerpos dirigidos contra
las moléculas biológicas con el fin de desactivarlas ó incluso,
la producción de anticuerpos que atacan el producto
biológico original. De igual forma, es posible la aparición de
una enfermedad autoinmune.
La ruta de administración, es un factor potencial en la
provocación de anticuerpos: la vía intravenosa produce
menos inmunogenicidad que la ruta subcutánea ó
intramuscular. Aún el mismo producto elaborado en
diferentes lugares, ocasiona considerables diferencias en la
inmunogenicidad - sin mostrar diferencias en las
características físico-químicas.
La calidad del bioproducto influencia la inmunogenicidad: un
producto con grumos induce a que las células B produzcan
anticuerpos, mientras que un producto soluble de alta calidad
mantiene la tolerancia.
Los factores que afectan la inmunogenicidad están
básicamente relacionados con el producto y son
principalmente: la secuencia de aminoácidos, glicosilación,
pureza, excipientes, estabilidad, dosis y vías de
administración, intervalo de dosis, sistema inmune del
huésped y el almacenaje.
Se ha demostrado, por ejemplo, que impurezas y
contaminantes son la causa principal de la inmunogenicidad
en la hormona de crecimiento humano y en la insulina.
Las características de los pacientes también son
importantes. Aquellos que padecen de cáncer tienen la
inmunidad deprimida, por lo tanto, su organismo provee una
menor formación de anticuerpos respecto a los pacientes
con infecciones virales por ejemplo. En los pacientes
hemofílicos, el tipo de defecto genético influencia en la
frecuencia de inmunogenicidad.
La importancia de la inmunogenicidad
La inmunogenicidad se refiere al proceso mediante el cual, el
cuerpo humano se encarga de generar una respuesta a la
introducción de una proteína u otra sustancia extraña. La
respuesta humana en estos casos, es producir anticuerpos
que se ligan a las proteínas extrañas, desactivándolas y
formando un complejo antígeno-anticuerpo que puede llevar
a serias complicaciones y efectos adversos (11).
La inmunogenicidad representa la preocupación actual de
seguridad más importante relacionada con los productos
biológicos; principalmente se asume que es imposible de
caracterizar, en ausencia de pruebas clínicas en humanos.
El fabricante de un supuesto biosimilar no puede replicar
jamás con exactitud el proceso seguido por el productor del
fármaco biológico/biotecnológico innovador dado que las
diferencias en estos procesos pueden resultar en cambios en
el producto así como en sus efectos clínicos (10).
Entonces, se puede afirmar que la similaridad es más difícil
de establecer por los componentes bioactivos de los
productos biológicos/biotecnológicos respecto a los
productos obtenidos por síntesis química.
Registro sanitario de productos llamados “biosimilares”
Es importante precisar que se deben diferenciar las
exigencias para el registro sanitario de sustancias de síntesis
química respecto a las de origen biológico (12).
Las agencias regulatorias más importantes del mundo
actualmente se encuentran abocadas en la búsqueda de la
mejor forma de normar los similares de productos biológicos
originales.
En los casos de sustancias específicas - por lo general,
obtenidas por técnicas de síntesis química - no hay dificultad
en acreditar la identidad y valoración del principio activo y
probar que éstos sean idénticos al principio activo original de
referencia.
En cuanto al producto farmacéutico que contiene la
sustancia química, es posible determinar si sus efectos con
respecto a eficacia y seguridad son esencialmente los
mismos que los del producto químico original. Para ello se
usan los estudios de bioequivalencia que permiten conocer
el grado de intercambiabilidad.
Según la OMS, un producto es intercambiable cuando es
terapéuticamente equivalente a un producto de referencia
(generalmente respecto al original ya establecido por mucho
tiempo en el mercado). En la región latinoamericana, en
general, aún se maneja el registro de productos de síntesis
química sin estudios de bioequivalencia.
En el caso de los productos biológicos hay dificultad para
acreditar “identidad” y “valoración” del principio activo. Éstos
y también los llamados “biosimilares” son producidos en
seres vivos y son proteínas o anticuerpos (ambos, moléculas
de altísima complejidad); por tanto, requieren validar su
seguridad y eficacia en forma más rigurosa que las terapias
tradicionales de síntesis química.
El perfil de seguridad/eficacia de estos productos se debe
demostrar en cada caso, dependiendo además de la solidez
y vigilancia de su calidad - incluyendo, requerimientos de
buenas prácticas de manufactura específicos para esta
industria.
De lo anteriormente expuesto podemos concluir que la
“similitud” no puede establecerse basándose sólo en datos
analíticos; es esencial, una rigurosa prueba de eficacia y
seguridad con estudios clínicos y de farmacovigilancia,
diseñados adecuadamente.
Pronunciamiento de las entidades encargadas de ilustrar el tema de la vigilancia sanitaria
a elevados estándares
OMS
EMEA (Agencia Europea para Evaluación de Productos
Medicinales).
Excluye a los medicamentos biotecnológicos de la regulación
de genéricos. Señala que su intercambiabilidad no puede ser
avalada por las exigencias de equivalencia terapéutica o
bioequivalencia aplicable a genéricos tradicionales.
FDA (Agencia Americana para la Administración de
Fármacos).
Señala que los métodos analíticos no pueden predecir las
propiedades biológicas de los biofármacos - El sistema
inmune puede detectar alteraciones en los productos,
indetectables por métodos analíticos - De otro lado, la
inmunogenicidad de los biofármacos, puede tener serias
consecuencias clínicas.
En suma, la regulación de biofármacos no puede ser similar
a la existente para las moléculas de síntesis química; por
ello, la demostración in vivo de su seguridad y eficacia (a
través de ensayos clínicos) es indispensable.
La FDA tiene una estructura propia para el registro de
productos biológicos y documentación especifica - NO existe
un procedimiento abreviado para el registro de biofármacos;
por lo tanto, no tienen un procedimiento normativo para el
registro de medicamentos biológicos similares.
Entidad avanzada en el establecimiento de estándares
científicos para aprobación de este tipo de productos. Desde
Octubre 2005 ha elaborado lineamientos sobre “Productos
medicinales Biológicos similares”. EMEA es muy estricta en
sus guías para biosimilares y exige:
• Información completa sobre química, fabricación y control
de calidad.
• Extensos estudios de comparabilidad entre “biosimilares” y
“biofármacos de referencia”.
• Ensayos clínicos de extensión según el producto (caso a
caso).
• Investigación clínica en cada nueva indicación.
• Estudios clínicos que deben incluir diversas pruebas como
la de inmunogenicidad y la de farmacovigilancia así como el
compromiso post-marketing correspondiente.
Algunos casos en latinoamérica
En tres países, se ha logrado un marco regulatorio
diferenciado para el registro de Biofármacos, así (2):
• Brasil: ANVISA (Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria)
tiene una regulación específica para biológicos que exige la
presentación de sus propios estudios clínicos.
• Venezuela: El INHRR (Instituto Nacional de Higiene “Rafael
Rangel”), tiene una norma que regula la exigencia de
ensayos clínicos para biológicos/biotecnológicos. Clasifica
los productos en “recombinantes” y “anticuerpos
monoclonales”. La norma hace énfasis en fabricación y
control.
• Chile: El ISP (El Instituto de Salud Pública) recientemente
ha regulado un sistema especial de registro de Biofármacos
que incluye ensayos clínicos de eficacia y seguridad así
como farmacovigilancia post marketing.
• Colombia: INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de
Medicamentos y Alimentos) no tiene una normativa
específica para registro de productos biológicos,
biotecnológicos ni biosimilares; sólo en casos excepcionales
se han solicitado estudios clínicos propios con la molécula
para
aprobarla
como
biosimilar
(eritropoyetina,
inmunoglobulina, heparina, somatotropina e insulina).
• México: No existe una normatividad específica para los
productos biotecnológicos. La industria farmacéutica ha
sugerido que en todos los casos se debería cumplir con
pruebas clínicas para demostrar eficacia y seguridad en
virtud que - debido a los estándares de producción y/o
fabricación - no se pueden considerar los datos de prueba
del producto original con el supuesto biosimilar. No obstante,
se han otorgado registros de “biogenéricos” sin existir una
normativa específica.
Con base a las experiencias anteriormente relatadas, se
puede concluir que cualquier marco regulatorio para la
aprobación de biofármacos debe:




Ser diferente de la regulación que rige a los productos
de síntesis química y sus equivalentes.
Considerar el avanzado debate que se registra en
Estados Unidos de América, en la Unión Europea y, en
las entidades Regulatorias y de Armonización.
Suspender el otorgamiento de registro sanitario a
biosimilares mientras no se disponga de normas claras
por parte de la OMS y otras agencias regulatorias
conocidas por sus exigencias a nivel mundial.
Tomar en cuenta la revisión de los registros ya
otorgados. Si los productos están en el mercado con
mayor razón.
Conclusiones



Dado que el productor de un biosimilar no puede
replicar con exactitud el proceso seguido por un
fármaco biológico/biotecnológico innovador y, porque
las diferencias en estos procesos pueden resultar en
cambios tanto en el producto como en sus efectos
clínicos - la similaridad es más difícil de establecer, por
sus componentes bioactivos, en comparación con los
productos obtenidos por síntesis.
Los productos desarrollados como “productos
farmacéuticos biológicos similares” requieren una
minuciosa documentación de calidad.
La “similitud” no puede establecerse basándose sólo en
datos analíticos. La complejidad de los productos
biológicos es tal que, hay factores que afectan la


eficacia y/o seguridad los cuales no pueden ser
detectados analíticamente.
Es esencial una rigurosa prueba de eficacia y
seguridad - con estudios clínicos diseñados
adecuadamente,
controlados
bajo
condiciones
definidas - No se pueden inferir de datos derivados del
mercado.
Es necesario que las entidades encargadas de la
vigilancia sanitaria a nivel mundial se pronuncien
respecto a la fabricación, registro y comercialización de
productos biológicos y, los llamados “biosimilares”
dando las disposiciones normativas del caso para
evitar confusiones innecesarias que pongan en riesgo
la salud de los pacientes.
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1 Oncólogo Clínico del Hospital Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud, 2 Médico especialista en Inmunología y Reumatología,
Jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Edgardo Rebagliati Martins - EsSalud.